Гиперплазия эндометрия: современный взгляд на проблему
РезюмеЭндометрий является уникальной тканью, ежемесячно подвергающейся циклическим изменениям, суть которых заключается в пролиферации, секреции и децидуализации под влиянием стероидных гормонов яичников. Одной из патологических трансформаций является гиперплазия эндометрия. Актуальность проблемы обусловлена увеличением распространенности рака эндометрия, предшественником которого являются гиперпластические процессы эндометрия.
Цель работы - провести систематический обзор данных, имеющихся в современной литературе, о распространенности, факторах риска, патогенезе и лечении пациенток, страдающих гиперпластическим процессом эндометрия.
Материал и методы. Выполнен анализ баз данных PubMed, Embase, Cochrain, изучены международные обзоры за последние несколько лет и результаты рандомизированных контролируемых исследований.
Результаты. В статье отображены современные представления о распространенности, факторах риска, патогенезе и терапии гиперплазии эндометрия по данным отечественной и зарубежной литературы.
Заключение. Несмотря на многовековое изучение гиперплазии эндометрия, вопросы об этиологии, патогенезе, факторах риска, а также о тактике ведения пациенток остаются до конца не изученными и требуют дальнейшего исследования.
Ключевые слова:гиперплазия эндометрия; рак эндометрия; патогенез; факторы риска
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А. Гиперплазия эндометрия: современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 62-67. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-3-62-67
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [1]. Распространенность ГЭ по результатам популяционного исследования составляет 133 пациентки на 100 000 женщин-лет, при этом максимальная заболеваемость приходится на возраст 50-54 года [2]. Особую тревогу вызывает увеличение частоты рака эндометрия (РЭ). Согласно исследованиям Американского онкологического общества, 70% случаев рака тела матки связано с избыточной массой тела и недостаточной физической активностью на фоне нелеченной/неверифицированной ГЭ [3].
Было установлено, что частота случаев ГЭ в 3 раза превышает количество случаев РЭ [4]. Основные факторы риска развития гиперплазии такие же, как для РЭ [3, 5-29]:
· возраст (35 лет и старше);
· отсутствие родов в анамнезе;
· ожирение, метаболический синдром;
· наследственность;
· сахарный диабет;
· ановуляторные менструальные циклы - синдром поликистозных яичников (СПКЯ);
· пери- и постменопауза;
· опухоли яичников, в том числе из гранулезных клеток.
Патогенез
Гормональные и негормональные факторы регулируют пролиферативную активность клеток эндометрия [15, 20, 30-34]. Прогестерон регулирует пролиферативный ответ и дифференцировку эндометриальных желез. Гиперстимуляция эстрогенами эндометрия приводит к гиперпролиферации железистого эпителия, к ремоделированию и скоплению желез, поражающих стромальные эпителиальные пространства [36-40]. Кроме того, на фоне гиперэстрогении в железистом эпителии могут возникать метапластические изменения. В результате в одном локусе могут возникать канцерогенные изменения на фоне накопления спорадических мутаций в гиперпролиферативных железах эндометрия [37, 39, 41].
Доказана роль дефектной стероидной дисфункции (повышенная экспрессия ERα на фоне репрессированных рецепторов к прогестерону) при ГЭ без атипии по сравнению с нормальным эндометрием [42, 43]. Установлено, что низкой стромальной экспрессии PRA и высокой экспрессии железистого PRB способствует пролиферации и развитию ГЭ [44, 45].
Мутации гена PTEN, который участвует в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза, приводит к повышенной пролиферации желез эндометрия, что приведет к ГЭ с последующей трансформацией в РЭ [46-49]. Важная роль отводится апоптозу (запрограммированной гибели клеток) в поддержании гомеостатических механизмов во время циклического разрушения эндометрия, частичного отторжения и ремоделирования во время менструации [12, 50, 51]. Ген Bcl-2 продлевает продолжительность жизни клетки, однако ген х-белка, ассоциированного с Bcl-2 (BAX), инициирует апоптоз клетки. Поэтому соотношение клеточного Bcl-2:BAX является важным фактором в регуляции апоптоза. Нарушение данного соотношения имеет место в реализации ГЭ без атипии [51].
В 2014 г. Всемирная организация здравоохранения приняла классификацию гиперплазий для целью улучшения верификации результатов исследователями. Согласно этой классификации выделяют 2 категории [35]:
1) гиперплазия без атипии;
2) гиперплазия с атипией, включающая атипичную гиперплазию или интраэпителиальную эндометриальную неоплазию.
Основными клиническими детерминантами ГЭ являются аномальные маточные кровотечения (АМК) и/или обильные либо межменструальные маточные кровотечения при регулярном менструальном цикле/олигоменорее [15]. Клиницистам важно помнить, что характер АМК не позволяет предположить тип ГЭ.
Тактика ведения пациенток с гиперплазией эндометрия
Основные принципы терапии ГЭ направлены на контроль симптомов, предотвращение развития/прогрессирования злокачественных новообразований эндометрия, исключение сопутствующей злокачественной опухоли эндометрия, разработку плана лечения, наилучшим образом соответствующего потребностям пациенток [13, 20, 52].
Использование медикаментозной терапии (прогестагены) при ГЭ без атипии связано с относительным доброкачественным течением [53-55].
Доказана эффективность пероральных прогестагенов и левоноргестрел-рилизинг внутриматочной системы (ЛНГ- ВМС) в лечении ГЭ без атипии [57-59]. Частота морфологического регресса ГЭ без атипии на фоне перорального приема прогестагенов составляет 67-72%, а на фоне ЛНГ-ВМС - 81-94% [57-59]. Нужно помнить, что ЛНГ-ВМС назначается off-label и требует информированного согласия пациентки, так как в инструкции ЛНГ-ВМС нет легитимных оснований для ее использования у женщин с ГЭ. Безопасной альтернативой хирургическому лечению ГЭ является пролонгированный прием прогестина [2, 60, 61].
Анализ доступной литературы демонстрирует отсутствие значимых различий в достижении морфологического регресса ГЭ при использовании различных пероральных прогестинов: медроксипрогестерона ацетата (МПА), мегестрола ацетата или норэтистерона ацетата [62-64].
Эффективность лечения МПА в инъекциях (150 мг каждые 90 дней) в течение 6 мес достигла 92% [65, 66]. Однако у пациенток, которые не ответили на 6-месячный курс прогестинами, решение о продолжении терапии должно быть принято на индивидуальной основе [33]. При неэффективности медикаментозной терапии в течение 12 мес необходимо пересмотреть тактику ведения пациенток [65, 66]. У пациенток с атипичной ГЭ вероятность развития инвазивного РЭ составляет 60%, в связи с чем тотальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариоэктомией являются наиболее предпочтительными методами лечения данной категории пациенток [67]. У пациенток, желающих сохранить свою репродуктивную функцию, консервативная терапия является методом выбора, который должен быть направлен на полное излечение заболевания, стабилизацию процесса и профилактику РЭ [68]. Оценка ответа на проводимую терапию должна составлять 6 мес. Продолжительность лечения с последующим достижением плато в течение 12 мес [69, 70]. В первые 2 года самый высокий риск развития рецидивов после прекращения терапии. Необходимо проводить биопсию каждые 6 мес в течение 2 лет после терапии, далее 1 раз в год до исключения факторов риска [71].
Пациенткам, которые реализовали свою репродуктивную функцию, должно быть рекомендовано хирургическое лечение [72].
Показаниями к хирургическому лечению при ГЭ являются возникновение атипии в период лечения простой гиперплазии, отсутствие эффекта от консервативной терапии в течение 12 мес, рецидивирующая ГЭ, при наличии сочетанных пролиферативных болезней миометрия, продолжающиеся АМК [73, 74]. Наиболее благоприятным доступом при проведении хирургического лечения является лапароскопический или влагалищный. Морцелляция матки, абляция эндометрия и супрацервикальная гистерэктомия могут привести к возникновению осложнений, в связи с чем не рекомендуются для лечения ГЭ [75].
Заключение
Гиперплазия, в частности атипическая, является предшественником РЭ. Своевременная диагностика и правильная тактика лечения ГЭ - важный фактор канцерогенной профилактики. Женщинам репродуктивного возраста с ГЭ показана медикаментозная терапия для сохранения фертильности. При наличии клеточной атипии женщинам, реализовавшим свою репродуктивную функцию, рекомендована гистерэктомия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации Минздрава России "Гиперплазия эндометрия". Москва, 2021.
2. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L. et al. Incidence of endometrial hyperplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 200. P. 678.e1-e6.
3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. Atlanta : American Cancer Society, 2021.
4. Vilos G.A., Oraif A., Vilos A.G., Ettler H. et al. Long-term clinical outcomes following resectoscopic endometrial ablation of non-atypical endomential hyperplasia in women with abnormal uterine bleeding // J. Minim. Invasive Gynecol. 2015. Vol. 22, N 1. P. 66-77.
5. He Y., Wang Y., Zhou R. et al. Oncologic and obstetrical outcomes after fertility-preserving retreatment in patients with recurrent atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2020. Oct 13. DOI: https://doi.org/10.1136/ijgc-2020-001570
6. Parkash V., Fadare O., Tornos C., McCluggage W.G. Committee Opinion No. 631. Endometrial intraepithelial neoplasia // Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 126, N 4. P. 897.
7. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А., Леффад Л.М. Патогенез рецидивирующей гиперплазии эндометрия без атипии // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 6. С. 36-39.
8. van der Meer A.C., Hanna L.S. Development of endometrioid adenocarcinoma despite Levonorgestrel-releasing intrauterine system: a case report with discussion and review of the RCOG/BSGE Guideline on the Management of Endometrial Hyperplasia // Clin. Obes. 2017. Vol. 7, N 1. P. 54-57.
9. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Михалева Л.М., Муллина И.А. Взгляд на патогенетические механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 3. С. 35-38.
10. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Михалева Л.М., Семенов П.А., Муллина И.А. Алгоритм действий клинициста при гиперпластических процессах эндометрия // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 3. С. 39-42.
11. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Орехов Р.Е., Муллина И.А. Профилактика гиперплазии эндометрия без атипии у женщин репродуктивного возраста // Гинекология. 2021. Т. 23, № 5. С. 454-458.
12. Trimble C.L., Method M., Leitao M., Lu K., Ioffe O., Hampton M. et al. Management of endometrial precancers // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120. P. 1160-1175.
13. Singh G., Puckett Y. Endometrial hyperplasia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022 Jan 2.
14. Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика. Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2010. 468 с.
15. Song D., Feng X., Zhang Q., Xia E., Xiao Y., Xie W. et al. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure // Reprod. Biomed. Online. 2018. Vol. 36, N 1. P. 78-83. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.09.008
16. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W., Arends M.J., Saunders P.T.K. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum. Reprod. Update. 2017. Vol. 23, N 2. P. 232-254. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw042
17. Suidan R.S., He W., Sun C.C., Zhao H., Fleming N.D., Ramirez P. et al. Impact of body mass index and operative approach on surgical morbidity and costs in women with endometrial carcinoma and hyperplasia // Gynecol. Oncol. 2017. Vol. 145, N 1. P. 55-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.025
18. Mitsuhashi A., Uehara T., Hanawa S., Shozu M. Prospective evaluation of abnormal glucose metabolism and insulin resistance in patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Support. Care Cancer. 2017. Vol. 25, N 5. P. 1495-1501. DOI: https://doi.org/10.1007/s00520-016-3554-y
19. Wartko P.D., Beck T.L., Reed S.D., Mueller B.A., Hawes S.E. Association of endometrial hyperplasia and cancer with a history of gestational diabetes // Cancer Causes Control. 2017. Vol. 28, N 8. P. 819-828. DOI: https://doi.org/10.1007/s10552-017-0908-9
20. Оразов М.Р. Дискуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 46-58.
21. Адамян Л.В. (ред.). Cочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Проект клинических рекомендаций по ведению больных. Москва : Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России; 2015. 92 с.
22. Furness S., Roberts H., Marjoribanks J., Lethaby A. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 8. CD000402.
23. Kaminski P., Bobrowska K., Pietrzak B., Bablok L., Wielgos M. Gynecological issues after organ transplantation // Neuro Endocrinol. Lett. 2008. Vol. 29, N 6. P. 852-856.
24. Niskakoski A., Pasanen A., Porkka N., Eldfors S., Lassus H., Renkonen-Sinisalo L. et al. Converging endometrial and ovarian tumorigenesis in Lynch syndrome: shared origin of synchronous carcinomas // Gynecol. Oncol. 2018. Vol. 150, N 1. P. 92-98.
25. Mills A.M., Sloan E.A., Thomas M., Modesitt S.C., Stoler M.H., Atkins K.A. et al. Clinicopathologic comparison of Lynch syndrome-associated and "Lynch-like" endometrial carcinomas identified on universal screening using mismatch repair protein immunohistochemistry // Am. J. Surg. Pathol. 2016. Vol. 40, N 2. P. 155-165.
26. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Аракелов С.Э., Хамошина М.Б., Носенко Е.Н., Духин А.О. и др. Факторы риска гиперпластических процессов эндометрия у женщин в репродуктивном возрасте // Трудный пациент. 2019. Т. 17, № 5. С. 19-21.
27. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia // J. Gynecol. Oncol. 2016. Vol. 27, N 1. P. e8. DOI: https://doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8
28. Kadirogullari P., Atalay C.R., Ozdemir O., Sari E.M. Prevalence of co-existing endometrial carcinoma in patients with preoperative diagnosis of endometrial hyperplasia // J. Clin. Diagn. Res. 2015. Vol. 9, N 10. P. QC10-QC14.
29. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2020. 252 с.
30. Iversen M.L., Dueholm M. Complex non atypical hyperplasia and the subsequent risk of carcinoma, atypia and hysterectomy during the following 9-14 years // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 222. P. 171-175.
31. Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. Endometrial cancer // Lancet. 2016. Vol. 387, N 10 023. P. 1094-1108.
32. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Муллина И.А. Прогнозирование рецидивирующей гиперплазии эндометрия // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 7. С. 6-8.
33. Auclair M.H., Yong P.J., Salvador S., Thurston J., Colgan T.T.J., Sebastianelli A. Guideline No. 390 - classification and management of endometrial hyperplasia // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2019. Vol. 41, N 12. P. 1789-1800.
34. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. 2018. Vol. 68, N 1. P. 7-30.
35. URL: https://www.who.int/
36. Koskas M., Uzan J., Luton D., Rouzier R., Darai E. Prognostic factors of oncologic and reproductive outcomes in fertility-sparing management of endometrial atypical hyperplasia and adenocarcinoma: systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101. P. 785-794.
37. Sato M., Arimoto T., Kawana K. et al. Measurement of endometrial thickness by transvaginal ultrasonography to predict pathological response to medroxyprogesterone acetate in patients with grade 1 endometrioid adenocarcinoma // Mol. Clin. Oncol. 2016. Vol. 4. P. 492-496.
38. Penner K.R., Dorigo O., Aoyama C. et al. Predictors of resolution of complex atypical hyperplasia or grade 1 endometrial adenocarcinoma in premenopausal women treated with progestin therapy // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 124. P. 542- 548.
39. Travaglino A., Raffone A., Saccone G., Insabato L., Mollo A., De Placido G. et al. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: a systematic review // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019. Vol. 98, N 9. P. 1086-1099. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13587 Epub 2019 Mar 18. PMID: 30793281.
40. Gibson D.A., Saunders P.T. Estrogen dependent signaling in reproductive tissues - a role for estrogen receptors and estrogen related receptors // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 348, N 2. P. 361-372.
41. Gibson D.A., Saunders P.T. Endocrine disruption of oestrogen action and female reproductive tract cancers // Endocr. Relat. Cancer. 2014. Vol. 21, N 2. P. T13-T31.
42. Hu K., Zhong G., He F. Expression of estrogen receptors ERalpha and ERbeta in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. Vol. 15, N 3. P. 537-541.
43. Chakravarty D., Srinivasan R., Ghosh S., Rajwanshi A., Gopalan S. Estrogen receptor beta (ERbeta) in endometrial simple hyperplasia and endometrioid carci- noma // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2008. Vol. 16, N 6. P. 535-542.
44. Sletten E.T., Arnes M., Lysa L.M., Moe B.T., Straume B., Orbo A. Prediction of relapse after therapy withdrawal in women with endometrial hyperplasia: a long-term follow-up study // Anticancer Res. 2017. Vol. 37. P. 2529-2536.
45. Diep C.H., Ahrendt H., Lange C.A. Progesterone induces progesterone receptor gene (PGR) expression via rapid activation of protein kinase pathways required for cooperative estrogen receptor alpha (ER) and progesterone receptor (PR) genomic action at ER/PR target genes // Steroids. 2016. Vol. 114. P. 48-58.
46. Latta E., Chapman W.B. PTEN mutations and evolving concepts in endometrial neoplasia // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 14, N 1. P. 59-65.
47. Allison K.H., Tenpenny E., Reed S.D., Swisher E.M., Garica R.L. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise? A review // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2008. Vol. 16, N 4. P. 329-343.
48. Steinbakk A., Gudlaugsson E., Aasprong O.G., Skaland I., Malpica A., Feng W. et al. Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progression // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 204, N 4. P. 357.e1-e12.
49. Marshall E., Lowrey J., MacPherson S., Maybin J.A., Collins F., Critchley H.O. et al. In silico analysis identifies a novel role for androgens in the regulation of human endometrial apoptosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 11. P. E1746-E1755.
50. Vaskivuo T.E., Stenbäck F., Tapanainen J.S. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha, and NF-kappaB in human endometrial hyperplasia and carcinoma // Cancer. 2002. Vol. 95, N 7. P. 1463-1471.
51. Mitselou A., Ioachim E., Kitsou E., Vougiouklakis T., Zagorianakou N., Makrydimas G. et al. Immunohistochemical study of apoptosis-related Bcl-2 protein and its correlation with proliferation indices (Ki67, PCNA), tumor suppressor genes (p53, pRb), the oncogene c-erbB-2, sex steroid hormone receptors and other clinicopathological features, in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium // In Vivo. 2003. Vol. 17, N 5. P. 469-477.
52. Аганезова Н.В., Аганезов С.С. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины // Акушерство и гинекология. 2016. № 6. С. 18-25.
53. Sletten E.T., Arnes M., Lysa L.M., Larsen M., Orbo A. Significance of progesterone receptors (PR-A and PR-B) expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia: a retrospective cohort study // BJOG. 2019. Vol. 126, N 7. P. 936-943. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.15579 Epub 2019 Jan 25. PMID: 30548528.
54. van der Putten L.J.M., van Hoof R., Tops B.B.J., Snijders M.P.L.M., van den Berg-van Erp S.H., van der Wurff A.A.M. et al. Molecular profiles of benign and (pre)malignant endometrial lesions // Carcinogenesis. 2017. Vol. 38, N 3. P. 329-335.
55. Erdem B., Aşıcıoğlu O., Seyhan N.A., Peker N., Ülker V., Akbayır Ö. Can concurrent high-risk endometrial carcinoma occur with atypical endometrial hyperplasia? // Int. J. Surg. 2018. Vol. 53. P. 350-353.
56. Management of Endometrial Hyperplasia Green-top Guideline No. 67 RCOG/BSGE Joint Guideline. February 2016.
57. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D. et al. New who classification of endometrial hyperplasias // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015. Vol. 75. P. 135-136.
58. Wheeler D.T., Bristow R.E., Kurman R.J. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31. P. 988-998.
59. Dijkhuizen F.P., Mol B.W., Brolmann H.A. et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia // Cancer. 2000. Vol. 89. P. 1765-1772.
60. Singh G., Puckett Y. Endometrial hyperplasia. 2021 Apr 13 // StatPearls. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2021.
61. Lacey J.V. Jr, Sherman M.E., Rush B.B. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 788-792.
62. Loose D.S., Stancel G.M. Estrogens and progestins // Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. / eds L.L. Brunton, J.S. Lazo, K.L. Parker. New York, NY : McGraw-Hill, 2006. P. 1541-1571.
63. El Behery M.M., Saleh H.S., Ibrahiem M.A., Kamal E.M., Kassem G.A., Mohamed Mel S. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia // Reprod. Sci. 2015. Vol. 22, N 3. P. 329-334. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719114542014 Epub 2014 Jul 6. PMID: 25001020.
64. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Болдина Е.Б., Луценко Н.Н. Лечение пациенток, страдающих гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки // Лечебное дело. 2011. № 2. С. 34-39.
65. Nooh A.M., Abdeldayem H.M., Girbash E.F. et al. Depo-Provera versus norethisterone acetate in management of endometrial hyperplasia without atypia // Reprod. Sci. 2016. Vol. 23. P. 448-454.
66. Moradan S., Nikkhah N., Mirmohammadkhanai M. Comparing the administration of letrozole and megestrol acetate in the treatment of women with simple endometrial hyperplasia without atypia: a randomized clinical trial // Adv. Ther. 2017. Vol. 34. P. 1211-1220.
67. Moore E., Shafi M. Endometrial hyperplasia // Obstet. Gynaecol. Reprod. Med. 2013. Vol. 23. P. 88-93.
68. Beavis A.L., Cheema S., Holschneider C.H. et al. Almost half of women with endometrial cancer or hyperplasia do not know that obesity affects their cancer risk // Gynecol. Oncol. Rep. 2015. Vol. 13. P. 71-75.
69. Concin N., Matias-Guiu X., Vergote I., Cibula D. et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma // Radiother. Oncol. 2021. Vol. 154. P. 327-353. DOI: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.11.018
70. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M. et al. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. 266.e1-e12.
71. Simpson A.N., Feigenberg T., Clarke B.A. et al. Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low grade endometrial cancer using oral progestin // Gynecol. Oncol. 2014. Vol. 133. P. 229-233.
72. Orbo A., Arnes M., Vereide A.B. et al. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 1512-1519.
73. Park J.Y., Lee S.H., Seong S.J. et al. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertility-sparing management using progestin // Gynecol. Oncol. 2013. Vol. 129. P. 7-11.
74. Gressel G.M., Parkash V., Pal L. Management options and fertility-preserving therapy for premenopausal endometrial hyperplasia and early-stage endometrial cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 131. P. 234-239.
75. Gallos I.D., Shehmar M., Thangaratinam S., Papapostolou T.K., Coomara- samy A., Gupta J.K. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203, N 6. P. 547.e1-e10.