Практикующие акушеры-гинекологи повседневно сталкиваются с пациентками, страдающими патологическими вагинальными выделениями. Согласно данным International Union Against Sexually Transmitted Infections (IUSTI), основными причинами аномальных выделений из влагалища являются бактериальный вагиноз, аэробный вагинит, вульвовагинальный кандидоз (ВВК) и инфекции, передаваемые половым путем, возбудителями которых могут являться Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium [1, 2]. Сами по себе симптомы не позволяют надежно дифференцировать причины дисбиоза, можно лишь предположить возможную причину процесса. Наиболее широко у женщин репродуктивного возраста распространен кандидозный вульвовагинит (30-45%), характеризующийся патологическими выделениями из половых путей и представляющий собой заболевание воспалительного характера, с поражением кожи вульвы и слизистой оболочки влагалища, вызываемый дрожжеподобными грибами рода Candida [3]. Около 70-75% всех женщин хотя бы раз в жизни переносят эпизод острого кандидозного вульвовагинита, при этом у 5-15% из них заболевание приобретает рецидивирующий характер - не менее 4 эпизодов обострения в течение 1 года [3, 4].
В настоящее время описано более 200 биологических видов дрожжеподобных грибов, из которых для людей патогенны только 20. Преобладающим видом, вызывающим инфекционный процесс в генитальном тракте, является Candida albicans, за которым следуют так называемые не-albicans виды, а именно C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei и C. parapsilosis и еще реже - C. guillermondi, C. kefyr [5]. Не-albicans виды, особенно C. glabrata, чаще наблюдаются у женщин в постменопаузе, с диабетом и с ослабленным иммунитетом [6-8].
Candida - условные патогены, факультативные анаэробы, существующие в комменсальной дрожжеподобной форме и в вирулентной гифальной [9]. Размножаются грибы данного рода бесполым способом - почкованием или делением, образуя длинные цепочки псевдомицелия, нити которого не имеют общей оболочки и состоят из вытянутых в длину и соприкасающихся друг с другом отдельных клеток, колонизирующих ткани, богатые гликогеном, где бессимптомное носительство обнаруживается в >60% случаев [10].
Этап от колонизации слизистой оболочки влагалища грибами рода Candida до вагинита еще полностью не изучен [11]. Псевдомицелий, обладая способностью проникать вглубь до 4-6 слоев эпителия, позволяет грибам противостоять мукозальному иммунитету женщины и выживать на фоне неспецифической санации влагалища [12]. Развитию заболевания могут способствовать различные факторы: нарушения гормонального фона и, как следствие, местного иммунитета, в связи с чем ВВК наиболее подвержены беременные и ВИЧ-инфицированные женщины, больные сахарным диабетом, ожирением, эндокринопатиями. Другими причинами, способствующими интенсивному размножению грибов, являются прием антибиотиков широкого спектра, глюкокортикоидов, цитостатиков, иммунодепрессантов, ношение тесной одежды, белья из синтетических тканей, длительное использование внутриматочных контрацептивов, влагалищных диафрагм, спринцевание с антисептиками, использование спермицидов, а также психосоциальный стресс, сексуальная активность пациенток. Однако у большинства эпизодов острой вульвовагинальной инфекции нет единого определяемого триггера [5].
При этом вероятность колонизации Candida во влагалище меньше у девочек до периода полового созревания и у женщин в постменопаузе при отсутствии заместительной гормональной терапии по сравнению с пациентками репродуктивного возраста, особенно во время беременности или при использовании комбинированных оральных контрацептивов с определенным содержанием эстрогенного компонента [13]. Это связано с уровнем эстрогенизации влагалища. Данный факт подтверждается и периодом возникновения симптомов кандидоза, которые большинство женщин отмечает в середине менструального цикла и во время лютеиновой фазы, замечая их быстрое прекращение после начала менструации, связанное с падением концентрации эстрогенов. Дело в том, что одно из условий инвазии Candida - переход от дрожжевой формы к гифальной, чему способствует высокий уровень эстрогенов. Это объясняется наличием у грибов цитоплазматических рецепторов эстрогенов [14], стимуляция которых увеличивает их патогенность и вирулентность Candida [15, 16]. А гликоген, накапливающийся в вагинальном эпителии на фоне эстрогенизации, служит потенциальным питательным субстратом для Candida [17]. Кроме того, эстрогены ингибируют функцию эпителиальных клеток, которые способны влиять на противогрибковую функцию гранулоцитов и не вызывать лейкоцитарную реакцию, позволяя активно размножаться грибкам [18-20].
В дополнение к этим факторам известно, что эстрогены оказывают прямое влияние на иммунный ответ. Они способствуют снижению экспрессии катионных белков системы врожденного иммунитета - антимикробных пептидов, вызывают изменение экспрессии рецепторов распознавания паттерна (толл-подобных рецепторов), ослабляют процесс презентации T-лимфоциту фрагмента антигена с целью запуска T-клеточного ответа, сокращают первый контакт предшественников антиген-специфичных Т-хелперных клеток с антигеном, уменьшают продукцию антител слизистой оболочки и нарушают передачу сигналов T-хелперов 17 [21].
Безусловно, важны не только различные показатели здоровья макроорганизма, но и факторы вирулентности микроорганизма - возбудителя, что демонстрирует этап от бессимптомной колонизации до развития кандидозного вагинита [22]. Так, с помощью маннопротеинов происходит адгезия микроорганизма к вагинальному эпителию. Другие факторы вирулентности Candida (протеазы, липазы и кандидализин) позволяют грибам вызывать инфекцию. Образование псевдомицелия стимулирует активный хемотаксис гранулоцитов, приводящий к развитию воспаления [18]. Основную роль в этом процессе играет кандидализин. Являясь пептидным токсином C. albicans и оказывая цитотоксическое действие на эпителиальные клетки влагалища, он способствует инвазии и стимулирует неспецифическую защиту от инфекции [19, 20, 23].
Несмотря на то что жалобы пациенток достаточно специфичны (зуд, жжение, творожистые выделения, дизурические явления, диспареуния, а также объективные клинические проявления в виде отечности, гиперемии слизистых оболочек вульвы и влагалища, уретры, эрозии и трещины, а также дерматит аногенитальной области), лечение должно быть назначено только после лабораторного подтверждения диагноза [24]. Распространенная практика самолечения или безрецептурный отпуск противогрибковых средств в некоторых странах не продемонстрировали обнадеживающих ожиданий начала 1990-х гг., основанных на сообщениях пациентов, которые якобы правильно диагностировали у себя ВВК, но, увы, ошибочно: только у 1/3 женщин, самостоятельно принимавших антимикотики, действительно был кандидоз [25, 26]. Помимо тщательного сбора анамнеза и гинекологического осмотра, необходимо провести микроскопическое исследование выделений из влагалища. Чувствительность микроскопии при диагностическом поиске кандидозной инфекции составляет 65-85%, а специфичность - 100% [27]. При наличии клинических проявлений инфекции и отрицательном результате микроскопии, а также при рецидивирующем течении кандидоза или его рефрактерности к лечению диагностика может быть расширена до более чувствительных культуральных или молекулярно-биологических методов исследования для видовой идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антимикотическим препаратам. При этом надо понимать, что клиническая резистентность не коррелирует с минимальной ингибирующей концентрацией, поэтому ее определение необязательно и нецелесообразно [28, 29].
У иммунокомпетентных пациенток без наличия хронических заболеваний бессимптомная вагинальная колонизация, как и отсутствие симптомов у полового партнера, не требуют терапии. Лабораторно подтвержденный кандидоз требует элиминации грибков из нижних отделов половых путей [3]. На сегодняшний день существует множество вариантов лечения кандидоза. Наиболее часто при подтвержденном диагнозе назначаются системные противогрибковые препараты - азолы - ингибиторы биосинтеза эргостерина мембраны грибов, обеспечивающего целостность, барьерную функцию и деятельность ассоциированных с мембраной ферментов за счет подавления активности ферментов Candida. Несколько реже - полиены, которые образуют комплексы со стеролами мембран дрожжевых грибков и изменяют их проницаемость, способствуя бесконтрольному транспорту электролитов из тканей и повышению осмолярности, приводящей к гибели клетки [30]. Для наружного лечения применяют производные аллиламина, ингибирующие фермент эпоксидазу и нарушающие превращение сквалена в ланостерол, что приводит к накоплению токсичного сквалена в клетке грибов с последующим полным нарушением ее функции [31], или производные циклопироксоламина, который ингибирует важные железозависимые ферменты клетки гриба посредством образования хелатов [32]. Для лечения подтвержденного острого ВВК рекомендовано отдавать предпочтение интравагинальным препаратам, позволяющим создавать не только высокую концентрацию действующего вещества в очаге воспаления, устраняя полностью симптомы заболевания через 2-3 дня, но и минимизировать общие побочные эффекты [33]. На территории России доступны вагинальные суппозитории и кремы с соответствующим активным веществом, дозировкой, рассчитанные для продолжительности лечения от 1-3 до 6-7 дней. При поражении вульвы за пределами входа во влагалище или паховой области накоплен опыт применения противогрибкового крема, содержащего в качестве активного компонента азол, - 2 раза в день в течение 1 нед. Комбинированное лечение (интравагинальное и местное) позволяет обеспечить полное выздоровление, в отличие от изолированной интравагинальной терапии [34, 35]. Чтобы обеспечить полноценный лечебный эффект, таблетки и кремы рекомендуется вводить в задний свод влагалища с помощью аппликаторов [36].
Вагинальные и местные антимикотики, как правило, хорошо переносятся, тем не менее интравагинальные азолы могут вызывать локальное жжение, раздражение или зуд, что приводит к снижению комплаентности пациенток, и могут быть неверно истолкованы как резистентность к терапии [37, 38].
В отличие от лечения острого ВВК, которое длится от 1 до 7 дней и состоит из курсового или однократного медикаментозного лечения, хроническая (рецидивирующая) форма заболевания требует иного подхода, а именно увеличения длительности терапии и применения дополнительных лекарственных средств [39]. Провоцирующие факторы, сопутствующие заболевания, ослабленная иммунная система и тяжелая иммуносупрессия (например, после трансплантации органов) считаются факторами риска развития резистентности к терапии. При этом возможности лечения пациенток с рефрактерными симптомами ограничены. Для решения проблемы рецидивирующей кандидозной инфекции большой интерес вызывают терапевтические стратегии, направленные на факторы патогенеза, а именно влияние на локальный иммунный ответ. Современные исследования in vitro обнаружили, что иммунитет против Candida опосредован не гуморальным, а локальным приобретенным иммунитетом слизистой оболочки влагалища в ответ на антиген грибков [19, 40]. Поэтому в качестве комбинированной терапии совместно с противогрибковыми препаратами описаны успешно применяемые препараты из фармакотерапевтической группы иммуномодуляторов со способностью локально корректировать нарушения врожденного и приобретенного звеньев иммунитета, в частности "Гепон". Молекула "Гепона" была разработана в Великобритании еще в 1994 г. ученым Рупертом Холмсом, имеющим докторскую степень в области молекулярной биологии. Название препарата "Гепон" (Hepon) происходит от аббревиатуры HEP - Human Ezrin Peptid, т.е. пептид человеческого белка эзрина. Аминокислотная последовательность (треонил-глутамил-лизил-лизил-аргинил-аргинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинил-глутамил-лизил-глутамат) в препарате "Гепон" является фрагментом белка эзрин, который состоит из 585 аминокислотных остатков. Эзрин широко представлен в клетках тела человека, в частности влагалища [41]. Являясь белком клеточного цитоскелета, пептид обеспечивает связь между клеточной мембраной и актиновым цитоскелетом - динамической структурой, обладающей способностью перестраиваться в ответ на сигналы как из клетки, так и на внеклеточные стимулы. Кроме того, эзрин участвует в регуляции приобретенного иммунитета, способствуя изменению цитоскелета лимфоцитов и их миграции из источника воспаления в кровоток и обратно, создавая повышенную концентрацию иммунокомпетентных клеток в очаге инфекции, где произошла их стимуляция антигеном гриба, отображая так называемый homing- effect и обеспечивая полноценную эрадикацию последнего [42]. Хоуминг-эффект объясняется сродством лимфоцитов к рецепторам эндотелия венул, проходящих в слизистых оболочках женских мочеполовых путей. Таким образом повышается функциональная активность нейтрофилов, мобилизуются и активируются макрофаги, увеличивается содержание натуральных киллеров, увеличивается содержание CD4+-лимфоцитов, играющих особую роль в реакциях адаптивного иммунитета против Candida, растет продукция α- и β-интерферонов, а также происходит стимуляция продукции антител к различным антигенам инфекционной природы [43]. Кроме того, во влагалище эзрин модулирует вагинальные клеточные взаимодействия, опосредует регуляцию эластичности влагалища, регуляцию микробного и химического трафика, которые определяют рН и микробную среду. Механизм действия "Гепона" опосредован его аллостерическим эффектом, который приводит к изменениям конформации и активации эзрина [44]. В ряде исследований было отмечено, что применение препарата "Гепон" способствовало нормализации микрофлоры разнообразных биотопов: кишечника и влагалища [45-47], что соотносится со способностью эзрина регулировать микробиоценоз слизистых оболочек. Продемонстрирована эффективность "Гепона" и в составе комбинированной терапии инфекций слизистых оболочек и кожи, вызванных грибами Candida, в исследованиях с участием 142 пациенток, имеющих отрицательный опыт применения и резистентность к традиционной антимикотической терапии [47-49]. Через 1-2 дня после начала терапии "Гепоном" уменьшались или полностью прекращались симптомы воспаления слизистой оболочки влагалища и кожи крайней плоти (краснота, отечность, зуд, болезненность), а через 1 мес после 3-кратного местного применения раствора "Гепон" отсутствовали клинические симптомы у 90-93% участников исследований [47]. Через 1 мес после применения препарата "Гепон" у 84-93% пациентов, по данным микробиологического анализа, было зафиксировано отсутствие псевдомицелия кандид. Таким образом, в исследованиях при применении препарата "Гепон" была показана эффективность элиминации именно патогенной гифальной формы кандидоза, подтверждаемой наличием псевдомицелия Candida. В исследовании Н.В. Шабашовой и соавт., проведенном в 2010 г., за весь период наблюдения (1,5 года) у пациенток с рецидивирующим ВВК не возникало рецидивов [48]. Кроме того, у пациенток с рецидивирующей формой кандидоза "Гепон" был эффективен в отношении изъязвлений и сухости слизистых оболочек влагалища [47]. По всей вероятности, уменьшение или исчезновение симптомов кандидоза в течение 1-2 дней после начала применения раствора препарата "Гепон" обусловлено противовоспалительным действием, а снижение риска рецидивов - иммуномодулирующим действием.
Результаты исследования А.В. Телунец продемонстрировали 100% клиническую и 90,6% лабораторную эффективность "Гепона" при кандидозе у детей раннего возраста [50].
Кроме того, препарат показан для предотвращения эпизодов ВВК, который может быть спровоцирован применением антибиотиков. Важно, что применение "Гепона" не требует определения чувствительности к нему гриба Candida [49]. В гинекологической практике его применяют местно или наружно, выполняя аппликации 0,02-0,04% раствором, приготовленным непосредственно перед использованием, 1 раз в сутки с интервалом 1-3 дня, курс лечения состоит из 3 процедур.
Безусловно, ВВК представляет собой серьезную медицинскую проблему, влияющую на психоэмоциональное состояние пациентки и качество ее жизни. Трудности лечения рецидивирующей формы заболевания приводят к поиску новых эффективных лечебных схем. Применение иммуномодуляторов ("Гепон") представляет потенциальный интерес благодаря их патогенетическому механизму действия, отсутствию побочных эффектов, системному воздействию и высокой комплаентности лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации. Хламидийная инфекция. Министерство здравоохранения РФ, 2021. ID: КР194.
2. Клинические рекомендации. Урогенитальные заболевания, вызванные Mycoplasma genitalium. Министерство здравоохранения РФ, 2021. ID: КР216.
3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. 2-е изд., испр. и доп. Москва : РОАГ, 2019.
4. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. Москва : Деловой экспресс, 2016. 768 с.
5. Felix T.C., de Brito Röder D.V.D., Dos Santos Pedroso R. Alternative and complementary therapy for vulvovaginal candidiasis // Folia Microbiol. 2019. Vol. 64 (2). P. 133-141.
6. Goswami R., Dadhwal V., Tejasvi S. et al. The species - specific prevalence of vaginal candidiasis among patients with diabetes mellitus and its relation to their glycaemic status // J. Infect. 2000. Vol. 41, N 2. P. 162-166.
7. Goswami D., Goswami R., Banerjee U. et al. Pattern of Candida species isolated from patients with diabetes mellitus and vulvovaginal candidiasis and their response to single dose oral fluconazole therapy // J. Infect. 2006. Vol. 52, N 2. P. 111-117.
8. de Leon E.M., Jacober S.J., Sobel J.D., Foxman B. Prevalence and risk factors for vaginal Candida colonization in women with type 1 and type 2 diabetes // BMC Infect. Dis. 2002. Vol. 2, N 1.
9. Микология сегодня. Т. 1 / под ред. Ю.Т. Дьякова, Ю.В. Сергеева. Москва : Национальная академия микологии, 2007. 376 с.
10. Nyman G.S.A., Tang M., Inerot A., Osmancevic A., Malmberg P., Hagvall L. Contact allergy to beeswax and propolis among patients with cheilitis or facial dermatitis // Contact Dermatitis. 2019. Vol. 81, N 2. P. 110-116.
11. De Bernardis F., Boccanera M., Cassone A. The role of humoral immunity in relation to vaginal candida infection // Fungal Immunology. Springer, 2005. P. 345-355.
12. Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н. Диагностика и лечение кандидоза половых органов у женщин, девочек и подростков. Санкт-Петербург : СПбМАПО, 2009. 60 с.
13. van de Wijgert J., Verweijs M.C., Turner A.N., Morrison C.S. Hormonal contraception decreases bacterial vaginosis but oral contraception may increase candidiasis: implications for HIV transmission // AIDS. 2013. Vol. 27. P. 2141- 2153.
14. Zhao X., Malloy P.J., Ardies C.M., Feldman D. Oestrogen-binding protein in Candida albicans: antibody development and cellular localization by electron immunocytochemistry // Microbiology. 1995. Vol. 141, pt 10. P. 2685-2692.
15. Pericolini E., Perito S., Castagnoli A. et al. Epitope unmasking in vulvovaginal candidiasis is associated with hyphal growth and neutrophilic infiltration // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 7. Article ID e0201436.
16. Muzny C.A., Schwebke J.R. Biofilms: an underappreciated mechanism of treatment failure and recurrence in vaginal infections // Clin. Infect. Dis. 2015. Vol. 61, N 4. P. 601-606.
17. Dennerstein G.J., Ellis D.H. Oestrogen, glycogen and vaginal candidiasis // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2001. Vol. 41, N 3. P. 326-328.
18. Yano J., Peters B.M., Noverr M.C., Fidel P.L. Jr. Novel mechanism behind the immunopathogenesis of vulvovaginal candidiasis: "Neutrophil Anergy" // Infect. Immun. 2018. Vol. 86, N 3. Article ID e00684-17. DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.00684-17
19. Willems H.M.E., Ahmed S.S., Liu J., Xu Z., Peters B.M. Vulvovaginal candidiasis: a current understanding and burning questions // J. Fungi (Basel). 2020. Vol. 6, N 1. P. 27.
20. Naglik J.R., Gaffen S.L., Hube B. Candidalysin: discovery and function in Candida albicans infections // Curr. Opin. Microbiol. 2019. Vol. 52. P. 100-109.
21. Kalo-Klein A., Witkin S.S. Candida albicans: cellular immune system interactions during different stages of the menstrual cycle // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. Vol. 161, N 5. P. 1132-1136.
22. Fidel P.L. Jr. Immunity in vaginal candidiasis // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005. Vol. 18, N 2. P. 107-111.
23. Ho J., Wickramasinghe D.N., Nikou S.A., Hube B., Richardson J.P., Naglik J.R. Candidalysin is a potent trigger of alarmin and antimicrobial peptide release in epithelial cells // Cells. 2020. Vol. 9, N 3. P. 699. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9030699
24. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. Москва, 2001. 472 с.
25. Walker P.P., Reynolds M.T., Ashbee H.R., Brown C., Evans E.G. Vaginal yeasts in the era of "over the counter" antifungals // Sex. Transm. Infect. 2000. Vol. 76, N 6. P. 437-438.
26. Ferris D.G., Nyirjesy P., Sobel J.D., Soper D., Pavletic A., Litaker M.S. Over-the-counter antifungal drug misuse associated with patient-diagnosed vulvovaginal candidiasis // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99, N 3. P. 419-425.
27. Gobernado M. et al. Bacterial identification methods // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2003. Vol. 21, N 2. P. 6-13.
28. Hoffstetter S.E., Barr S., Lefevre K., Leong F.K., Leet T. Self-reported yeast symptoms compared with clinical wet mount analysis and vaginal yeast culture in a specialty clinic setting // J. Reprod. Med. 2008. Vol. 53, N 6. P. 402-406.
29. Plempel M. Pharmacokinetics of imidazole-antimycotics // Mycosen. 1980. Vol. 23, N 1. P. 16-27.
30. Shcheklakov N.D., Delektorsky V.V., Golodova O.A. Ultrastructural changes in Candida albicans caused by polyene antibiotics // Mycosen. 1981. Vol. 24, N 3. P. 140-152.
31. Герасимова Н.М., Бодумян Т.М. Тербинафин (ламизил) в лечении грибковых заболеваний кожи: актуальные вопросы современности // Вестник дерматологии и венерологии 2006. № 6. С. 34-37.
32. Nivert M., Kunze D., Seibold M., Schaller M., Corting H.K., Hube B. Ciclopirox olamine treatment affects the expression pattern of Candida albicans genes encoding virulence factors, iron metabolism proteins and drug resistance factors // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. Vol. 47, N 6. P. 1805-1817.
33. Савичева А.М., Кисина В.И., Соколовский Е.В. и др. Кандидозный вульвовагинит : методические рекомендации для врачей. Санкт-Петербург : Изд-во Н-Л, 2009. 88 с.
34. Kere K., Zhelya B., Chevalier T., Petit F., Micheletti M.K. Evaluation of the effectiveness and rate of action of sertaconazole nitrate and cream suppositories in the combined treatment of vulvovaginal candidiasis // Gynecol. Obstet. Fertil. 2000. Vol. 28, N 3. P. 238-244.
35. Mendling V., Schlegelmilch R. Three-day combined treatment of vulvovaginal candidiasis with vaginal suppositories of 200 mg clotrimazole and clotrimazole cream for the vulva is significantly better than treatment with vaginal suppositories alone - an earlier multicenter placebo-controlled double-blind study // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2014. Vol. 74, N 4. P. 355-360.
36. Donders G.G., Sobel D.D. Candida vulvovaginitis: a store with a buttery and a show window // Mycoses. 2017. Vol. 60, N 2. P. 70-72.
37. Das Neves J., Pinto E., Teixeira B., et al. Local treatment of vulvovaginal candidiasis: general and practical considerations // Drugs. 2008. Vol. 68, N 13. P. 1787-1802.
38. Сычев Д.А., Отделенов В.А., Денисенко Н.П., Смирнов В.В. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2016. № 2. С. 4-11.
39. Richter S.S., Galask R.P., Messer S.A., Hollis R.J., Dikema D.J., Pfaller M.A. Antifungal susceptibilities of Candida species causing vulvovaginitis and epidemiology of recurrent cases // J. Clin. Microbiol. 2005. Vol. 43, N 5. P. 2155- 2162.
40. Talaei Z., Sheikhbahaei S., Ostadi V. et al. Recurrent vulvovaginal candidiasis: could it be related to cell-mediated immunity defect in response to Candida antigen? // Int. J. Fertil. Steril. 2017. Vol. 11, N 3. P. 134-141.
41. Fadiel A., Lee H.H., Demir N., Richman S., Iwasaki A., Connell K., Nafto- lin F. Ezrin is a key element in the human vagina // Maturitas. 2008. Vol. 60, N 1. P. 31-41.
42. Pore D., Gupta N. The ezrin-radixin-moesin family of proteins in the regulation of B-cell immune response // Crit. Rev. Immunol. 2015. Vol. 35, N 1. P. 15-31.
43. De Bernardis F., Arancia S., Sandini S., Graziani S., Norelli S. Studies of immune responses in Candida vaginitis // Pathogens. 2015. Vol. 4, N 4. P. 697- 707.
44. Holms R.D., Bessler W.G., Konopleva M.V., Ataullakhanov R.I. Review of Russian ezrin peptide treatment of acute viral respiratory disease and virus induced pneumonia; a potential treatment for COVID-19. 2020.
45. Новокшонов А.А., Соколова Н.В., Галеева Е.В., Курбанова Г.М., Портных О.Ю., Учайкин В.Ф. Иммунотерапия при острых кишечных инфекциях у детей. Опыт использования нового иммуномодулятора "Гепон" // Детские инфекции. 2003. № 1. С. 32-36.
46. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И. Активатор местного иммунитета Гепон в комплексной терапии дисбиотических нарушений кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 3. С. 66-69.
47. Тищенко А.Л. Новый подход к лечению рецидивирующего урогенитального кандидоза // Гинекология. 2001. Т. 3, № 6. С. 210-212.
48. Шабашова Н.В., Кузьмина Д.А., Фролова Е.В., Симбарская М.Л., Учеваткина А.Е., Филиппова Л.В. и др. Нарушения местного иммунитета и иммунотерапия гепоном при хроническом воспалении слизистых оболочек разной локализации // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2010. Т. 2, № 4. С. 59-64.
49. Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И., Шульженко А.Е. (ред.). Иммунотерапия : руководство для врачей. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 768 с.
50. Телунец А.В. Лечение кандидоза у детей раннего возраста // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. 3, № 4. С. 89-90.