Перспективы менопаузальной гормональной терапии у женщин с генитальным пролапсом

Резюме

Цель исследования - анализ научной литературы в аспекте применения заместительной эстрогенотерапии у пациенток с генитальным пролапсом для улучшения исходов заболевания.

Материалы и методы. В базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar проведен поиск обзоров, клинических испытаний и наблюдательных исследований по лечению генитального пролапса с применением препаратов, содержащих эстрогены, до 2021 г.

Результаты. Многочисленные исследования указывают на эффективное применение местной вагинальной эстрогенотерапии при лечении генитального пролапса; применение системной заместительной терапии эстрогенами демонстрирует доминирование отрицательных эффектов над пользой.

Заключение. Исследования в области консервативного ведения пациенток с генитальным пролапсом с применением заместительной эстрогенотерапии является актуальным направлением в профилактике генитального пролапса и улучшении исходов лечения у женщин с данным заболеванием.

Ключевые слова:пролапс гениталий; гипоэстрогенемия; рецепторы к эстрогенам; местная эстрогенотерапия; коллаген; деградация эластина; тенасцин

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Ящук А.Г., Мусин И.И., Нафтулович Р.А., Даутова Л.А., Попова Е.М., Берг П.А., Бердигулова Э.Ф., Янбарисова А.Р. Перспективы менопаузальной гормональной терапии у женщин с генитальным пролапсом // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 3. С. 36-40. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10- 3-36-40

Пролапс органов малого таза (ПОМТ) является одним из наиболее часто выявляемых патологических состояний у женщин, требующих оперативного лечения. Хирургические вмешательства по поводу выпадения матки и влагалища занимают 3-е место среди всех гинекологических операций [1, 2]. Существует прямая взаимосвязь заболеваемости ПОМТ с биологическим старением организма [7]. Уровень циркулирующих эстрогенов резко снижается у женщин в период постменопаузы. Гипоэстрогенемия также повышает риск развития ПОМТ. Таким образом, понимание роли эстрогенов может дать новое представление о патогенезе ПОМТ.

Существует 2 основных вида эстрогеновых рецепторов: ERα и ERβ [2]. Специфические подтипы рецепторов могут опосредовать различные функции эстрогенов [23], играющих важную роль в метаболизме коллагена и эластина в соединительных тканях. Однако уровни экспрессии эстрогеновых рецепторов в тканях малого таза при пролапсе отличаются. Так, экспрессия ERα и ERβ значительно снижена в тканях лобковой фасции, маточно-крестцовых связках у женщин в постменопаузе с диагнозом ПОМТ по сравнению с другими тканями малого таза.

В организме человека существуют 5 основных подтипов коллагена. Два подтипа являются неотъемлемой частью соединительной ткани малого таза: тип I, который присутствует в организованных волокнах и связках, и тип III, который находится в рыхлой волокнистой соединительной ткани и оказывает менее выраженную структурную поддержку [24]. Многие исследования показали, что есть различия в структуре коллагена в тканях и связках матки и влагалища у женщин с ПОМТ и без него [12, 14, 16]. Было проведено 2 исследования: в 1-м было показано, что лечение эстрадиолом увеличивает содержание коллагена в тканях влагалища макак-резус. Это увеличение было статистически значимым и объяснялось увеличением транскрипции генов коллагена типов I и III в результате взаимодействия эстрогенов с одноименными рецепторами, что приводило к увеличению синтеза обоих типов коллагена. 2-е исследование показало, что эстрогенотерапия в течение 6 мес приводила к значительному снижению общего количества вагинального коллагена у женщин в постменопаузе. Однако также наблюдалось снижение уровня протеаз, принимающих участие в деградации коллагена.

Для лучшего понимания роли эластина и гликопротеина тенасцина (синтезируется в тканях в процессе заживления после травмы) в патогенезе ПОМТ авторы проанализировали и сравнили биоптаты маточно-крестцовой связки у женщин в период постменопаузы с выпадением гениталий и без него. Цель исследования заключалась в выявлении каких-либо отличий в характеристиках соединительной ткани между 2 группами [20]. Исследования показали, что генитальный пролапс может рассматриваться как форма повреждения тканей, которая приводит к их неорганизованному ремоделированию и появлению реакции соединительной ткани после травмы.

Исследования с применением системной заместительной гормональной терапии (СЗГТ) у женщин с генитальным пролапсом не доказали свою эффективность, но, учитывая использование в исследованиях различных доз и комбинаций препаратов, а также различия в длительности лечения СЗГТ, для получения более общей картины необходимы дополнительные исследования.

Результаты и обсуждение

Существует прямая взаимосвязь заболеваемости ПОМТ со старением организма [7]. Уровень циркулирующих эстрогенов резко снижается у женщин в период постменопаузы, а гипоэстрогенемия может стать причиной развития ПОМТ. Таким образом, понимание роли эстрогенов в метаболизме этих компонентов может дать новое представление о патогенезе ПОМТ.

Связь экспрессии эстрогеновых рецепторов и генитального пролапса

Функция эстрогенов в основном опосредована специфическими внутриклеточными рецепторами к эстрогену (ERS), экспрессируемыми в тканях-мишенях и во многих фасциях [2]. Существуют 2 основных вида эстрогеновых рецепторов: ERα и ERβ [2]. Эстрогены связываются с обоими из них с высокой активностью и специфичностью. Экспрессия ERα и ERβ неодинакова в различных тканях-мишенях. ERα в большом количестве располагается в матке. ERβ широко экспрессируются в таких тканях, как слюнные железы, яичники, эндотелий сосудов, гладкие мышцы, и в слизистой оболочке кишечника [19]. Агонисты эстрогена и ERα опосредуют появление утолщений коллагеновых пучков и отложение фибронектина в коже человека [20]. ERβ участвуют в гомеостазе эластина и коллагена путем оказания транскрипционных эффектов на гены эластина и коллагена либо посредством регуляции синтеза протеаз, участвующих в деградации этих белков [22].

Специфические подтипы рецепторов могут опосредовать выполнение различные функций эстрогена [22]. Как упоминалось ранее, эстрогены играют важную роль в метаболизме коллагена и эластина в соединительных тканях. Однако уровни экспрессии эстрогеновых рецепторов в тканях малого таза при пролапсе отличаются от таковых у здоровых женщин. Так, экспрессия ERα и ERβ значительно снижена в тканях лобковой фасции и маточно-крестцовых связках у женщин в период постменопаузы с диагнозом ПОМТ по сравнению с другими тканями малого таза.

Рецепторы ERα локализуются в эпителиальных, стромальных и гладкомышечных клетках стенки влагалища, тогда как ERβ экспрессируются в эпителиальных и сосудистых гладкомышечных клетках влагалища. Рецепторы ERα в эпителии влагалища стимулируют пролиферацию и ороговение эпителия [21]. Были получены данные о том, что эстрогены оказывают влияние на сосуды влагалища посредством запуска как геномных, так и негеномных механизмов [19]. Рецепторы ERβ, расположеные в эндотелии сосудов, могут оказывать вазодилатирующий и вазоконстрикторный эффект [23]. ERα экспрессируются в гладкомышечных, но не в эндотелиальных клетках женских маточно-крестцовых связок, тогда как рецепторы ERβ находятся большей частью в эндотелиальных клетках, но не в соединительной ткани. При этом уровни их экспрессии не зависят от наличия либо отсутствия ПОМТ [24]. В мышцах тазового дна рецепторы ERα и ERβ могут быть обнаружены в ядрах клеток соединительной ткани и поперечнополосатых мышечных клетках мышцы, поднимающей задний проход.

Эстрогенотерапия, генитальный пролапс и экспрессия коллагена

Различия в структуре коллагена у женщин с генитальным пролапсом исследовались множеством авторов. Многие исследования показали, что есть значимые различия в структуре связочного аппарата малого таза у женщин с пролапсом тазовых органов, в отличие от пациенток без данной патологии. Исследования показали, что в связочном аппарате матки при ПОМТ наблюдается более высокий уровень экспрессии коллагена III, чем у здоровых женщин, но аналогичный уровень экспрессии коллагена I [23]. Таким образом, соотношение коллагена типа I к III, считающееся показателем прочности связок, было ниже при ПОМТ, нежели при его отсутствии в связочном аппарате матки [23].

Также было показано, что местное лечение свечами с эстрадиолом увеличивает содержание коллагена в тканях влагалища макак-резусов. Это увеличение было статистически значимым и объяснялось увеличением уровней транскрипции генов коллагена I и III типов в результате взаимодействия эстрогенов с одноименными рецепторами, что приводило к увеличению синтеза обоих типов коллагена. Следует отметить, что селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM) ралоксифен не увеличивает содержание коллагена или транскрипцию генов коллагена во влагалище приматов [24].

Местная вагинальная эстрогенотерапия в течение 6 мес привела к значительному снижению общего количества коллагена во влагалище у женщин в период постменопаузы. И, несмотря на кажущееся противоречие с данными более ранних исследований, 6 мес системной эстрогенотерапии также привели к статистически значимому снижению уровня гистидиногидроксилизинонорлейцина (HHL) и конечного продукта гликирования неволокнистых углеводов, а также к значительному увеличению экспрессии незрелого гидроксилизино-5-кетонорлейцина, матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2) и других MMP, принадлежащих к семейству цинк-зависимых эндопептидаз и разрушающих матриксный коллаген в соединительной ткани. Таким образом, общее содержание коллагена уменьшилось, деградация коллагена снизилась, о чем свидетельствует увеличение активности протеиназы MMP-2, и синтез коллагена увеличился, о чем свидетельствует увеличение гидроксилизино-5-кетонорлейцина, снижение HHL и уровня неволокнистых углеводов. И хотя замена старого коллагена новым может увеличить прочность тканей, данная гипотеза требует дальнейшего подтверждения в ходе биомеханических исследований [22]. Новые исследования могли бы помочь выяснить, увеличивает ли долгосрочная эстрогенотерапия общее содержание коллагена.

В исследовании 2014 г., D.D. Rahn и соавт. [8], 16 женщин в период постменопаузы с ПОМТ II стадии по шкале POP-Q (Pelvic Organ Prolapse Quantification - система количественной оценки пролапса тазовых органов) были отобраны для лечения вагинальным кремом с конъюгированным лошадиным эстрогеном либо плацебо в течение 6 нед до операции. У тех, кто получал эстроген, наблюдалось увеличение толщины как эпителиального, так и мышечного слоя стенки влагалища. Однако статистически значимым было только увеличение толщины эпителия. В пределах мышечной ткани отмечено, что экспрессия мРНК коллагена была значительно увеличена, также наблюдалось значительное увеличение уровня коллагена I типа. Экспрессия MMP-12 и активность MMP-9 были ниже у женщин, получавших вагинальный эстроген; это указывает на то, что ферментативная деградация коллагена и других белков внеклеточного матрикса может быть замедлена введением экзогенного эстрогена. Такого рода утолщение эпителия и мускулатуры стенки влагалища в сочетании со снижением уровней нескольких ключевых протеаз, ответственных за расщепление коллагена, может помочь сохранить целостность тазового дна и улучшить соотношение коллагена типа I : III, тем самым потенциально предотвращая ПОМТ, связанный с периодом менопаузы [22].

Деградация эластина у женщин в период постменопаузы

Исследователь С. Goepel, чтобы лучше понять роль эластина и гликопротеина тенасцина (синтезируется в тканях в процессе заживления после травмы) в патогенезе ПОМТ, проанализировал и сравнил биоптаты маточно-крестцовых связок у женщин в период постменопаузы с генитальным пролапсом и без него, чтобы определить, были ли какие-либо отличия между 2 группами [22]. Исследования показали, что у маточно-крестцовых связок при ПОМТ были фрагментированы эластиновые волокна. Ткани с низким уровнем эластина проявляют меньшую устойчивость к деформации. В пролапсированных тканях также наблюдались более высокие уровни тенасцина по сравнению с биоптатами, полученными от женщин без ПОМТ. В многочисленных исследованиях было показано [21-23], что тенасцин участвует в ремоделировании тканей. Эти результаты свидетельствуют о том, что тазовая десценция может рассматриваться как форма повреждения тканей, которая приводит к их неорганизованному ремоделированию и появлению посттравматической реакции. При рассмотрении пролапса как формы реакции на повреждение тканей, хотя и не до конца понятной, возникает теория о том, что гипоэстрогения в период менопаузы приводит к тому, что в тканях повышаются уровни деградации эластина [24]. Таким образом, местная эстрогенотерапия является перспективным направлением в профилактике несостоятельности тазового дна, кроме того, данный метод имеет патогенетическое обоснование.

Перспективы применения системной заместительной гормональной терапии у женщин с пролапсом органов малого таза

В 2002 г. региональная общественная организация "Профилактика и инициатива в области охраны здоровья населения и предотвращения социально негативных явлений" опубликовала данные исследования о том, что системное назначение заместительной гормональной терапии может быть вредным из-за ряда побочных эффектов [21]. В исследовании 2020 г., проведенном группой ученых во главе с B. Bodner-Adler, женщины принимали препараты, содержащие эстроген и гестаген. Полученные результаты продемонстрировали статистически значимое увеличение риска развития инсульта и не доказали эффективность препаратов при лечении пролапса [23].

Заключение

ПОМТ является актуальной проблемой в гинекологии, на изучение которой влияют многофакторная этиология и сложная патофизиология. Резкое увеличение числа пациенток с наступлением периода менопаузы указывает на взаимосвязь гипоэстрогенемии с прогрессированием заболевания. Применение вагинальной местной эстрогенотерапии является наиболее изученным направлением при лечении генитального пролапса с доказанной эффективностью. Использование системной заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы с позиции лечения и профилактики генитального пролапса требует дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1.Sheyn D., Addae-Konaedu K.L., Bauer A.M., Dawodu K.I., Hackney D.N., El-Nashar S.A. History of cervical insufficiency increases the risk of pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence in parous women // Maturitas. 2018. Vol. 107. P. 63-67.

2. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Ч. 1 // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019. № 72. С. 120-127.

3. Буянова С.Н. и др. Пролапс гениталий // Российский вестник акушера- гинеколога. 2017. Т. 17, № 1. С. 37-45.

4. Нафтулович Р.А. и др. Анализ полиморфных вариантов гена рецептора эстрогенов альфа у больных с семейными формами пролапса женских половых органов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13, № 2. С. 26-29.

5. Ищенко А.И., Александров Л.С., Ищенко А.А., Казанцев А.А., Хохлова И.Д., Гаврилова Т.В. и др. Mesh-лигатурная коррекция пролапса задней стенки влагалища II-III степени при помощи сетчатых титановых имплантатов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19, № 3. С. 14-21. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-3-14-21

6.Reddy R.A. et al. Role of sex steroid hormones in pelvic organ prolapse // Menopause. 2020. Vol. 27, N 8. P. 941-951.

7.Smeets C.F.A. et al. Association between levator ani avulsion and urinary incontinence in women: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Gynecol. Obstet. 2021. Vol. 153, N 1. P. 25-32.

8.Rahn D.D. et al. Models for predicting recurrence, complications, and health status in women after pelvic organ prolapse surgery // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 132, N 2. P. 298.

9.Garcia B. et al. A non-invasive determination of LOXL1 and fibulin-5 levels in the vaginal secretions of women with and without pelvic organ prolapse // J. Med. Res. Surg. 2021. Vol. 2, N 2.

10.Borazjani A. et al. Role of lysyl oxidase like 1 in regulation of postpartum connective tissue metabolism in the mouse vagina // Biol. Reprod. 2019. Vol. 101, N 5. P. 916-927.

11.Allen-Brady K., Bortolini M.A.T., Damaser M.S. Mouse knockout models for pelvic organ prolapse: a systematic review // Int. Urogynecol. J. 2022. Vol. 33, N 7. P. 1765-1788.

12.Ruiz-Zapata A.M. et al. Extracellular matrix stiffness and composition regulate the myofibroblast differentiation of vaginal fibroblasts // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 13. P. 4762.

13.Volpato V. et al. Diagnostic accuracy of transillumination in mitral valve prolapse: side-by-side comparison of standard transthoracic three-dimensional echocardiography against surgical findings // J. Am. Soc. Echocardiogr. 2021. Vol. 34, N 1. P. 98-100.

14.Bodner-Adler B. et al. The role of tenascin-X in the uterosacral ligaments of postmenopausal women with pelvic organ prolapse: an immunohistochemical study // Int. Urogynecol. J. 2020. Vol. 31, N 1. P. 101-106.

15.Setyaningrum T. et al. Role of elastin expression in thickening the postpartum vaginal wall in virgin and postpartum rat models // Worlds Vet. J. 2021. Vol. 11, N 2. P. 228-234.

16.Terra M.E.F.F. et al. Wound healing of the pelvic floor concerning pelvic organ prolapse - what do we know? // Rev. Med. 2020. Vol. 99, N 4. P. 374-383.

17.Clark-Patterson G.L. et al. Role of fibulin-5 insufficiency and prolapse progression on murine vaginal biomechanical function // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 1-18.

18.Kozma B. et al. The effects of heat exposure on vaginal smooth muscle cells: elastin and collagen production // Gynecol. Obstet. Invest. 2018. Vol. 83, N 3. P. 247-251.

19.Weintraub A.Y., Glinter H., Marcus-Braun N. Narrative review of the epidemiology, diagnosis and pathophysiology of pelvic organ prolapse // Int. Braz. J. Urol. 2019. Vol. 46. P. 5-14.

20.Dietz H.P. Ultrasound in the assessment of pelvic organ prolapse // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2019. Vol. 54. P. 12-30.

21.Dahal S. et al. Quantitative morphometry of elastic fibers in pelvic organ prolapse // Ann. Biomed. Eng. 2021. Vol. 49, N 8. P. 1909-1922.

22.Goepel C. Differential elastin and tenascin immunolabeling in the uterosacral ligaments in postmenopausal women with and without pelvic organ prolapse // Acta Histochem. 2008. Vol. 110, N 3. P. 204-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.acthis.2007.10.014 Epub 2007 Dec 21. PMID: 18155129.

23. Bodner-Adler B., Bodner K., Kimberger O., Halpern K., Schneidinger C., Haslinger P. et al. The role of tenascin-X in the uterosacral ligaments of postmenopausal women with pelvic organ prolapse: an immunohistochemical study // Int. Urogynecol. J. 2020. Vol. 31, N 1. P. 101-106. DOI: https://doi.org/10.1007/s00192-018-3820-2 Epub 2018 Dec 10. PMID: 30535979.

24.Zhao B.H., Zhou J.H. Decreased expression of elastin, fibulin-5 and lysyl oxidase-like 1 in the uterosacral ligaments of postmenopausal women with pelvic organ prolapse // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012. Vol. 38, N 6. P. 925-931. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1447-0756.2011.01814.x Epub 2012 Apr 9. PMID: 22487196.

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Конгресс Право на жизнь
Вскрытие
Медицина сегодня
Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов

Уважаемые коллеги! Представляем оргкомитет 17-го Национального конгресса терапевтов (с международным участием) , который состоится 12-14 октября в МВЦ "Крокус Экспо" (павильон 3, Зал 20, г. Москва). · Президент Российского научного медицинского общества терапевтов,...

IV Съезд онкологов Московской области

IV Съезд онкологов Московской области 7 октября 2022 года Активное развитие онкологической службы позволяет эффективно решать проблемы, возникающие на всех уровнях оказания помощи пациентам с онкозаболеваниями. Одним из успешных примеров такого взаимодействия является IV...

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва

II Всероссийская конференция с международным участием "Воспаление глаза" 12 ноября 2022 года, Москва Воспалительные заболевания глаза - широко распространенная и многогранная проблема, с которой может столкнуться в своей практике любой специалист. Найти оптимальные алгоритмы...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»