Гестагены при беременности высокого риска

Резюме

Один из главных путей преодоления репродуктивных потерь в условиях сложной демографической ситуации - оказание эффективной немедикаментозной и медикаментозной помощи для успешного наступления беременности, ее сохранения и живорождения. Принятие решений о применении той или иной медикаментозной терапии должно быть основано на комплексном анализе всех имеющихся научных доказательств, ее эффективности и безопасности, на конкретной клинической ситуации, а также на доступности препарата в конкретной стране.

Единственным классом препаратов, который рекомендован при всех видах угрожающего и привычного выкидыша, являются гестагены - они имеют колоссальную доказательную базу. В России во время беременности пациентки по показаниям чаще всего получают дидрогестерон или препараты прогестерона. Огромный массив накопленных клинических данных об эффективности и безопасности дидрогестерона при беременности высокого риска, в том числе в прямых сравнительных исследованиях, позволяет рассматривать его как гестаген первого выбора на ранних сроках беременности.

Ключевые слова:привычное невынашивание беременности; привычный выкидыш; гестагены; дидрогестерон

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Тетруашвили Н.К., Серов В.Н. Гестагены при беременности высокого риска // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 31-38. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-31-38

Несмотря на позитивные тенденции, связанные с реализацией национальных программ развития, демографическая ситуация в Российской Федерации (РФ), как и во многих других странах мира, остается неблагополучной [1]. Поиск путей преодоления депопуляции и повышения репродуктивного потенциала страны приобретает особую актуальность. Главная цель работы специалистов в области репродуктивной медицины - беременность, благополучно завершающаяся появлением на свет здорового ребенка.

Невынашивание беременности (НБ) остается значимой проблемой во всем мире и находится в фокусе внимания российских и международных экспертов в области акушерства и гинекологии. Ежегодно во всем мире происходит примерно 23 млн гестационных потерь, что соответствует 15-20% всех клинически подтвержденных беременностей, а также 1-2% женщин, пытающихся зачать ребенка, испытывают повторяющиеся потери, хотя истинная частота может быть намного выше [2-6]. Каждая 4-5-я желанная беременность прерывается, причем в 70-80% случаев на сроке 6-8 нед гестации [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, проблема бесплодия в мире касается не менее 15% супружеских пар репродуктивного возраста. В России почти каждая

5-я семейная пара не может иметь детей и нуждается в лечении бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Между тем, вследствие высокой угрозы раннего спонтанного НБ, отмечаемого, по разным данным, у 12-55% женщин, частота успешного проведения ЭКО остается стабильно низкой (25-30%). Само ЭКО увеличивает шансы НБ в 2,34 раза [7].

Сочетание привычного выкидыша (ПВ) и многоплодной беременности - актуальная проблема в связи с субфертильностью женщин с ПВ, частым вторичным бесплодием и проведением программ ВРТ у данной группы пациенток [8, 9]. Многоплодная беременность увеличивает риск раннего и позднего НБ [9].

Последствия НБ для женского организма колоссальны как с физиологической, так и с психологической точки зрения. Выкидыш и преждевременные роды - факторы риска серьезных ранних и отдаленных акушерских осложнений [10]. При этом потеря беременности - это всегда значительная эмоциональная травма и для женщин, и для их партнеров [11, 12].

Таким образом, очевидно, что проблема репродуктивных потерь, связанных с НБ, остается одной из важнейших медико-биологических и социально-экономических проблем, она требует применения высокоинтенсивных терапевтических воздействий с доказанным профилем эффективности и безопасности для матери и потомства.

В настоящее время вопросы лечения супружеских пар с ПВ продолжают активно обсуждаться [9]. Акушер-гинеколог может способствовать повышению рождаемости, оказав эффективную помощь для успешного наступления беременности, ее сохранения и живорождения. Принятие решений о применении той или иной медикаментозной терапии должно быть основано на комплексном анализе всех имеющихся научных доказательств, ее эффективности и безопасности, на конкретной клинической ситуации, а также на доступности препарата в конкретной стране [13].

В структуре причин привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические и инфекционные факторы [14, 15]. Тем не менее у ≥50% женщин с ПВ в анамнезе отсутствуют выявленные причины потерь беременности. Некоторые специалисты считают, что в основе 80% идиопатических выкидышей лежат нераспознанные иммунные нарушения [14, 15]. У женщин с идиопатическим ПВ могут возникать повторные самопроизвольные выкидыши. Женщины не могут выносить беременность из-за наличия факторов риска, не поддающихся выявлению при обычном обследовании. Ранее уже сообщалось и было продемонстрировано, что стратегия лечения "Оптимизация функции щитовидной железы, тромбофилии, иммунных нарушений и состояния матки" (OPTIMUM) приводила к улучшению исходов беременности у пациенток не только с повторными неудачами имплантации, но и с ПВ [16].

В период гестации лечение женщин групп риска должно вестись с учетом всех звеньев патогенеза НБ. Гормональная недостаточность яичников и плаценты в 64-74% случаев является причиной самопроизвольного и привычного невынашивания спонтанной и индуцированной беременности, при этом самая частая причина - недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) цикла [17]. Таким образом, с учетом роли НЛФ в НБ патогенетически оправдано на ранних сроках гестации применение гестагенов (например, дидрогестерона или препаратов прогестерона).

Гестагены представляют собой стероидные гормоны, которые связываются с рецептором прогестерона и активируют его [18]. К ним относятся как естественный женский половой гормон прогестерон, так и различные синтезированные фармацевтической промышленностью биоидентичные или таргетно модифицированные формы, имитирующие его действие [5, 19, 20].

Прогестерон хорошо известен своими многочисленными эндокринологическими свойствами во время беременности, и также он имеет уникальные иммуномодулирующие способности: может подавлять индукцию воспалительных реакций, активацию иммунных клеток и продукцию цитокинов, важных медиаторов иммунных реакций. Эти особенности имеют решающее значение для успеха беременности, учитывая способность материнской иммунной реактивности препятствовать беременности и вызывать ряд осложнений беременности [21].

Прогестерон является неотъемлемой частью репродуктивного процесса. На протяжении всей беременности он осуществляет ряд жизненно важных физиологических функций. Эндогенный прогестерон продуцируется преимущественно в гранулезных лютеиновых клетках желтого тела в ходе лютеиновой фазы менструального цикла и на ранних сроках беременности, а на более поздних сроках - синцитио-трофобластом плаценты. В частности, к основной функции во время беременности можно отнести подготовку эндометрия к имплантации и развитию эмбриона. На этой стадии беременности его влияние на иммунную систему матери и подавление воспалительного ответа обеспечивают необходимую поддержку для продолжения беременности. Несмотря на множество негормональных причин, связанных со спорадическим и привычным выкидышем, применение гестагенов может снизить риск потери беременности [22, 60, 61].

Хотя гестагены широко используются для устранения дефицита прогестерона, который может привести к бесплодию и ранним потерям беременности [3-5, 23, 24], не все гестагены одинаковы. Различия в химической структуре приводят к различиям в их селективности связывания с рецепторами, эффективности и биодоступности [19, 25]. Многие гестагены воздействуют на андрогенные, глюкокортикоидные, эстрогенные и минералокортикоидные рецепторы, что может привести к побочным эффектам, включая потенциально вредное воздействие на развивающийся плод, а это означает, что не все геста-гены подходят для использования во время беременности [19, 20]. Из-за этой перекрестной реактивности с другими рецепторами всего 3 гестагена были одобрены для использования во время беременности: прогестерон, дидрогестерон и 17α-гидроксипрогестерона капроат [19, 26, 27]. Они доступны в различных формах для клинического применения, включая пероральные, вагинальные, внутримышечные и подкожные препараты [19, 28, 29].

При выборе гестагена необходимо ориентироваться на национальные клинические рекомендации и принимать во внимание все существующие исследования по гестагенам при беременности высокого риска потери плода, что позволит оказать эффективную помощь максимальному числу женщин.

Для российских врачей ключевым событием стало утверждение новых клинических рекомендаций Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) в 2020-2022 гг. [30-34]. Согласно Федеральному закону № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", внедрение новых российских клинических рекомендаций является основой надлежащего ведения больных в России с 1 января 2022 г. Актуальные клинические рекомендации РОАГ основаны на доказательной медицине, отражают лучшие мировые и отечественные подходы, являясь консенсусной позицией ведущих специалистов страны, и служат для оценки качества медицинской помощи в РФ [30-34].

В настоящее время действующими рекомендациями РОАГ по ведению пациенток в первой половине беременности являются [30-34]: "Нормальная беременность" (2020), "Выкидыш" (2021), "Женское бесплодие" (2021), "Истмико-цервикальная недостаточность" (2021), "Привычный выкидыш" (2022). Согласно международным и национальным рекомендациям, гестагены являются единственным медикаментозным методом, эффективным для терапии НБ [30-39]. Однако подходы к лечению определяются профессиональным сообществом с учетом доступных методов лечения в стране.

Так, например, в ноябре 2021 г. были обновлены британские рекомендации NICE по невынашиванию беременности [35]. Впервые NICE рекомендует гестагены при угрожающем выкидыше. Однако важно обратить внимание, что рекомендация касается только женщин с кровотечением на ранних сроках беременности и только тех, у кого более одного выкидыша в анамнезе. При этом NICE не рекомендует применять микронизированный прогестерон при ПВ без кровотечения в настоящий момент и при впервые возникшем угрожающем выкидыше [35].

Таким образом, согласно британским рекомендациям NICE-2021, терапия гестагенами показана только при повторных случаях угрожающего выкидыша [35]. Позиция РОАГ отличается проактивным подходом: всем женщинам с беременностью высокого риска для сохранения беременности необходимо назначать гестагены [30-34]. На сегодняшний день в России до 25% женщин в период беременности получают дидрогестерон или препараты микронизированного прогестерона.

Поиск оптимальных гестагенов продолжается десятки лет, во всем мире, с накоплением доказательной базы по различным препаратам. Во включенных в Кохрановские систематические обзоры исследованиях R.U. Pandian, 2009, и A. Kumar, 2014, было продемонстрировано, что при привычном и угрожающем выкидыше дидрогестерон статистически значимо увеличивает частоту живорождений (+10 и +16% соответственно). При этом статистически значимый результат был получен для всех включенных пациенток, а не для отдельных подгрупп [50, 51]. В настоящее время меняется парадигма к научным исследованиям гестагенов - наибольший интерес вызывают прямые сравнительные исследования, на которые сегодня необходимо опираться при выборе препарата для терапии беременности высокого риска. Так, в 2020 г. в крупнейшем сравнительном исследовании IPD LOTUS был доказан статистически значимо более высокий шанс рождения ребенка при применении дидрогестерона по сравнению с микро-низированным прогестероном [41]. Важно помнить, что не все исследования и метаанализы одинаковы. На практике мы видим, как авторы по-разному подходят к выбору исследований для метаанализа, что может в значительной мере влиять на получаемые результаты. Например, в обзоре и метаанализе А. Coomarasamy, A.J. Devall и соавт., 2020, только исследования с дидрогестероном (R.U. Pandian, 2009, A. Kumar, 2014) показали эффективность в лечении угрожающего и привычного выкидыша [42]. Те же авторы

A.J. Devall, А. Coomarasamy и соавт. в 2021 г. опубликовали другой сетевой метаанализ, в котором представили абсолютно противоположные выводы: дидрогестерон, вероятно, мало влияет или не влияет на частоту живорождения по сравнению с плацебо у женщин с угрожающим выкидышем [3]. С чем это связано?

Для данного сетевого метаанализа A.J. Devall, А. Coomarasamy и соавт., 2021 (не систематического) по дидрогестерону была выбрана публикация D.M.K. Chan, 2020, результаты и выводы которой следует интерпретировать с осторожностью в связи со значительным количеством ограничивающих факторов в дизайне исследования и в ходе его проведения; основные из них указаны авторами в самой публикации (комментарий В.Н. Серова, 2021) [43]. Дополнительно в данном исследовании была подтверждена хорошая переносимость дидрогестерона и благоприятный профиль безопасности для матери и плода, что согласуется с ранее известными данными [44]. Ряд высококачественных исследований по применению дидрогестерона при угрожающем и привычном выкидыше, которые входят в актуальные кохрановские систематические обзоры и метаанализы R.U. Pandian, 2009, А. Kumar, 2014, в связи с отсутствием ответа авторов этих исследований на дополнительные вопросы к моменту публикации не были включены в сетевой метаанализ A.J. Devall,

A. Coomarasamy и соавт. в 2021 г., несмотря на полное соответствие критериям для включения в метаанализ [3]. При принятии решения о выборе гестагена важно ориентироваться на доказательства наивысшего качества [20].

В том же 2021 г. опубликован сетевой метаанализ другой группой авторов под руководством Н. Zhao и соавт., включивший исследование R.U. Pandian (2009), и, согласно выводам данного сетевого метаанализа, при лечении угрожающего выкидыша дидрогестероном значительно снижается риск потери беременности [46].

Полученные результаты еще раз свидетельствуют о том, что строгая методология исследований и следование принципам доказательной медицины обеспечивают достоверность результатов. Дидрогестерон доказал высокую эффективность в терапии НБ во многих прямых сравнительных исследованиях и в метаанализах. Дидрогестерон доказал эффективность в увеличении частоты живорождения в 5 систематических обзорах и сетевых метаанализах по эффективности гестагенов при угрозе выкидыша (2017- 2021 гг.) [5, 45, 47-49].

При подготовке руководств и рекомендаций РОАГ учитывает результаты всех имеющихся исследований, все данные подвергаются критическому анализу (комментарий B.Н. Серова, 2021) [43].

В новом прямом сравнительном исследовании A.R. Kale (2021) было показано, что дидрогестерон предпочтительнее вагинального прогестерона у пациенток с кровотечением на ранних сроках беременности и привычным невынашиванием в анамнезе: дидрогестерон значительно быстрее останавливает кровотечение у женщин с угрожающим выкидышем по сравнению с микронизированным прогестероном [52]. Кроме того, у численно большего числа пациенток, получавших дидрогестерон, было успешное продолжение беременности до 24 нед гестации и до полного срока по сравнению с группой прогестерона (p>0,05) [52].

Эффективность дидрогестерона подтверждена в новых сравнительных российских исследованиях, где показаны преимущества дидрогестерона на ранних сроках беременности, а также продемонстрирован оптимальный профиль безопасности [53, 54]. При большей эффективности дидрогестерона общее количество наблюдений с побочным действием при его применении было достоверно ниже, чем при применении микронизированного прогестерона: 7 (16%) и 31 (72%) соответственно (p<0,05), поэтому дидрогестерон может рассматриваться как гестаген первого выбора на ранних сроках беременности [53].

В исследовании О.Н. Беспаловой (2021) назначение дидрогестерона и микронизированного прогестерона в комплексном лечении спонтанного аборта I триместра и дальнейшей гестагенной поддержки до 26 нед гестации показало свою высокую эффективность. На фоне приема дидрогестерона шейка матки укорачивалась в 2 раза реже, чем у пациенток, получавших прогестерон (26,1 и 55,2% соответственно). Бактериальный вагиноз выявлялся в 4 раза чаще у пациенток, принимающих вагинальную форму препарата прогестерона. Применение дидрогестерона достоверно более эффективно снижало частоту акушерских осложнений [54].

Преэклампсия (ПЭ) в настоящее время также остается одной из ведущих причин смертности и тяжелой материнской заболеваемости. Именно поэтому сокращение смертности от гипертонических расстройств беременных является глобальным приоритетом здравоохранения. Согласно проведенным клиническим исследованиям у женщин с НБ, терапия дидрогестероном в первом и во втором периодах беременности (на сроке от 6 до 20 нед) статистически значимо снижала частоту ПЭ у женщин с повышенным риском развития данного осложнения [55].

Для преодоления бесплодия в нашей стране применяются различные методы лечения согласно новым клиническим рекомендациям, в том числе ЭКО. Применение ЭКО с криопереносом позволяет в ряде случаев также снизить риск акушерских осложнений. С учетом актуальности способов увеличения результативности программ ЭКО особый интерес представляют технологии криопереноса эмбриона. Согласно исследованию G. Ozer и соавт. (2020), частота продолжающейся беременности на 12-й неделе в криопротоколах в группе дидрогестерона и микронизированного вагинального прогестерона (МВП) составила 72 и 69% соответственно. При этом в группе дидрогестерона отмечена значительно более высокая переносимость терапии по сравнению с МВП [56, 57]. В исследовании A. Vidal и соавт. (2021) статистически значимо более высокий шанс наступления клинической беременности был отмечен при применении для поддержки лютеиновой фазы в криоциклах дидрогестерона [отношение шансов (ОШ) 3,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,7-6,2; p<0,001] и комбинированной терапии (дидрогестерон + гель вагинального прогестерона; ОШ 7,55; 95% ДИ 2,7-21,10; p<0,001) по сравнению с гелем вагинального прогестерона, МВП и подкожным инъекционным прогестероном. Значимо более высокая удовлетворенность терапией и переносимость наблюдались в группе дидрогестерона по сравнению с вагинальным прогестероном [57, 58].

Также была изучена оценка эффективности влияния имплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А) на исходы циклов ВРТ с переносом витрифицированного эмбриона в различных протоколах с использованием дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы. Согласно результатам исследования, частота имплантации у пациенток старшего репродуктивного возраста с ПГТ-А значимо выше, нежели в группе без ПГТ-А: 35,7±11,8 против 16,7±6,1 (p=0,041). Было показано, что пероральный дидрогестерон является эффективным препаратом поддержки лютеиновой фазы в цикле с переносом витрифицированного эмбриона при проведении ПГТ-А [57, 59].

Дидрогестерон рекомендован РОАГ при беременности высокого риска, в том числе РОАГ и Российской ассоциацией репродукции человека (РАРЧ) при бесплодии в программах ВРТ [30-34, 57]. Профиль безопасности дидрогестерона и прогестерона в рекомендованных дозах на ранних сроках беременности хорошо изучен и является благоприятным (отсутствуют свидетельства увеличения частоты нежелательных явлений со стороны беременной и плода по сравнению с отсутствием терапии/плацебо или при непосредственном сравнении этих препаратов) [30-34].

В современных рандомизированных исследованиях, в проспективных исследованиях и в метаанализах, а также при подготовке клинических рекомендаций были тщательно изучены аспекты безопасности гестагенов на высоком методическом уровне по международным стандартам и доказан одинаковый профиль безопасности дидрогестерона и микронизированного прогестерона для беременной и плода [30-34, 57].

В апреле 2022 г. были опубликованы новые данные по безопасности дидрогестерона A. Katalinic и соавт. [22]. Несмотря на то что в предыдущих крупных и высококачественных исследованиях отсутствовали доказательства того, что дидрогестерон увеличивает риск аномалий развития плода, данные 2 ретроспективных исследований, которые предположили вероятную связь между дидрогестероном и различными аномалиями, искажают представленную в литературе информацию (М. Zaqout и соавт., 2015; G. Koren и соавт., 2020).

Один из отчетов об этих исследованиях из-за множественных ошибок и несоответствия дизайна исследования и статистического анализа был даже отозван журналом, в котором был изначально опубликован G. Koren и соавт., 2020. Ретроспективное исследование типа "случай-контроль" из другой группы в том же регионе, в котором была выявлена положительная связь между применением дидрогестерона на ранних сроках беременности и врожденным пороком сердца у ребенка (М. Zaqout М. и соавт., 2015), по результатам недавно проведенного метаанализа было подвержено резкой критике G. Griesinger и соавт., 2020 [41]. К сожалению, результаты обоих исследований продолжают цитировать и/или публиковать в том или ином виде [22].

Именно поэтому междисциплинарная группа экспертов, занимающихся вопросами ведения беременности, провела обзор для оценки профиля безопасности дидрогестерона, обеспечения строгого подхода к изучению заключения отозванной статьи (G. Koren, D. GiLboa, 2020) и связи между применением дидрогестерона на ранних сроках беременности и врожденными пороками сердца, о которых сообщается в вышеупомянутом ретроспективном исследовании М. Zaqout и соавт., 2015 [22]. Совокупность доказательств обзора и метаанализа A. Katalinic и соавт. подтверждает высокий профиль безопасности дидрогестерона и отсутствие причинно-следственной связи между пороками развития плода и применением дидрогестерона в I триместре беременности. Авторы оспаривают использование результатов исследований с низким уровнем достоверности для информирования врачей без учета данного обстоятельства и рекомендуют врачам, исследователям и рецензентам журналов проявлять надлежащую осмотрительность во избежание обнародования отозванных данных. Специалисты уверены в обоснованности применения дидрогестерона в случае угрожающего или привычного выкидыша и считают, что благоприятный профиль безопасности дидрогестерона позволяет использовать его при ВРТ [22].

Дидрогестерон применяют более 60 лет в более 100 странах мира, в том числе в Израиле, ОАЭ, Китае, Японии, Корее, Нидерландах, Франции, Германии, Австрии, Италии, Польше, Швейцарии, Чехии и др. За этот период терапию дидрогестероном получили более 113 млн женщин [40].

Таким образом, огромный массив накопленных клинических данных об эффективности и безопасности дидрогестерона при беременности высокого риска, в том числе в прямых сравнительных исследованиях, позволяет рассматривать его как гестаген первого выбора на ранних сроках беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Маркелова Е.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б., Чепурнова Н.С., Не-вежкина Т.А. Роль мужского фактора в невынашивании беременности // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 4. С. 85-90. DOI: https://doi.org/10.17116/repro20202604185

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 1658-1667. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00682-6

3. Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M. et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 4. CD013792.

4. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 11. CD003511.

5. Wahabi H.A., Fayed A.A., Esmaeil S.A. et al. Progestogen for treating threatened miscarriage // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 8. CD005943.

6. Cohain J.S., Buxbaum R.E., Mankuta D. Spontaneous first trimester miscarriage rates per woman among parous women with 1 or more pregnancies of 24 weeks or more // BMC Pregnancy Childb. 2017. Vol. 17, N 1. P. 437.

7. Никитин А.И. Еще раз о здоровье детей после ЭКО (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25, № 3. С. 28-33. DOI: https://doi.org/10.17116/repro20192503128

8. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 5. P. 1019-1027.

9. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. Ведение пациенток с одно- и многоплодной беременностью и привычным выкидышем в анамнезе // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 52-57. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2018-00015

10. Стольникова И.И., Евстифеева Е.А., Филиппченкова С.И., Мурашова Л.А., Досова С.Ю. Особенности качества жизни пациенток с привычным невынашиванием беременности // Психология. Психофизиология. 2021. Т. 14, № 2. С. 89-95. DOI: https://doi.org/10.14529/jpps210209

11. Cumming G., Klein S., Bolsover D., Lee A., Alexander D., Maclean M. et al. The emotional burden of miscarriage for women and t heir partners: trajectories of anxiety and depression over 13 months // BJOG. 2007. Vol. 114. P. 1138-1145.

12. Engelhard I.M., van den Hout M.A., Arntz A. Posttraumatic stress disorder after pregnancy loss // Gen. Hosp. Psychiatry. 2001. Vol. 23, N 2. P. 62-66. DOI: https://doi.org/10.1016/s0163-8343(01)00124-4

13. Методические рекомендации по проведению оценки научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации. ФГБУ "ЦЭККМП" Минздрава России. 2019. URL: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2019/10/mr_nauch-obosn-kr.pdf

14. Christiansen O.B., Nybo Andersen A.M., Bosch E. et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss // Ferti I . Steril. 2005. Vol. 83, N 4. P. 821-839.

15. Тетруашвили Н.К. Привычный выкидыш // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 70-87. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2017-00010

16. Kuroda K., Ikemoto Y., Horikawa T. et al. Novel approaches to the management of recurrent pregnancy loss: The OPTIMUM (OPtimization of Thyroid function, Thrombophilia, Immunity, and Uterine Milieu) treatment strategy // Reprod. Med. Biol. 2021. Vol. 20, N 4. P. 524-536. Epub 2021 Sep 14. DOI: https://doi.org/10.1002/rmb2.12412

17. Аполихина И.А., Шнейдерман М.Г., Тетерина Т.А., Горбунова Е.А. Причины невынашивания беременности // Гинекология. 2013. Т. 15, № 5. С. 60-65.

18. Evans R.M. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science. 1988. Vol. 240, N 4854. P. 889-895.

19. Griesinger G., Tournaye H., Macklon N. et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction // Reprod. Biomed. Online. 2019. Vol. 38, N 2. P. 249-259.

20. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration // Climacteric. 2005. Vol. 8, suppl. 1. P. 3-63.

21. Raghupathy R., Szekeres-Bartho J. Progesterone: a unique hormone with immunomodulatory roles in pregnancy // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, N 3. P. 1333. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23031333 PMID: 35163255; PMCID: PMC8835837.

22. Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data of dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis // Reprod. Biomed. Online. 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2022.03.032

23. Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P. et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005. Vol. 97, N 5. P. 416-420.

24. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 7. CD009154.

25. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S. et al. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects // Endocr. Rev. 2013. Vol. 34, N 2. P. 171-208.

26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон® от 14.02.2022.

27. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Утрожестан® от 24.02.2021.

28. Sator M., Radicioni M., Cometti B. et al. Pharmacokinetics and safety profile of a novel progesterone aqueous formulation administered by the s.c. route // Gynecol. Endocrinol. 2013. Vol. 29, N 3. P. 205-208.

29. Vaisbuch E., Leong M., Shoham Z. Progesterone support in IVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A worldwide web-based survey // Reprod. Biomed. Online. 2012. Vol. 25, N 2. P. 139-145.

30. Выкидыш. Клинические рекомендации РОАГ, 2021. ID: 670.

31. Истмико-цервикальная недостаточность. Клинические рекомендации РОАГ, 2021. ID: 671.

32. Нормальная беременность. Клинические рекомендации РОАГ, 2020. ID: 288.

33. Привычный выкидыш. Клинические рекомендации РОАГ, 2022. ID: 721.

34. Женское бесплодие. Клинические рекомендации РОАГ. 2021. ID: 641

35. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management. NICE Guideline [NG126]. Epub 2019 April 17. Last updated: 2021 Nov 24.

36. Recurrent pregnancy loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology 2017. Updated: 2017 Nov.

37. Toth B., Wiirfel W., Bohlmann M. et al. Recurrent miscarriage: diagnostic and therapeutic procedures. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/050) // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2018. Vol. 78, N 4. P. 364-381. DOI: https://doi.org/10.1055/a-0586-4568

38. American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion // Fertil. Steril. 2015. Vol. 103, N 3. P. e9-e17. DOI: http://doi.org/10.1016Zj.fertnstert.2014.12.093

39. The Royal Australian College of General Practitioners // AJGP. 2018. Vol. 47, N 7.

40. Репина М.А., Бобров С.А. Значение прогестагенов для акушерской практики // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т. 62, № 3. С. 65-69.

41. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Dries-sen S. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 11. Article I D e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

42. Coomarasamy A., Devall A.J., Brosens J.J. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 2. P. 167-176.

43. Серов В.Н. Комментарий к статье "Применение перорального ге-стагена у женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование" // Акушерство и гинекология. 18.01.2021. URL: https://aigjournal.ru/content/news/Primenenie-peroralnogo-gestagena-u-jenshin-s-ugrojaushim-vykidyshem-v-pervom-trimestre-randomizirovannoe-dvoinoe-slepoe-placebo-kontroliruemoe-issledovanie-Kommentarii-redakcii.html

44. Diana Man Ka Chan, Ka Wang Cheung, Jennifer Ka Yee Ko, Sofie Shuk Fei Yung, Shui Fan Lai, Mei Ting Lam, et al. Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial // Hum. Reprod. 2020. Vol. 36, N 3. Article ID deaa327. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deaa327

45. Дьяконов С.А., Раевская О.А. Доказательная медицина: контраверсии бездумного доверия // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2021. № 2. С. 38-44.

46. Zhao H., He W., Yang Z. A pairwise and network meta-analysis comparing the efficacy and safety of progestogens in threatened abortion // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 156, N 3. P. 383-393. PMID: 33864694.

47. Lee H.J., Pa rk T.C., Kim H.J. et al. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: a systematic review and meta-analysis // Biomed. Res. Int. 2017. Vol. 2017. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3616875.

48. Wang X.X., Luo Q., Bai W.P. Efficacy of progesterone on threatened miscarriage: Difference in drug types // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019. Vol. 45, N 4. P. 794802. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13909

49. Li L., Zhang Y., Tan H. et al. Effect of progestogen for women with threatened miscarriage: a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2020. Vol. 127, N 9. P. 1055-1063.

50. Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience // Maturitas. 2009. Vol. 65, suppl. 1. P. S47-S50.

51. Kumar A., Begum N., Prasad S. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 5. P. 1357-1363.e3.

52. Kale A.R., Kale A.A., Yelikar K. A comparative, randomized control trial in patients of per vaginal bleeding comparing efficacy of oral dydrogesterone versus vaginal progesterone in successful pregnancy outcome for patients with recurrent pregnancy loss // J. Obstet. Gynaecol. India. 2021. Vol. 71, N 6. P. 591-595. DOI: https://doi.org/10.1007/s13224-021-01473-2

53. Астраханцева М.М., Мясоутова А.И., Бреусенко Л.Е. и др. Невынашивание беременности. Возможности лечения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 2. С. 75-84. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-2-75-84

54. Беспалова О.Н., Бутенко М.Г., Баклейчева М.О., Косякова О.В., Сар-гсян Г.С., Коган И.Ю. Эффективность прогестагенов в лечении угрозы прерывания многоплодной беременности, наступившей в результате вспомогательных репродуктивных технологий // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 1. С. 47-54. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-1-47-54

55. Tskhay V., Schindler A., Shestakova M., Klimova O., Narkevich А. The role of progestogen supplementation (dydrogesterone) in the prevention of preeclampsia // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 36, N 8. P. 698-701. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2019.1706085

56. Ozer G., Yuksel K.B., Yucel Cicek O.S., Kahraman S. Oral dydrogesterone vs micronized vaginal progesterone gel for luteal phase support in frozen-thawed single blastocyst transfer in good prognosis patients // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2021. Vol. 50, N 5. Article ID 102030. DOI: https://doi.org/10.1016/_i.jogoh.2020.102030

57. ВРТ: выбор стратегии // Инновационная фармакотерапия. 2021. № 3. С. 30-34. URL: https://www.innofarma.ru/index.php?id=111

58. Vidal A., Dhakal C., Weiss J., Lehnick D., Koh A. P-654 What is the best luteal phase support in frozen-thawed embryo transfer cycle? // Hum. Reprod. 2021. Vol. 36, suppl. 1. Article ID deab130.653. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deab130.653

59. Квашнина Е.В., Тутаков М.А., Вахлова О.С., Томина Е.В., Шилова Н.В. Преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии в различных типах протоколов вспомогательных репродуктивных технологий с витрифицированным эмбрионом // Акушерство и гинекология. 2021. № 3. С. 175-182. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2021.3.175-182

60. Mor G., Aldo P., Alvero A.B. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy // Nat. Rev. Immunol. 2017. Vol. 17 (8). Р. 469-482. DOI: 10.1038/nri.2017.64

61. Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss // Climacteric. 2018. Vol. 21 (4). Р. 380-384. DOI: 10.1080/13697137.2018.1436166

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Конгресс Право на жизнь
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
"Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..."

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..." в Воронеже, которая состоится с 23 по 24 июня Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков"; · НМИЦ...

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов Летний сезон Общество офтальмологов России открыло Всероссийской научно-практической конференцией с международным участием "Фёдоровские чтения"! Это одно из немногих российских...

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

На 2022 год запланирован новый этап в развитии отечественной ринологии - впервые в России будет проведен RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN . Это грандиозное мероприятие объединит два ключевых события мировой ринологической науки: 22-й Конгресс Международного...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»