Индукция родов остается одной из наиболее часто выполняемых процедур как в акушерских клиниках России, так и в других странах мира. В РФ, соответственно клиническим рекомендациям (2021 г.), определены мероприятия по подготовке шейки матки (преиндукция), направленные на созревание шейки матки при отсутствии или недостаточной готовности (незрелости) к родам [1]. Родовозбуждение (индукция родов) - инициирование родовой деятельности при достижении зрелости родовых путей с целью родоразрешения через естественные родовые пути [1]. Наиболее перспективными в настоящее время к применению считаются препараты простагландинов Е2, которые способствуют изменению структуры тканей шейки матки, обеспечивая ее созревание, а также оказывают определенное расслабляющее действие на перешеек, шейку и нижний сегмент матки.
При достижении должной степени созревания шейки матки под действием простагландина Е2 постепенно начинается развитие родовой деятельности. Большинство исследователей считают, что именно простагландину Е2 принадлежит пусковая роль начала родов. Искусственное инициирование родов направлено на достижение самопроизвольной родовой деятельности и в дальнейшем максимально естественных вагинальных родов (без оперативных вмешательств). Соответствующее и своевременное созревание шейки матки является ключом к наступлению родов. Ремоделирование шейки матки может быть условно разделено на 4 отдельные, но перекрывающиеся фазы, называемые размягчением, созреванием, раскрытием и послеродовым восстановлением [2]. Успешная стимуляция родов зависит от несколько факторов, в том числе от характеристик женщин, таких как паритет, возраст [3, 4], индекс массы тела (ИМТ) [5], раса, гестационный возраст, масса тела новорожденного и используемые методы индукции [6]. Эффективность родовозбуждения напрямую зависит от степени ожирения, и неудачные попытки увеличиваются пропорционально ИМТ [7, 8]. Вместе с тем индукция родов в 39-40 нед у женщин с ожирением ассоциирована со снижением частоты макросомии, оперативного родоразрешения и улучшением перинатальных исходов [9-11]. Частота индукции родов в мире за последнее десятилетие возросла с 6,8 до 35,5% и нередко это связано с увеличением числа женщин с экстрагенитальными заболеваниями (сахарный диабет, ожирение и др.), высоким перинатальным и акушерским риском (прогрессирование степени тяжести преэклампсии и др.) и необходимостью родоразрешения ранее 40 нед [12-18].
При доношенном сроке беременности состояние шейки матки является важным фактором для прогнозирования вероятности успешной индукции родов. Лучшим и доступным инструментом, по мнению большинства клиницистов, методом прогнозирования вероятности того, что индукция приведет к успешному родоразрешению через естественные родовые пути, является оценка состояния шейки матки (сумма баллов) [18].
Оценка состояния шейки матки перед родами по шкале Бишопа суммирует баллы и отражает фенотип гистологических изменений шейки матки. Созревание происходит за недели или дни, предшествующие родам у женщины. Соответственно незрелость шейки матки, о чем свидетельствует низкий балл по шкале Бишопа, сопряжена с более высокой частотой затяжных родов, оперативных вмешательств при вагинальных родах и кесаревом сечении [19, 20]. Идеальный метод тот, который сокращает время до вагинальных родов без ущерба безопасности для плода и женщины. С целью родовозбуждения используют различные средства для созревания шейки матки: простагландины (PGЕ2 и PGE1, окситоцин, катетер Фолея, мифепристон и др.) [21].
Многочисленные исследования показали безопасность и эффективность внутрицервикального баллонного катетера, который действует через прямое механическое давление, приводя к расширению маточного зева и высвобождению простагландинов, что сопровождается ремоделированием стромы шейки матки и усилением чувствительности тканей к окситоцину. Однако 2 рандомизированных исследования показали повышенный риск хориоамнионита при использовании баллонного катетера Фолея у пациенток с разрывом плодных оболочек [22].
Учитывая первостепенную роль в ремоделировании шейки матки накануне родов и ведущую роль в инициировании родового акта простагландинов Е2, большинство клиник рекомендуют их к использованию с целью индукции родов через естественные родовые пути. Влияние простагландинов Е2 на шейку матки осуществляется посредством медиаторов воспаления, запускающих процессы деколлагенизации и ремоделирования. Динопростон (простагландин Е2) стимулирует интерлейкин-8, индуцирующий ремоделирование внеклеточного матрикса шейки матки, а также вызывает отмену доминирующего влияния прогестерона [23-25]. Преобладание эстрогенов над прогестероном за 1-2 нед до родов усиливает чувствительность миометрия к окситоцину и способствует повышению активности простагландинов [26].
Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 206 пациентов, 102 из которых получали динопростон (влагалищный пессарий, в России доступен к использованию под названием Цервидил) в дозе 10 мг с высвобождением в течение 24 ч показало эффективность метода и безопасность: возможность быстрого извлечения за ленту при тахисистолии матки. Успешным исходом считали изменение оценки по шкале Бишопа на ≥3 баллов или оценку по шкале Бишопа на ≥6 баллов через 12 ч либо родоразрешение в течение 12 ч после установки пессария. Начальные баллы по шкале Бишопа составляли 2,6±1,2 и 2,5±1,4 в группах PGE2 и плацебо соответственно. Частота кесарева сечения была одинаковой в обеих группах. Гиперстимуляция матки продолжалась от 2 до 13 мин у 5 пациенток с PGЕ2 (4,9%), при этом 1 пациентке потребовался токолиз. У большего количества пациентов в группе с PGE2 было изменение оценки по шкале Бишопа ≥3 (62 против 40%; р=0,002), оценка по шкале Бишопа ≥6 через 12 ч (46 против 34%; р=0,11) и роды через естественные родовые пути в течение 12 ч (6,5 против 1%; р=0,055). У 65% пациенток группы PGE2 отмечен успешный исход по сравнению с 44% пациенток контрольной группы (р=0,001). Таким образом, введение динопростона (пессарий) во влагалище с контролируемым высвобождением и системой извлечения PGE2 эффективно способствовала созреванию шейки матки [27]. Также при применении влагалищного пессария с динопростом было отмечено сокращение времени родоразрешения.
В двойном слепом многоцентровом исследовании 1358 женщинам с оценкой зрелости шейки матки по шкале Бишопа ≤4 балла случайным образом был введен вагинальный вкладыш мизопростола 200 мкг (678 женщин) или вагинальный пессарий с динопростом 10 мг (680 женщин). У беременных, получавших вагинальный вкладыш с мизопростолом, медиана времени до вагинальных родов была значительно короче по сравнению с пациентками, получавшими вагинальный вкладыш с динопростоном (21,5 по сравнению с 32,8 ч; р<0,001). Кесарево сечение провели 26,0 и 27,1% женщин, получавших вагинальные вкладыши с мизопростолом и динопростоном соответственно. Значительное сокращение времени до любых родов (18,3 по сравнению с 27,3 ч), времени до начала активных родов (12,1 по сравнению с 18,6 ч) и доли женщин, нуждающихся во введении окситоцина (48,1 по сравнению с 74,1%), наблюдалось при введении вагинального пессария с мизопростолом по сравнению с вагинальным пессарием с динопростоном (р<0,001 для каждого). Тахисистолия матки, требующая вмешательства, возникла у 13,3 и 4,0% участниц, получавших вагинальные вкладыши с мизопростолом и динопростоном соответственно (р<0,001). Таким образом, применение вагинального вкладыша с 200 мкг мизопростола значительно сокращало время до родов через естественные родовые пути и активные роды с меньшей потребностью в окситоцине по сравнению с вагинальным вкладышем с динопростоном. Однако тахисистолия встречалась у женщин, получавших вагинальный вкладыш мизопростола 200 мкг в 3,3 раза чаще в сравнении с интравагинальным введением динопроста (10 мг) [28]. Это свидетельствует в пользу безопасности вкладыша с динопростом 10 мг и медленным высвобождением.
Другие исследователи, применявшие вкладку динопростона во влагалище с медленным высвобождением (10 мг) у женщин после 41 нед гестации, с оценкой по шкале Бишопа <4 и отсутствием родовой деятельности в сравнении с пациентками, у которых был введен гель динопростона 0,5 мг интрацервикально, дважды с интервалом 6 ч показали, что у женщин, получавших динопростон 10 мг с медленным высвобождением, увеличивалась частота начала родов без дальнейшей стимуляции [отношение шансов (ОШ) = 6,48, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,06-21,67, р<0,001) и родов через естественные родовые пути в течение 24 ч (ОШ=2,71, 95% ДИ 1,19-6,21, р=0,01) по сравнению с теми, кто получал интрацервикально гель. Пребывание в больнице (>4 дней) было более распространенным среди женщин, получавших гель для интрацервикального введения, по сравнению с женщинами, получавшими вкладку динопростона (ОШ=2,35, 95% ДИ 1,04-5,37). Таким образом, меньшая доза динопростона (10 мг) интравагинально с медленным высвобождением имела лучшие результаты [29].
Ряд публикаций указывает на то, что применение интравагинальной вкладки с динопростоном (медленное высвобождение, 10 мг) чаще приводило к сокращению затрат времени персонала клиник и продолжительности пребывания пациенток в стационаре, более низким общим затратам на роды по сравнению с другими препаратами простагландинов, как, например, гель [30]. Учитывая хорошие характеристики, вагинальный пессарий с медленным высвобождением динопростона рекомендуется в качестве препарата первой линии для плановой индукции родов при переношенной беременности.
Применение вагинального пессария с медленным высвобождением динопростона (10 мг) у 86 женщин с доношенной одноплодной беременностью, с оценкой по шкале Бишопа ≤5, преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРОП) у 27 и у 59 пациенток с интактными мембранами показало одинаковую эффективность и безопасность. В группе с ПРОП и в группе с интактными оболочками созревание шейки завершилось через 4 и 6 ч соответственно (р=0,01 и р=0,001). Среднее время до начала активных родов составляло 6,63 ч у женщин с ПРОП и 7,81 ч у беременных с интактными плодными оболочками (р=0,1). Существенной разницы не было по количеству новорожденных с низкой оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте, низкому рН крови в пупочной артерии и показаниям к госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных, а также в частоте оперативного вагинального родоразрешения в сравнении между двумя группами.
Рвоты в родах, диареи, маточной тахисистолии не наблюдалось, не было случаев материнской и неонатальной смерти. Эти данные свидетельствуют об эффективности использования вагинального пессария динопростона с контролируемым высвобождением и безопасности у беременных с интактными плодными оболочками и их преждевременным разрывом [31]. Вместе с тем на территории РФ применение динопростона (интравагинальный пессарий с медленным высвобождением) противопоказано при преждевременном разрыве плодных оболочек.
Маловодие как осложнение встречается у 0,5-5% беременных [32]. Этиологическими факторами, связанными с маловодием, считают преждевременный разрыв плодных оболочек, врожденные аномалии у плода и плацентарную недостаточность. Высокая перинатальная заболеваемость и смертность обусловлены высокой частотой кесарева сечения из-за дистресса плода, низкой оценкой новорожденных по шкале Апгар и нередко синдромом аспирации мекониальных вод у плода [33]. Объем жидкости является биофизическим параметром с особым значением при беременности, поскольку обеспечивает ценную информацию о состоянии плода и является определяющим для принятия решения об индукции родов.
Поскольку маловодие косвенно связано с различными нарушениями беременности, акушеры все чаще прибегают к индукции родов при беременности, осложненной уменьшением амниотической объем жидкости [34]. Применение динопростона интрацервикально в виде геля и интравагинально с медленным высвобождением у женщин с изолированным маловодием показало сходную эффективность по достижению родовой деятельности. Однако частота гиперстимуляций матки была значительно выше при введении геля интрацервикально у 16% в сравнении с группой с пессарием динопростона и медленным высвобождением у 5% беременных [35].
Обсуждение
Идеальный метод стимуляции родов должен быть безопасным, безболезненным, недорогим, удобным и эффективным. Однако такого идеального метода в настоящее время не существует. Имеющиеся методики инициации родов пытаются имитировать физиологическую последовательность сглаживания и раскрытия шейки матки, за которыми следует сокращение матки, но большинство из них достигают только части этого естественного процесса. Катетер Фолея, мизопростол и динопростон являются наиболее часто используемыми препаратами для созревания шейки матки и индукции родов [36]. В странах с высоким уровнем доходов индукция родов применяется чаще: так, во Франции их частота составляет 20%, в США - 23% [37], в Великобритании - до 30%, в то время как в Африке - от 1,4 до 6,8%, в странах Азии - 12,1% и в Латинской Америке - 11,4% [38]. В большинстве европейских клиник (в частности, во Франции) наиболее часто применяется динопростон, который имеет хорошее соотношение риска и пользы. Индукция родов с помощью простагландинов увеличивает частоту естественных родов в течение 24 ч и снижает потребность в кесаревом сечении и эпидуральной анестезии. Простагландины для индукции родов предпочтительнее в вагинальной форме [39]. Их важным преимуществом является возможность извлечения в любое время: как при развитии хорошей родовой деятельности, так и при осложнениях (тахисистолии матки), в отличие от гелей простагландина, которые невозможно удалить [40].
Заключение
В настоящее время отсутствует идеальное средство для индукции родовой деятельности. Вагинальный пессарий с динопростоном (PGE2) с медленным высвобождением может быть рекомендован как эффективное средство с целью созревания шейки матки и индукции родов, имеющее высокий профиль безопасности как для женщины, так и плода. Метод имеет и ограничения: необходимость поддержания температурного режима хранения. Вместе с тем его использование в стационаре возможно, так как в РФ все клиники укомплектованы холодильниками.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации "Неудачная попытка стимуляции родов (подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение)". Москва, 2021.
2. Timmons B., Akins M., Mahendroo M. Cervical remodeling during pregnancy and parturition // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21, N 6. P. 353-361.
3. Nakano T. et al. Factors associated with emergency cesarian delivery during induction of labor in nulliparous women aged 35 years or older at term // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. Vol. 44, N 9. P. 1747-1751.
4. Bergholt T. et al. Maternal age risk of cesarean section in women with induced labor at term - a Nordic register-based study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99, N 2. P. 283-289.
5. Maged A.M. et al. Effect of maternal obesity on labor induction in postdate pregnancy // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298, N 1. P. 45-50.
6. Pevzner L., Rayburn W.F., Rumney P., Wing D.A. Factors predicting successful labor induction with dinoprostone and misoprostol vaginal inserts // Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 114, N 2. Pt 1. P. 261-267.
7. Carlson N.S., Hernandez T.L., Hurt K.J. Parturition dysfunction in obesity: time to target the pathobiology // Reprod. Biol. Endocrinol. 2015. Vol. 13, N 1. Р. 1-14.
8. Garabedian M.J. et al. Extrime morbid obesity and labor outcome in nulliparous women at term // Am. J. Perinatol. 2011. Vol. 28, N 9. Р. 729-734.
9. Gibbs Pickens C.V. et al. Term Elective induction of labor and pregnancy outcomes among obese women and their offspring // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131, N 1. Р. 12-22.
10. Kawalita T. et al. 53: prediction vaginal delivery in nulliparous women undergoing induction of labor // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 216, N 1. P. S38-S39.
11. Hermann M. et al. The risk of prelabor and intrapartum cesarean delivery among overweight and obese women: possible preventive actions // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212, N 2. Р. 241.е1-е9.
12. Melamed N. et al. Induction of labor before 40 weeks is associated with lower rate of caesarean delivery in women with gestational diabetes mellitus. Presented at the 36th Annual Meeting of the Society for Maternal-Fetal Medicine, Atlanta, GA, February 1-6, 2016 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 214, N 3. P. 364.e1-e8.
13. Souter V. et al. Maternal and newborn outcomes with elective induction of labor at term // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 220, N 3. P. e1-e11.
14. Chodankar R., Sood A., Gupta J. An overview of the past, current and future trends for cervical ripening in induction of labour // Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 19, N 3. Р. 219-226.
15. Gupta J. et al. Synthetic osmotic dilators in the induction of labor - an international multicentre observational study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 229. P. 70-75.
16. Marconi A. Recent advances in the induction of labor [version 1; peer review: 2 approved] // F1000Research. 2019. Vol. 8, N 4. Р. 567-582.
17. Penfield C.A., Wing D.A. Labor induction techniques: which is the best? // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2017. Vol. 44, N 4. P. 567-582.
18. Предиктивное акушерство / В.Е. Радзинский, С.А. Князев, И.Н. Костин и др. ; под ред. В.Е. Радзинского, С.А.Князева, И.Н. Костина. Москва : редакция журнала StatusPraesens, 2021. 520 c.
19. Arulkumaran S., Gibb D.M., Tamby Raja R.L., Heng S.H., Ratnam S.S. Failed induction of labour // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1985. Vol. 25, N 3. P. 190- 193.
20. Xenakis E.M., Piper J.M., Conway D.L., Langer O. Induction of labor in the nineties: conquering the unfavorable cervix // Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 90, N 2. P. 235-239.
21. Grobman W.A. et al. Labor induction versus expectant management in low-risk nulliparous women // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379, N 6. P. 513-523.
22. Alfirevic Z., Keeney E., Dowswell T. et al. Labour induction with prostaglandins: a systematic review and network meta-analysis // BMJ. 2015. Vol. 350. P. h217.
23. Vannuccini S., Bocchi C., Severi F.M. et al. Endocrinology of human parturition // Ann. Endocrinol. 2016. Vol. 77, N 2. P. 105-113.
24. Levine L.D., Downes K.L., Elovitz M.A. et al. Mechanical and pharmacologic methods of labor induction: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 128. P. 1357-1364.
25. Eser A., Ozkaya E., Abide C.Y. et al. Transcervical Foley balloon catheter and vaginal prostaglandin E2 insert combination vs. vaginal prostaglandin E2 insert only for induction of labor at term: a randomized clinical trial // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 299. P. 451-457.
26. Konopka C.K., Glanzner W.G., Rigo M.L. et al. Responsivity to PGE2 labor induction involves concomitant differential prostaglandin E receptor gene expression in cervix and myometrium // Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14, N 3. P. 10 877-10 887.
27. Witter F.R., Mercer B.M. Improved intravaginal controlled-release prostaglandin E2 insert for cervical ripening at term // J. Matern. Fetal Med. 1996. Vol. 5. P. 64-69. URL: https://doi.org/10.1002/(SICI)1520-6661(199603/04)5:2<64::AID-MFM3>3.0.CO;2-O
28. Wing D.A. et al. Misoprostol Vaginal Insert and Time to Vaginal Delivery// Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 201-209. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31829a2dd6
29. Facchinetti F. et al. Elective cervical ripening in women beyond the 290th day of pregnancy: a randomized trial comparing 2 dinoprostone preparations // J. Reprod. Med. 2007. Vol. 52. P. 945-949.
30. Bierut A. et al. Misoprostol vaginal insert in labor induction: a cost-consequences model for 5 European countries-an economic evaluation supported with literature review and retrospective data collection // Adv. Ther. 2016. Vol. 33, N 10. P. 1755-1770. DOI: https://doi.org/10.1007/s12325-016-0397-3
31. Triglia M.T. A randomized controlled trial of 24-hour vaginal dinoprostone pessary compared to gel for induction of labor in term pregnancies with a Bishop score ≤ 4 // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2010. Vol. 89, N 5. P. 651-657. DOI: https://doi.org/10.3109/00016340903575998
32. Hill L.M., Breckle R.J., Wolfgram K.R., O’Brien P.C. Oligohydramnios: ultrasonically detected incidence and subsequent fetal outcome // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. Vol. 147. P. 407-410.
33. McCurdy C.M. Jr, Seeds J.W. Oligohydramnios: problems and treatment // Semin. Perinatol. 1993. Vol. 17. P. 183-196.
34. Morris R.K., Meller C.H., Tamblyn J., Malin G.M., Riley R.D., Kilby M.D. et al. Association and prediction of amniotic fluid measurements for adverse pregnancy outcome: systematic review and meta-analysis // BJOG. 2014. Vol. 121. P. 686-699.
35. Kansu-Celik H. et al. Prostaglandin E2 induction of labor and cervical ripening for term isolated oligohydramnios in pregnant women with Bishop score ≤5 // J. Chin. Med. Assoc. 2017. Vol. 80. P. 169-117. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcma.2016.07.004
36. Tenore J.L. Methods for cervical ripening and induction of labor // Am. Fam. Physician. 2003. Vol. 67. P. 2123-2128.
37. Hamilton B.E., Martin J.A., Osterman M.J. et al. Births: final data for 2014 // Natl Vital Stat. Rep. 2015. Vol. 64, N 12. P. 1-64.
38. Levine L.D., Downes K.L., Elovitz M.A. et al. Mechanical and pharmacologic methods of labor induction: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 128. P. 1357-1364.
39. Coste Mazeau P., Hessas M., Martin R. et al. Is there an interest in repeating the vaginal administration of dinoprostone (Propess®), to promote induction of labor of pregnant women at term? (RE-DINO): study protocol for a randomized controlled trial // Trials. 2020. Vol. 21. P. 51. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-019- 3985-0
40. Chiossi G., D’Amico R., Tramontano A.L., Sampogna V., Laghi V., Facchinetti F. Prevalence of uterine rupture among women with one prior low transverse cesarean and women with unscarred uterus undergoing labor induction with PGE2: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2021. Vol. 16, N 7. Article ID e0253957. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0253957