Критическая оценка данных по безопасности применения дидрогестерона для сохранения беременности на ранних сроках: аналитический обзор и метаанализ

Резюме

Отсутствуют данные, подтверждающие предположение о том, что применение дидрогестерона в I триместре беременности увеличивает риск развития патологий плода, однако в 2 ретроспективных исследованиях с низким уровнем достоверности (одно отозвано журналом) было выдвинуто предположение такой связи.

Для устранения этого несоответствия выполнены аналитический обзор и метаанализ. Анализ всей доступной литературы показал, что невозможно найти доказательства вероятного механизма потенциальной причинно-следственной связи между применением дидрогестерона и аномалиями развития плода. Чтобы выяснить, существуют ли такие зависимости, был проведен предварительный метаанализ клинических исследований, опубликованных с 2005 г. по применению дидрогестерона в I триместре беременности с оценкой аномалий развития плода.

Для определения обобщенных отношений шансов с 95% доверительными интервалами (ДИ) использовали модель постоянных эффектов. Из 83 обнаруженных статей только 6 рандомизированных контролируемых исследований можно было включить в анализ.

Объединенные отношения рисков (ОР) использования матерью дидрогестерона и пороков развития плода показали значение, приближающееся к 1 (ОР 0,96; 95% ДИ 0,57-1,62), что подтверждает ранее сделанные выводы об отсутствии причинно-следственной связи между пороками развития плода и применением дидрогестерона в I триместре беременности. Врачам, исследователям и рецензентам журналов следует проявлять надлежащую осмотрительность во избежание распространения отозванных данных. Мы уверены в обоснованности применения дидрогестерона в случае угрозы выкидыша или привычного невынашивания беременности и считаем, что благоприятный профиль безопасности дидрогестерона позволяет использовать его при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

Ключевые слова:врожденные пороки развития; дидрогестерон; метаанализ; невынашивание; прогестаген

* © 2022 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd от имени Reproductive Healthcare Ltd. Это статья в открытом доступе по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

** Редактирование перевода на русский язык - Н.К. Тетруашвили, доктор медицинских наук, заведующий 2-м отделением акушерским патологии беременности, заместитель директора Института акушерства (отдел медицины плода) ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва)

*** Посмотреть электронный вариант статьи на русском языке можно здесь: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/665.html

Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022; 45 (2):365-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2022.03.032

Введение

Любой лекарственный препарат, применяемый для сохранения беременности, должен обладать высоким профилем безопасности как для матери, так и для эмбриона/плода. Регуляторные органы, такие, как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (EMA), используют данные клинических исследований для оценки безопасности и эффективности новых лекарственных препаратов и новых показаний для уже зарегистрированных лекарственных препаратов и либо отклоняют их с требованием проведения дополнительных исследований, либо утверждают их для применения.

В условиях реальной клинической практики неизвестные побочные эффекты (для лекарственных препаратов, применяемых во время беременности или прегравидарной подготовки), а также сигналы в отношении безопасности, включая сигналы, связанные с эмбриофетальным развитием, выявляют на основании сообщений о нежелательных побочных реакциях.

Сообщения о таких реакциях поступают в регуляторные органы на основании регистров или наблюдательных исследований либо сообщений о клинических случаях. Регуляторные органы на основании повышенных сигналов по безопасности могут рекомендовать приостановить применение лекарственного препарата.

Угрожающий выкидыш часто встречается в I триместре беременности (средний риск 15,3% всех установленных случаев беременности, при этом частота выкидыша резко возрастает после 45 лет) (Quenby et al., 2021), вызывает сильный стресс у женщины и членов ее семьи (Hodgson, McClaren, 2018).

Установлено, что гормональная поддержка гестагенами эффективна в профилактике невынашивания беременности (Saccone et al., 2017; Wang et al., 2019; Zhao et al., 2021), широко используется по всему миру в условиях вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для сохранения беременности с помощью поддержания функции желтого тела (ESHRE группа по составлению клинических рекомендаций в области репродуктивной эндокринологии, 2019; Griesinger et al., 2019). Таким образом, любой лекарственный препарат, применяемый в этой области, должен обладать высоким профилем безопасности, и крайне важно, чтобы женщина и лечащий врач имели возможность выбора лечения на основании точного анализа и интерпретации данных.

Что происходит, когда публикуются и цитируются ошибочные или неточные данные исследований, которые ставят под сомнение хорошо изученный профиль безопасности широко применяемого лечения? Каким образом врачи и пациенты должны сохранять уверенность в лечении и принимать решения, основанные на принципах доказательной медицины?

Эти вопросы относятся к дидрогестерону - гестагену, показанному для применения в I триместре беременности у женщин с риском выкидыша на ранних сроках, который используется в клинической практике более 40 лет. Несмотря на то что в предыдущих крупных и высококачественных исследованиях отсутствовали доказательства того, что дидрогестерон увеличивает риск патологий развития плода, данные 2 ретроспективных исследований, которые предположили вероятную связь между дидрогестероном и различными аномалиями, искажают представленную в литературе информацию (Koren et al., 2020; Zaqout et al., 2015).

Один из отчетов об этих исследованиях был отозван журналом из-за множественных ошибок и несоответствия дизайна исследования и статистического анализа, в котором он был изначально опубликован (Koren et al., 2020). Ретроспективное исследование типа "случай-контроль" из другой группы в том же регионе, в котором была выявлена положительная связь между применением дидрогестерона на ранних сроках беременности и врожденным пороком сердца у ребенка (Zaqout et al., 2015), было подвержено резкой критике по результатам недавно проведенного метаанализа (Griesinger et al., 2020) и не может быть включено в аналитический обзор из-за дизайна исследования, который исключает установление причинно-следственных связей.

К сожалению, результаты обоих исследований продолжают цитировать и/или публиковать в том или ином виде. Повторная интерпретация включает использование данных, представленных в отозванной статье, производителем альтернативного гестагена, микронизированного вагинального прогестерона, для того чтобы оспорить заявление Международного комитета по разработке рекомендаций относительно применения дидрогестерона в рамках ВРТ (ESHRE группа по составлению клинических рекомендаций в области репродуктивной эндокринологии, 2019; Piette, 2021) и уточнить возникшие совсем недавно опасения, связанные с применением дидрогестерона (Coomarasamy et al., 2021), которые были основаны на результатах небольшого ретроспективного исследования типа "случай-контроль" (Zaqout et al., 2015).

Поскольку междисциплинарная группа занимается многими аспектами заботы о женщинах, которые стремятся получить и сохранить беременность, и их новорожденных, данный обзор был принят для оценки профиля безопасности дидрогестерона и обеспечения строгого подхода к изучению заключения вышеупомянутой отозванной статьи о том, что дидрогестерон якобы "по-видимому, связан с повышенным риском развития тяжелых врожденных пороков, в том числе гипоспадией, расщелиной позвоночника и патологиями со стороны сердечно-сосудистой системы" (Koren and Gilboa, 2020) и связи между применением дидрогестерона на ранних сроках беременности и врожденными пороками сердца, о которых сообщается в ретроспективном исследовании типа "случай-контроль" (Zaqout et al., 2015).

Мы считаем, что необходимо рассмотреть несоответствие как с научной, так и с клинической точки зрения между совокупностью доказательств о положительном профиле безопасности дидрогестерона, препарата, который применялся у более 20 млн беременных и ранее не вызывал опасений (Tournaye et al., 2017), c данными исследований, которые были плохо спланированы или подвержены влиянию множества субъективных факторов и результаты которых цитируются в других научных статьях.

История применения гестагенов на ранних сроках беременности

В 2005 г. в комплексном обзоре было подробно обосновано, что применение половых стероидных гормонов во время беременности не повышает частоту случаев врожденных аномалий, не связанных с половыми органами (Brent, 2005). Автор отметил, что FDA потребовалось 22 года, чтобы удалить особое указание для всех гестагенов, касающееся пороков развития, не связанных с половой системой, и задался вопросом, могли ли ученые и фармацевтические компании не допустить появления в маркировке данной ошибочной информации, быстрее отреагировав на ранние публикации (Brent, 2005).

Синтетически модифицированные гестагены (также известные как прогестины или прогестагены) были разработаны для того, чтобы при приеме внутрь вызывать подобные прогестерону эффекты и преодолевать быстрый метаболизм природного прогестерона. Эти соединения разнообразны по своей химической структуре и в зависимости от нее оказывают разное действие на различные типы клеток, рецепторы и сигнальные пути в соответствии с дозой воздействия и его характером, на уровне тканей-мишеней в соответствии с относительными уровнями рецепторов и ферментов, вовлеченных в метаболизм стероидов, а также с предварительным воздействием на ткань первичных факторов и факторов, которые активируют лиганд-независимые рецепторы (Garg et al., 2017).

По фармацевтической технологии прогестерон и дидрогестерон производят сходным образом, из одного и того же исходного материала - диосгенина, который получают из растений рода Диоскорея (Dioscorea - дикий ямс) (Schindler, 2009; Schindler et al., 2008; http://umm.edu/health/medical/altmed/herb/wild-yam).

Воздействие ультрафиолетового излучения приводит к скручиванию прекурсора в изогнутую ретростероидную структуру (Schindler, 2009; Schindler et al., 2008), благодаря которой повышается специфичность дидрогестерона к рецептору прогестерона (Schindler, 2009).

В сравнении с прогестероном дидрогестерон не обладает значимой аффинностью к ядерным андрогенным, эстрогенным, глюко- или минералокортикоидным рецепторам (Schindler, 2009); высокая селективность дидрогестерона для рецепторов прогестерона с низким андрогенным эффектом на пререцепторном уровне минимизирует активацию других рецепторов стероидных гормонов и возникновение соответствующих нежелательных эффектов (Griesinger et al., 2019; Rizner et al., 2007).

Учитывая известные характеристики дидрогестерона и его основного метаболита - 20α-дигидродидрогестерона, в существующих публикациях не предлагается четких механизмов (или биологической достоверности), с помощью которых эти соединения могут способствовать развитию спектра врожденных аномалий, якобы связанных с применением на ранних сроках беременности при рекомендуемых дозах и продолжительности лечения.

После одобрения лекарственного препарата регуляторными органами сигналы в отношении безопасности, касающиеся развития плода, отличные от сигналов, установленных до одобрения лекарственного препарата или медицинского изделия, могут быть выявлены с помощью спонтанных сообщений о случаях нежелательных побочных эффектов, наблюдательных исследований, регистров и систематических обзоров.

В отношении препаратов, которые используются на ранних сроках беременности, таких как дидрогестерон, важно выявить потенциальную погрешность и искажающие факторы, связанные с другими вмешательствами и факторами в более широком окружении (воздействие химических веществ, безрецептурные препараты, инфекции), поведенческими (курение, злоупотребление психоактивными веществами) и генетическими/геномными факторами обоих родителей.

Применение гестагенов на ранних сроках беременности у женщин с угрожающим и привычным выкидышем

Прогестерон является неотъемлемой частью репродуктивного процесса - на протяжении всей беременности он осуществляет ряд жизненно важных физиологических функций (Mor et al., 2017). Эндогенный прогестерон продуцируется преимущественно в гранулезных лютеиновых клетках желтого тела в ходе лютеиновой фазы менструального цикла и на ранних сроках беременности, а во время более поздних сроков - синцитиотрофобластом плаценты (Mor et al., 2017). Одной из его основных функций в процессе беременности является подготовка эндометрия к имплантации и развитию эмбриона (Mor et al., 2017). На этой ранней стадии беременности его влияние на иммунную систему матери и подавление воспалительного ответа обеспечивают необходимую поддержку для продолжения беременности (Mor et al., 2017).

Определяющую роль прогестерона в поддержании беременности впервые продемонстрировали Csapo и соавт. (1972). Они показали, что удаление желтого тела до 7-й не- дели беременности приводит к потере беременности в результате резкого снижения концентрации прогестерона (Csapo et al., 1972); результаты последующих исследований подтвердили связь низкого уровня прогестерона и привычного невынашивания беременности (Babalioglu et al., 1996; Li et al., 2000).

Действительно, даже при применении ВРТ измеряют уровень прогестерона в сыворотке крови, чтобы оценить вероятность продолжения беременности. Таким образом, несмотря на множество негормональных причин, связанных со спорадическим и привычным выкидышем, применение гестагенов может снизить риск потери беременности (Carp, 2018).

Исследования по применению гестагенов для снижения риска потери беременности связаны с широким спектром разных факторов, которые затрудняют комплексную оценку действия исследуемых лекарственных препаратов. Это такие факторы, как использование различных гестагенных препаратов и доз, разных способов введения препаратов и схемы терапии, а также различия в показаниях. Данные важнейшие проблемы отражены в различных публикациях по эффективности как биоидентичного прогестерона, так и других гестагенов (Coomarasamy et al., 2016, 2020; Devall et al., 2021; Saccone et al., 2017; Wang et al., 2019; Zhao et al., 2021), а недавно было высказано предположение, по крайней мере для дидрогестерона, что некоторым женщинам по ряду показаний может потребоваться более высокая дозировка препарата (Neumann et al., 2022). Тем не менее рутинная клиническая практика многих врачей предполагает применение той или иной формы гестагенной поддержки женщинам с угрожающим или привычным выкидышем.

Применение дидрогестерона при угрожающем и привычном выкидыше

Дидрогестерон применяется по всему миру (>90 стран) с 1960-х гг. для лечения ряда состояний, связанных с недостаточностью прогестерона (Mirza et al., 2016; Queisser-Luft, 2009). Суммарный объем применения дидрогестерона по всем показаниям с 1960 г. по март 2017 г. превысил 113 млн пациентов, в том числе более 20 млн женщин во время беременности (Tournaye et al., 2017). Дидрогестерон - единственный гестаген, применяемый по всем показаниям в форме для приема внутрь, а следовательно, он является важной лечебной опцией.

Обзор врожденных патологий, о которых сообщалось производителю, не выявил данных, подтверждающих связь между врожденными пороками развития и применением дидрогестерона (Queisser-Luft, 2009).

С 1977 по 2005 г. было зарегистрировано 28 случаев потенциальной связи между приемом дидрогестерона матерью во время беременности и врожденными пороками развития (Queisser-Luft, 2009). Применение дидрогестерона было завершено в I триместре у 12 из 28 беременных; 22 из 28 беременных получали дидрогестерон в фазу уязвимости, когда происходит органогенез (3-8-я недели беременности; Donovan, Cascella, 2021) (Queisser-Luft, 2009).

Обнаруженные нарушения были разнообразны по своей природе: о множественных пороках развития сообщалось чаще всего (4 случая каждого), затем по 3 случая маскулинизации и пороков мочеполовой системы (в том числе 2 случая гипоспадии) и по 2 случая дефектов нервной трубки и дефектов со стороны органов зрения (Queisser-Luft, 2009).

Поскольку тератогенное действие обычно связано с опознаваемым синдромом или последовательным рядом пороков развития, отсутствие однородности наблюдаемых нарушений, а также отсутствие подтверждающей тератогенной модели на животных однозначно подтверждают вывод, что дидрогестерон не оказывает тератогенного действия (Brent, 2005). В краткой характеристике лекарственного средства дидрогестерона указано, что в исследованиях токсичности, генотоксичности и канцерогенности на животных особой опасности для человека не выявлено (Health Products Regulatory Authority, 2020).

Несмотря на то что исследования репродуктивной токсичности на крысах продемонстрировали увеличение частоты случаев выступающих сосков и гипоспадии у потомства мужского пола, это наблюдалось при высоких дозах, не сопоставимых с применением у человека, а также эффект у крыс нельзя экстраполировать на человека из-за значительных межвидовых различий в метаболизме (Health Products Regulatory Authority, 2020).

Применение дидрогестерона при вспомогательных репродуктивных технологиях

Гестагены также применяются для восполнения концентрации естественного прогестерона либо для создания необходимой концентрации прогестерона при отсутствии желтого тела (к примеру, в запланированных циклах переноса криоконсервированных эмбрионов). Было показано, что дополнительное введение прогестерона улучшает частоту жизнеспособных беременностей (ESHRE группа по составлению клинических рекомендаций в области репродуктивной эндокринологии, 2019; Schindler, 2009), хотя лечение не зависит от потребности в прогестероне. Среди специалистов в области репродуктивной медицины, репродуктивной эндокринологии и бесплодия достигнут консенсус: прогестерон представляет собой безвредный вариант. Это мнение основано на многолетнем опыте применения у множества пациентов и подтверждается его определением как лекарственного препарата категории В.

Позиционирование производителями микронизированного прогестерона данного препарата как натурального, несмотря на то что его производство осуществляется из тех же основных ингредиентов, что и производство дидрогестерона, нашло сильную поддержку среди некоторых врачей-специалистов и пациентов, создавая негативное представление о клиническом влиянии более селективных гестагенов и потенциально снижая количество рассматриваемых лечебных опций для женщин, которым требуется применение гестагенов. В последних клинических рекомендациях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии указано, что "дидрогестерон, вероятно, рекомендуется для поддержки лютеиновой фазы" (ESHRE группа по составлению клинических рекомендаций в области репродуктивной эндокринологии, 2019). В ответ на критическое замечание об этом утверждении со стороны производителя микронизированного прогестерона авторы клинических рекомендаций усилили доказательства, подтверждающие их рекомендации, и отметили, что метаанализ, используемый в поддержку данного критического замечания, не опубликован в рецензируемом научном журнале, поэтому качество доказательства нельзя оценить объективно (Broekmans et al., 2021).

С учетом сходных профилей безопасности и эффективности большое значение имеет возможность выбора лечебных опций, удобных для применения. Многие женщины предпочитают вагинальные препараты инъекциям. Однако они тоже не идеальны, поскольку включают несколько ежедневных введений, что требует поиска отдельного чистого помещения, где можно было бы ввести вагинальный прогестерон, а после введения женщина должна находиться в положении лежа в течение нескольких минут; более того, часто наблюдаются вагинальные выделения/вытекание препарата, накопление остатков препарата во влагалище, вагинальное раздражение и зуд, раздражение промежности (Heine et al., 2017).

В исследовании, основанном на анкетировании 100 женщин в США, сообщалось, что большинство считает вагинальные таблетки прогестерона более комфортными и удобными по сравнению с введением пессария (60,6 в сравнении с 30,3% и 57,6 в сравнении с 39,4% соответственно) (Heine et al., 2017).

В ретроспективном рандомизированном сравнительном исследовании по оценке применения микронизированного вагинального прогестерона и дидрогестерона для приема внутрь в качестве поддержки лютеиновой фазы после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) сообщалось, что у 10,5% пациенток, получавших микронизированный вагинальный прогестерон, наблюдались вагинальные выделения или раздражение и, кроме того, переносимость дидрогестерона была значительно лучше, чем вагинального прогестерона (Chakravarty et al., 2005).

Врожденные пороки развития плода

Во всем мире самыми распространенными тяжелыми врожденными аномалиями являются пороки сердца, дефекты нервной трубки и синдром Дауна, и лишь около половины из них можно связать с конкретной причиной (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/congenital-anomalies).

Педиатры часто первыми выявляют гипоспадию, вторую по частоте встречаемости врожденную аномалию у мальчиков, но критерии, используемые для ее определения и оценки, описаны плохо, а окончательную классификацию можно установить только во время хирургического вмешательства (van der Horst and de Wall, 2017). Таким образом, сложно оценить распространенность гипоспадии по всему миру, но количество зарегистрированных случаев в Европе с 2001 по 2010 г., по-видимому, остается стабильным и составляет ~18,6 на 10 000 родов (van der Horst and de Wall, 2017).

Было предложено много гипотез, касающихся этиологии гипоспадии, в том числе генетическая предрасположенность, ненадлежащая гормональная стимуляция в пренатальный период, маточно-плацентарные факторы и влияние окружающей среды, вместе с тем в некоторых исследованиях сообщалось о значимо повышенном риске развития гипоспадии у новорожденных мальчиков, зачатие которых осуществлялось с помощью ЭКО или внутрицитоплазматической инъекции сперматозоида (van der Horst and de Wall, 2017).

Оценка эффектов при длительном применении прогестерона при беременности очень проблематична из-за искажающих факторов и потери контакта для последующего наблюдения. Не обнаружено ни одного исследования, в котором сообщалось бы об отдаленных исходах, связанных с приемом биоидентичного прогестерона или других гестагенов в I триместре беременности; хотя в нескольких исследованиях сообщается об отдаленных исходах в зависимости от метода ЭКО. ESHRE признало необходимость дальнейших тщательных исследований по оценке отдаленных результатов (Northen et al., 2007).

Тщательный обзор профиля безопасности дидрогестерона

Несмотря на то что на сегодняшний день большое количество данных не подтверждает и даже не предполагает связи между применением дидрогестерона и врожденными пороками развития плода, постоянный обзор необходим для обеспечения актуальности и правильности информации. Безопасность редко является первичным исходом рандомизированного клинического исследования (РКИ), но она часто рассматривается как вторичный исход, поэтому данные по безопасности доступны для объединения в метаанализе.

Данные, полученные из историй болезни и наблюдательных исследований, важны, но подвержены систематической ошибке. Кроме того, очень часто интерпретация и экстраполирование данных из этих отчетов затруднены из-за множества искажающих факторов, включая различные популяции, факторы окружающей среды, показания к применению и отсутствие контрольной группы.

Мы запланировали проведение аналитического обзора РКИ и наблюдательных исследований, чтобы получить данные для обсуждения безопасности дидрогестерона, позволяющие ответить на вопрос: приводит ли применение дидрогестерона в I триместре беременности к врожденным порокам развития?

Аналитический обзор был выбран из-за его возможности определять типы имеющихся данных, изучать, как проводились исследования в этой области, выявлять и анализировать пробелы в знаниях (Munn et al., 2018), а также оценивать, достаточно ли данных для того, чтобы провести полноценный систематический обзор литературы и метаанализ.

Материал и методы

Стратегия поиска и выбор критериев

Авторами была согласована стратегия поиска ответа на вопрос "Приводит ли применение дидрогестерона в I триместре беременности к врожденным порокам развития?", основанная на схеме PICO (популяция/вмешательство/сравнение/исход) (см. дополнительные материалы). Для идентификации соответствующих публикаций были использованы база данных PubMed (до 26 марта 2021 г.) и поиск вручную (см. дополнительные материалы). Ограничения по языку, географическому местоположению или дате не применялись, хотя при последующем согласовании было решено исключить исследования, проведенные до 2005 г., поскольку их всесторонне рассмотрел Brent (2005).

Заголовки и аннотации проверены на соответствие изучаемой теме (оригинальные рецензируемые публикации клинических исследований, которые включали применение дидрогестерона в I триместре беременности с оценкой врожденных пороков развития; исследования случаев, тезисы и обзоры были исключены) независимо двумя авторами (все авторы участвовали и были выделены публикации для обзора), чтобы определить те, которые рассматривали вопрос исследования на основе заранее определенных критериев исключения и включения. Полные тексты оставшихся статей были тщательно оценены на предмет актуальности и систематической ошибки. Тексты, в которых не описано аномалий развития плода, были исключены; кроме того, были исключены те, в которых был высокий уровень систематической ошибки, например малое количество тщательно отобранных пациентов или отсутствие контрольной группы, или те, в которых были значительные искажения.

Анализ данных

Метаанализ был проведен в отношении всех РКИ с помощью программного обеспечения Cochrane Review Manager (версия 5.4) с использованием отношений рисков (ОР) и модели постоянных эффектов (из-за незначимой неоднородности).

Результаты

В общей сложности была идентифицирована 81 статья при первоначальном поиске в PubMed и 2 статьи были добавлены при поиске вручную (см. дополнительные материалы). 74 статьи были исключены по различным причинам, 58 были исключены из-за несоответствия критериям включения (они не содержали информацию о женщинах в I триместре, получавших дидрогестерон по поводу привычного/угрожающего выкидыша или ВРТ). Из оставшихся 25 исследований еще 5 были исключены, так как в них не сообщалось об аномалиях плода, 5 были обзорными, а остальные 6 исключены из-за полипрагмазии в группах лечения, небольшого числа пациенток, отзыва журнала, отсутствия контрольной группы, явных ограничений и значительных искажений. Схема PRISMA для включенных исследований представлена на рис. 1.

Наконец, для метаанализа были выбраны 6 РКИ (Chan et al., 2021; El-Zibdeh, 2005; El-Zibdeh, Yousef, 2009; Griesinger et al., 2018; Pandian, 2009; Tournaye et al., 2017) (см. таблицу).

Примечательные исключения (полный список см. в дополнительной таблице) включены в дополнительное исследование (Yang et al., 2020), исследование с одной группой без группы контроля (Nadarajah et al., 2017). Важно отметить, что ретроспективное исследование типа "случай-контроль", в котором сообщалось о связи между дидрогестероном и пороками сердца, было исключено из-за высокого риска систематической ошибки, включающего последующее наблюдение, основанное на сообщенных по телефону воспоминаниях пациентов о лекарственных препаратах, которые они применяли (Zaqout et al., 2015), а не прошедшая рецензирование статья, в которой сообщается о связи между дидрогестероном и пороками развития плода (Koren, Gilboa, 2020), была исключена, поскольку она основана на данных из публикации, отозванной журналом из-за множественных ошибок и несоответствия в дизайне исследования и статистическом анализе (Koren et al, 2020).

Объединенные ОР для применения матерью дидрогестерона и пороков развития у ребенка в 6 РКИ приближались к 1 (ОР 0,96; 95% ДИ 0,57-1,62; рис. 2).

3 наблюдательных исследования (Huang et al., 2019; Vuong et al., 2021; Xu et al., 2021) не включены в метаанализ из-за дизайна исследования (обсервационные исследования), тем не менее при анализе методологии и результатов в каждом исследовании дополнительных сигналов по безопасности не выявлено.

Обсуждение

Настоящий метаанализ, посвященный оценке риска развития врожденных патологий, связанных с применением дидрогестерона в I триместре беременности, продемонстрировал отсутствие статистически значимого увеличения риска, при этом объединенное ОР для всех 6 РКИ составило 0,96 (ОР 0,96; 95% ДИ 0,57-1,62).

Хотя проведенный аналитический обзор не соответствует уровню качества Кохрановского, маловероятно, что включение отдельных исследований, которые были исключены из нашего метаанализа, привело бы к другому результату. Более того, ни одно исключенное исследование не сообщало о статистически значимых рисках. На основании исследований с высоким уровнем доказательности нами был сделан вывод о том, что в настоящее время нет оснований утверждать о причинно-следственном влиянии применения дидрогестерона в I триместре на риск развития врожденных патологий.

В идеальном варианте метаанализ следует проводить с исследованиями со сходными контрольными группами. Поскольку исследований с достаточно высоким уровнем достоверности, отвечающих этим критериям, очень мало из-за высокого уровня полифармакотерапии в этой области медицины, было решено включить исследования со смешанными контрольными группами. Мы уверены, что данное ограничение не окажет влияния на интерпретацию результатов.

Пороки развития плода - тяжелое испытание как для родителей, так и для клиницистов (Hodgson, McClaren, 2018). Фоновый риск аномалий развития плода, обусловленный экологическими и генетическими факторами, составляет ~6% - он варьирует в зависимости от популяции и региона (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/congenital-anomalies; Boughton et al., 2021).

Настоящий обзор, который включал исследования, проведенные с широким географическим охватом, подтверждает предшествующие исследования, в которых установлено отсутствие причинно-следственной связи между пороками развития плода и применением дидрогестерона. Этот вывод основан на метаанализе исследований, которые были подвергнуты критической оценке и отобраны для включения на основании их сообщений об аномалиях развития плода, допустимых уровнях систематической ошибки и отсутствии существенных искажающих факторов.

Данные крупного исследования, основанного на историях болезни (>8000 детей подвержены воздействию и >700 000 детей включены), предпринятого в Израиле, получены в исследовании со значительными ограничениями в дизайне работы (Koren et al., 2020a), а следовательно, они не могут быть включены. Например, информация о количестве детей с пороками развития или без них не представлена, а предоставлено только количество детей, подвергшихся и не подвергшихся воздействию, и информация об относительных рисках; это ограничение отчетности маскирует неправдоподобность высоких значений частоты пороков развития, рассчитанных по результатам измерения в 10,8% у детей, не подвергшихся воздействию, что в 5-10 раз выше, чем сообщается в нескольких специальных популяционных регистрах или исследованиях (Lobo and Zhaurova, 2008). Точно так же ретроспективное исследование типа "случай-контроль" (Zaqout et al., 2015) не может быть принято во внимание, поскольку "исследование не соответствовало научным принципам эпидемиологического исследования" (Griesinger et al., 2020).

Наши результаты сопоставимы с результатами 2 недавно проведенных метаанализов. В своем метаанализе Griesinger и соавт. (2020) сообщали о сходных профилях безопасности (врожденные пороки сердца среди новорожденных и выборочное прерывание из-за пороков развития) для дидрогестерона для приема внутрь и микронизированного вагинального прогестерона, используемых для поддержки лютеиновой фазы у женщин при проведении ЭКО с переносом "свежих" эмбрионов (Griesinger et al., 2020).

В метаанализе Saccone и соавт. о статистически значимых различиях в отношении преждевременных родов, неонатальной смертности или пороков развития половой системы плода между биоидентичным прогестероном, медроксипрогестероном, циклопентиленовым эфиром прогестерона, дидрогестероном или 17-гидроксипрогестерона капроатом не сообщалось (Saccone et al., 2017). Более того, в кратком обзоре потенциальных связей между применением матерью прогестерона во время беременности и врожденными пороками развития, о которых сообщалось с 1977 по 2005 г. 28 зарегистрированных случаев были очень неоднородными, при этом доказательства закономерности или совокупности общих признаков пороков развития отсутствовали (Queisser-Luft, 2009). Как заявил Brent (2005), "в истории тератологии никогда не было и не будет тератогена, который вызывает изолированные пороки развития различных органов без взаимодействия или взаимосвязи между этими пороками развития".

Дидрогестерон можно считать более сильным гестагеном, чем биоидентичный прогестерон, что отражается в более низкой дозе, необходимой для достижения аналогичной эффективности по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном (Rižner et al., 2011); однако, поскольку тератогенез в основном является пороговым явлением, даже если предположить его эмбриотоксичность при использовании в дозах, на несколько порядков превышающих терапевтическую дозу у животных, нет оснований ожидать, что он будет оказывать эмбриотоксическое действие при применении в терапевтических дозах для человека (Piette, 2021).

FDA провело независимую оценку соответствующей литературы и данных на предмет возможных побочных эффектов, зарегистрированных в рамках пострегистрационного надзора, и не обнаружило информации, указывающей на то, что дидрогестерон был изъят из продажи по причинам, связанным с вопросами безопасности либо эффективности его применения (FDA, 2017). Центром эпидемиологии и исследований в области здравоохранения в Германии в сотрудничестве с Abbott Products Operations AG недавно инициировано 4-летнее многонациональное проспективное реестровое исследование с активным наблюдением (PEARLY; NCT05186779).

Цель - получение дополнительных данных по эффективности и безопасности применения гестагенов путем оценки частоты серьезных пороков развития у плода и новорожденных по показаниям при воздействии гестагенов в течение I триместра беременности с акцентом на группу женщин, получавших лечение дидрогестероном, в сравнении с группой женщин, получавших лечение другими гестагенами. Исследование включает 2 когорты беременных, которым требуется какой-либо тип лекарственной терапии гестагенами (дидрогестероном или другими гестагенами): в связи с привычным невынашиванием беременности и/или кровотечением на ранних сроках беременности либо в качестве поддержки лютеиновой фазы при проведении ЭКО/ВРТ. Предполагается включение в исследование 11 000 участниц, которые будут наблюдаться с ранних сроков беременности до 6-12 нед после родов, при этом все пороки развития будут выявлены непосредственно от участниц исследования (https://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT05186779; European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, 2021).

Заключение

В заключение стоит отметить, что дальнейшее использование ранее отозванных данных продолжает распространять ложную информацию, обусловленную необоснованным восприятием вреда, и провоцировать панику. Это нарушает интересы женщин, лишая их возможности выбора потенциально более ценных для них лечебных опций. Врачи, ученые, рецензенты и редакторы журналов должны следить за тем, чтобы научные данные проверялись с надлежащей тщательностью и уже отозванные данные не распространялись во вторичных публикациях. Изучив имеющиеся данные и проведя собственный анализ, мы считаем, что врачи и пациентки могут быть полностью уверены в целесообразности использования дидрогестерона при лечении угрожающего и привычного выкидыша, благоприятный профиль безопасности должен способствовать более частому выбору в пользу данного препарата при проведении ВРТ.

Заявление о конфликте интересов. Все авторы получили гонорары от компании Abbott за подготовку и участие в консультативном совете. Авторы AK, JvdA и JAGV заявляют об отсутствии прочих конфликтов интересов. Компания Abbott не принимала участия в подготовке проекта данной рукописи. Автор JS получил субсидии от Национального института здравоохранения, гонорары/лицензии от Prescient Medicine, Elsevier, гонорары за консультации от Burroughs Wellcome Fund (BWF) и компании Bayer, гонорары от Женского исследовательского института Magee, Национального исследовательского центра приматов Висконсина, Канзасского университета и Ок-Риджской национальной лаборатории, имеет патенты, касающиеся диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников и прогнозирования преждевременных родов, в прошлом был членом президентского совета общества по исследованиям в области репродукции, выполняет функции руководителя в следующих организациях: Научно-консультативный совет, SOLVD, председатель консультативного комитета по этике инициативы в области инновационных технологий контрацепции, FHI360, председатель консультативного комитета по этике, программа создания инфраструктуры, финансируемая Национальным институтом общих медицинских наук Kansas-IDeA Network of Biomedical Research Excellence (K-INBRE), Канзасский университет, член консультативного комитета по этике, Висконсинский национальный исследовательский центр приматов, Консультативный совет на саммите MWRI и председатель группы исследований беременности BWF NextGen. LS получал оплату за консультации от Shield Pharmaceuticals, Scynexis, Organon, Natera, Celula China, AiVF, Agile, Daiichi Sankyo, American Regent, Medicem, гонорары от Agile, Daiichi Sankyo/American Regent, Bayer. LS принимает участие в работе Независимого комитета по мониторингу данных для компании Astellas и является председателем НКМД препарата фезолинетант.

Благодарности. Помощь в редакции оказала компания Highfield, Оксфорд, Великобритания, при спонсорской поддержке Abbott AG, Альшвиль, Швейцария.

Дополнительные материалы. Дополнительный материал, связанный с этой статьей, можно найти в онлайн-версии: DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2022.03.032

Литература/References

- Babalioglu R., Varol F.G., Ilhan R., Yalcin O., Cizmecioglu F. Progesterone profiles in luteal-phase defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet. 1996; 13: 306-9. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02070143

- Boughton S.L., Wilkinson J., Bero L. When beauty is but skin deep: dealing with problematic studies in systematic reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 6: ED000152. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.ED000152

- Brent R.L. Nongenital malformations following exposure to progestational drugs: the last chapter of an erroneous allegation. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73: 906-18. DOI: https://doi.org/10.1002/bdra.20184

- Broekmans F., Humaidan P., Lainas G., Toyli M., Le Clef N., Vermeulen N. Reply: Questionable recommendation for LPS for IVF/ICSI in ESHRE guideline 2019: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2021; 2021: hoab006. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoab006

- Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss. Climacteric. 2018; 21: 380-4. DOI: https://doi.org/10.1080Z13697137.2018.1436166

- Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P., Goswami S.K., Chatterjee R., Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 416-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.08.012

- Chan D.M.K., Cheung K.W., Ko J.K.Y., Yung S.S.F., Lai S.F., Lam M.T., et al. Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial. Hum Reprod. 2021; 36: 587-95. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deaa327

- Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E., Seed P.T., Small R., Quenby S., et al. PROMISE: first-trimester progesterone therapy in women with a history of unexplained recurrent miscarriages - a randomised, double-blind, placebo-controlled, international multicentre trial and economic evaluation. Health Technol Assess. 2016; 20: 1-92. DOI: https://doi.org/10.3310/hta20410

- Coomarasamy A., Harb H.M., Devall A.J., Cheed V., Roberts T.E., Goranitis I., et al. Progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: the PRISM RCT. Health Technol. Assess. 2020; 24: 1-70. DOI: https://doi.org/10.3310/hta24330

- Coomarasamy A., Gallos I.D., Papadopoulou A., Dhillon-Smith R.K., Al-Me- mar M., Brewin J., et al. Sporadic miscarriage: evidence to provide effective care. Lancet. 2021; 397: 1668-74. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)-00683-8

- Csapo A.I., Pulkkinen M.O., Ruttner B., Sauvage J.P., Wiest W.G. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol. 1972; 112: 1061-7. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(72)90181-0

- Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4: CD013792.

- Donovan M.F., Cascella M. Embryology, weeks 6-8. In: StatPearls. NCBI Bookshelf 2020. 2021. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563181/ (date of access 05, 2021)

- El-Zibdeh M.Y. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97: 431-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.08.007

- El-Zibdeh M.Y., Yousef L.T. Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas. 2009; 65 (suppl 1): S43-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2009.11.013

- ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. Guideline of the ESHRE. Oct 2019. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Ovarian-Stimulation-in-IVF-ICSI (date of access December 12, 2021)

- European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance, 2021. URL: https://www.enepp.eu/encepp/vιewResourcehtm?ιd=44304 (date of access December, 2021)

- Food and Drug Administration. Federal Register. 2017; 82: 171. URL: https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2017-09-06/pdf/2017-18816.pdf (date of access March, 2022)

- Garg D., Ng S.S.M., Baig K.M., Driggers P., Segars J. Progesterone-mediated non-classical signaling. Trends Endocrinol Metab. 2017; 28: 656-8. DOI: https://doi.org/111016/j.tem.2017.05.006

- Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018; 33: 2212-21. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dey306

- Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38: 249-59. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.11.017

- Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S., et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2020; 15: e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

- Health Products Regulatory Authority. Summary of Product Characteristics Duphaston. 23 November 2020. URL: https://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/Licence_PA2010-010-001_23112020124149.pdf (date of access June 17, 2021)

- Heine P., Sellar L., Whitten S., Bajaj P. A questionnaire-based audit to assess overall experience and convenience among patients using vaginal progesterone tablets (Lutigest®) for luteal phase support during IVF treatment. Patient Relat Outcome Meas. 2017; 8: 169-79. DOI: https://doi.org/10.2147/PROM.S140678

- Hodgson J., McClaren B.J. Parental experiences after prenatal diagnosis of fetal abnormality. Semin Fetal Neonatal Med. 2018; 23: 150-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.siny.2017.11.009

- Huang J., Xie Q., Lin J., Lu X., Wang N., Gao H., et al. Neonatal outcomes and congenital malformations in children born after dydrogesterone application in progestin-primed ovarian stimulation protocol for IVF: a retrospective cohort study. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 2553-63. DOI: https://doi.org/10.2147/DDDT.S210228

- Koren G., Gilboa D. Dydrogesterone exposure in the first trimester of pregnancy and fetal malformations. Motherisk Int J. 2020; 1: 11.

- Koren G., Gilboa D., Katz R. Expression of concern to: Fetal safety of dydrogesterone exposure in the first trimester of pregnancy. Clin Drug Investig. 2020; 40: 681. DOI: https://doi.org/10.1007/s40261-019-00884-4

- Li T.C., Spuijbroek M.D., Tuckerman E., Anstie B., Loxley M., Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG. 2000; 107: 1471-9. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2000.tb11670.x

- Lobo I., Zhaurova K. Birth defects: causes and statistics. 2008. URL: https://www.nature.com/scitable/topicpage/birth-defects-causes-and-statistics-863/ (date of access April 16, 2021)

- Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 97-106. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1121982

- Mor G., Aldo P., Alvero A.B. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat Rev Immunol. 2017; 17: 469-82. DOI: https://doi.org/10.1038/nri.2017.64

- Munn Z., Peters M.D.J., Stern C., Tufanaru C., McArthur A., Aromataris E. Systematic review or scoping review? Guidance for authors when choosing between a systematic or scoping review approach. BMC Med Res Methodol. 2018; 18: 143.

- Nadarajah R., Rajesh H., Wong K.Y., Faisal F., Yu S.L. Live birth rates and safety profile using dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques. Singapore Med J. 2017; 58: 294-7. DOI: https://doi.org/10.11622/smedj.2016080

- Neumann K., Masuch A., Vonthein R., Depenbusch M., Schultze-Mosgau A., Eggersmann T.K., et al. Dydrogesterone and 20α-dihydrodydrogesterone plasma levels on day of embryo transfer and clinical outcome in an anovulatory programmed frozen-thawed embryo transfer cycle: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2022; 37 (6): 1183-93. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deac045

- Northen A.T., Norman G.S., Anderson K., Moseley L., Divito M., Cotroneo M., et al.; National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU) Network. Follow-up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstet Gynecol. 2007; 110: 865-72. DOI: https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000281348.51499.bc

- Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 2009; 65 (suppl 1): S47-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2009.11.016

- Piette P.C.M. Questionable recommendation for LPS for IVF/ICSI in ESHRE guideline 2019: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2021; 2021: hoab005. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoab005

- Queisser-Luft A. Dydrogesterone use during pregnancy: overview of birth defects reported since 1977. Early Hum Dev. 2009; 85: 375-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2008.12.016

- Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J., et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021; 397: 1658-67. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00682-6

- Rizner T.L., Brožič P., Doucette C., Turek-Etienne T., Müller-Vieira U., Sonne- veld E., et al. Selectivity and potency of the retroprogesterone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76: 607-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2011.02.043

- Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.031

- Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; 65 (suppl 1): S3-11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2009.10.011

- Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61: 171-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2008.11.013

- Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum. Reprod. 2017; 32: 1019-27. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex023 Erratum in Hum Reprod. 2017; 32: 2152. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex266

- van der Horst H.J., de Wall L.L. Hypospadias, all there is to know. Eur J Pediatr. 2017; 176: 435-41. DOI: https://doi.org/10.1007/s00431-017-2864-5

- Vuong L.N., Pham T.D., Le K.T.Q., Ly T.T., Le H.L., Nguyen D.T.N., et al. Micronized progesterone plus dydrogesterone versus micronized progesterone alone for luteal phase support in frozen-thawed cycles (MIDRONE): a prospective cohort study. Hum Reprod. 2021; 36: 1821-31. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deab093

- Wang X.X., Luo Q., Bai W.P. Efficacy of progesterone on threatened miscarriage: difference in drug types. J Obstet Gynaecol Res. 2019; 45: 794-802. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13909

- World Health Organization (WHO). URL. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/congenital-anomalies (date of access May, 2021)

- Xu H., Zhang X.Q., Zhu X.L., Weng H.N., Xu L.Q., Huang L., et al. Comparison of vaginal progesterone gel combined with oral dydrogesterone versus intramuscular progesterone for luteal support in hormone replacement therapy-frozen embryo transfer cycle. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50: 102110. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2021.102110

- Yang D.Z., Griesinger G., Wang W., Gong F., Liang X., Zhang H., et al. A Phase III randomized controlled trial of oral dydrogesterone versus intravaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization (Lotus II): results from the Chinese mainland subpopulation. Gynecol Endocrinol. 2020; 36: 175-83. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2019.1645110

- Zaqout M., Aslem E., Abuqamar M., Abughazza O., Panzer J., De Wolf D. The impact of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015; 36: 1483-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-015-1190-9

- Zhao H., He W., Yang Z. A pairwise and network meta-analysis comparing the efficacy and safety of progestogens in threatened abortion. Int J Gynaecol Obstet. 2022; 156 (3): 383-93. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13707

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Конгресс Право на жизнь
Вскрытие
Медицина сегодня
Конференция "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-"

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только-", которая состоится с 3 по 4 февраля в Ижевске! Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков" · НМИЦ...

Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов"

HandsHeart-2023 Образовательный форум специалистов регионов Российской Федерации "Открытая и эндоваскулярная хирургия в лечении патологии сердца и сосудов" 2-3 марта 2023 года, г. Казань Выбор метода лечения патологий аортального клапана, коронарных артерий и острого...

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии"

IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии" 21-22 сентября 2023 года в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО) "Дискуссионные вопросы современной офтальмохирургии". Свое...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»