Влияние вирома эндометрия на локальный и общий иммунный статус

Резюме

Цель исследования - определить влияние герпетической инфекции на морфофункциональное состояние эндометрия и общий иммунный статус.

Дизайн: наблюдательное когортное закрытое исследование.

Материал и методы. В исследование были включены 88 пациенток репродуктивного возраста с бесплодием, разделенных на 2 группы. Пациентки с хроническим эндометритом составили I группу (n=56), а пациентки без хронического эндометрита с бесплодием по мужскому типу - II (n=32) группу. Пациентки I группы в зависимости от наличия или отсутствия клинической картины герпесвирусной инфекции поделены на подгруппы Ia и I6 соответственно. Проводилась оценка данных анамнеза, жалоб, гинекологического статуса. Выполнялись комплексное микробиологическое исследование микробиома и вирома эндометрия, пайпель-биопсия эндометрия с гистологической и иммуногистохимической оценкой, исследование IgM и IgG в сыворотке крови к герпесвирусам, а также исследование общего иммунитета методом проточной цитометрии.

Результаты. Достоверная разница в частоте выявления положительных результатов полимеразной цепной реакции на условно-патогенную флору отсутствовала, степень обсемененности у большинства пациенток не превышала 104 ГЭ/мл. Герпесвирусы в I группе встречались значительно чаще (19,64%), чем во II группе (9,38%), p<0,05. В подгруппе I8 хронический эндометрит без аутоиммунного компонента выявлялся в 2 раза чаще (66,67%), чем аутоиммунный хронический эндометрит (33,33%). Хотя взаимосвязь генитального герпеса с возникновением аутоиммунного воспаления не выявлена, у всех пациенток подгруппы I8 воспаление было в стадии обострения. Определение специфических IgG и IgM к цитомегалови-русу и вирусу простого герпеса подтвердило высокую степень инфицированности пациенток. Изменения показателей иммунного статуса свидетельствуют о наличии иммунной недостаточности как по врожденному, так и по адаптивному клеточному иммунитету.

Заключение. Хронический эндометрит у 19,64% пациенток обусловлен герпетической инвазией, зачастую без сопровождения повреждающего микробного агента, и встречался в 1,8 раза чаще, чем воспаление аутоиммунного генеза. Патогенное влияние герпесвирусов подтверждается ослаблением клеточного противовирусного иммунитета (снижение CD8+- и СD4+-Т-лимфоцитов), а также депрессией иммунитета слизистых оболочек (снижение IgA) и выраженным изменением врожденного иммунитета в виде нарушения процессов фагоцитоза.

Ключевые слова:виром эндометрия; герпесвирусы; хронический эндометрит; иммуногистохимическое исследование; иммунодефицит; бесплодие

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Разработка концепции - формирование идеи, формулировка и развитие ключевых целей и задач, проведение исследования, анализ и интерпретация полученных данных - Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С; разработка дизайна и методологии - Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С; подготовка и редактирование текста - критический пересмотр рукописи с внесением ценного замечания интеллектуального содержания - Карахалис Л.Ю.; подготовка и редактирование текста - составление черновика рукописи, участие в научном дизайне - Кононенко Т.С; утверждение окончательного варианта статьи - принятие ответственности за все аспекты работы, целостность всех частей статьи и ее окончательный вариант - Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С.

Для цитирования: Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С. Влияние вирома эндометрия на локальный и общий иммунный статус // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 6-13. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-6-13

Хронический эндометрит (ХЭ) занимает одно из ведущих мест в структуре патологии эндометрия [1]. При этом распространенность ХЭ при бесплодии, по данным ряда авторов, варьирует от 3 до 60% [1-4]. Патологические изменения эндометрия, характерные для ХЭ, являются одной из причин бесплодия, а также приводят к неэффективности методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Многочисленными исследованиями была установлена роль вирома в микробиоме матки, а также смешанная вирусно-бактериальная природа хронического эндометрита, включающая как факультативные, так и облигатные анаэробы, а также герпесвирусы [5-9]. В вироме эндометрия обнаруживаются в основном ДНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству герпесвирусов, включающего цитомегаловирусы (ЦМВ), вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го типа, вирус Эпштейна-Барр и др. Недавними исследованиями продемонстрированы значительные различия между бактериальной флорой здоровых женщин, в микробиоме матки которых преобладали Lactobacillus spp., и женщин с воспалительными изменениями эндометрия, у которых преобладали Enterobacter, Pseudomonas, Gardnerella, Streptococcus, Shewanella, Sphingomonas и Prevotella. При этом было показано, что частота выявления патогенов, вызывающих развитие острого эндометрита, таких как Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, была низкой [10-15].

Вирусная инвазия эндометрия на современном этапе уже не является редкостью как в силу высокой чувствительности используемых диагностических методов, так и в связи с возросшим в последние десятилетия распространением вирусов в популяции. Роль вирома в морфологических изменениях эндометрия продолжает активно изучаться. Так, среди вирусной инвазии была установлена высокая частота герпесвирусной инфекции в репродуктивном тракте женщин, почти всегда ассоциированной с микробными агентами [16-20]. Высокая частота микст-инфекций, а также рост резистентности патогенов к проводимой фармакотерапии и нарушения функционирования микробиома матки способствуют повышению частоты развития ХЭ [21-23]. Согласно исследованию I. Moreno и соавт. [24], было продемонстрировано, что использование антимикробной терапии в лечении ХЭ приводило к улучшению репродуктивных результатов. Многими исследователями отмечается столь выраженное повреждение эндометрия на клеточном уровне при ХЭ, что даже элиминация возбудителя не приводит к полному восстановлению, связывая неэффективность антимикробной терапии с поражением эндометрия вирусным агентом и иммунологической некомпетентностью [25, 26].

Цель - определить влияние герпетической инфекции на морфофункциональное состояние эндометрия и общий иммунный статус.

Материал и методы

Нами проведено проспективное исследование у 88 пациенток репродуктивного возраста, проходивших лечение бесплодия в Краевом центре охраны здоровья семьи и репродукции. Пациентки были разделены на 2 группы: I группа (n=56) - основная, включала пациенток с бесплодием на фоне ХЭ; II группа (n=32) - контрольная, включала пациенток без хронического эндометрита с бесплодием по мужскому фактору. После проведенного исследования I группа была разделена на 2 подгруппы: I группа - пациентки с клиническими проявлениями генитального герпеса и I6 - без клинических проявлений генитального герпеса.

Критериями включения были возраст пациенток от 18 до 45 лет, бесплодие, наличие овуляторного менструального цикла, морфологически верифицированный ХЭ (для пациенток I группы), отсутствие гинекологической патологии невоспалительного генеза, подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании, а также отсутствие других причин, которые, по мнению исследователя, могли бы помешать диагностике. Критериями невключения были возраст до 18 и старше 45 лет, злокачественные новообразования любой локализации, инфицирование вирусом иммунодефицита, гепатита В, С, верифицированные аутоиммунные заболевания и повышенный аллергический статус, а также тяжелые экстрагенитальные заболевания.

У всех пациенток была проведена оценка данных общего и гинекологического анамнеза, объективного и гинекологического статуса. Исследование эндометрия проводилось путем пайпель-биопсии на 7-11-й день менструального цикла (МЦ) в среднюю и позднюю фазы пролиферации, с последующим исследованием микробиома эндометрия и гистологического исследования с иммуногистохимией (ИГХ). Исследование пайпель-биоптата эндометрия методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось для установления таксономического профиля условно-патогенной флоры, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), ВПГ и ЦМВ.

При ИГХ-исследовании определялось состояние локального иммунитета, ангиогенеза, лимфоангиогенеза, пролиферативной активности, апоптоза. Исследование проводили по стандартному протоколу (DACOprotocols) с использованием моноклональных АТ к эстрогеновым рецепторам (клон 1D5 DACO, США) и рецепторам прогестерона (клон 1А6 DACO, США) и нанесением первичных антител к кластерам дифференцировки СD56+, CD16+ (маркер NK-клеток) и HLA-DR(II)+ (функциональный маркер активации CD3+-Т-лимфоцитов). Оценка состояния эндометрия осуществлялась по методу, предложенному В.Н. Эллиниди [29]. Диагностика ВПГ 1-го и 2-го типа, а также ЦМВ проводилась на основе выявления в сыворотке крови маркеров антител классов IgM и IgG методом иммуноферментного анализа (ИФА). Исследование иммунного статуса проводилось методом проточной цитометрии на CITOMICS FC500 (Beckman Coulter, США) с использованием соответствующей панели моноклональных антител.

Представленные данные были обработаны с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel (2010), STATISTICA 13.3 (USA, Tibco). Статистическая обработка включала статистическое описание исследуемых объектов, оценку значимости выявленных различий, а также выявление связей между признаками. Оценка среднего проводилась путем подсчета среднего арифметического, медианы, моды. Применяли методику кросс-табуляции, непараметрические методы сравнения по Вальду-Вольфовицу и Манну-Уитни. После проведенной математической обработки статистически значимыми считали данные при уровне р=0,000/р<0,05 [27].

Результаты

Достоверных отличий по антропометрическим показателям выявлено не было. Средний возраст в I группе составил 34,86±4,66 года при Me=35,50 лет, во II группе 30,22+5,22 года при Me=29,50 года. Исследуемые группы сопоставимы по менструальной функции. Анализ репродуктивной функции показал, что средние показатели числа родов в I группе [у 5 (8,92%)] были достоверно ниже, чем во II [у 32 (100,0%) пациенток], р=0,000.

Длительность бесплодия в I группе (7,36+4,79 года; Me=6,00) была в 3 раза выше, чем во II группе (2,94±1,27 года; Me=2,50) и в среднем составляла 6,0 года, а средняя продолжительность ХЭ - 4 года, р=0,000. У пациенток с клиническими проявлениями генитального герпеса (ГГ) достоверно чаще встречалось первичное бесплодие: из 21 пациентки подгруппы Iа первичное бесплодие было у 15 (71,43%) пациенток, в подгруппе Iб - у 16 (45,71%), р<0,05.

Среди сопутствующей гинекологической патологии чаще всего встречались воспаления маточных труб (71,43%), цервициты (44,64%), мастопатии (53,57%) и полипы эндометрия (32,14%). Достоверных отличий по частоте перенесенных ИППП выявлено не было. Клинические проявления ГГ значимо чаще встречались в I группе (37,5%), в отличие от II группы (15,63%), р<0,05. Генитальный герпес в I группе имел легкое (38,09%), среднее (47,62%) и тяжелое течение (14,28%), тогда как во II группе наблюдалось только легкое течение ГГ у 15,63% пациенток.

ПЦР-исследование отделяемого влагалища и биоптатов полости матки показало отсутствие абсолютных патогенов (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, Neiseria gonorrhoeae) у всех пациенток.

У пациенток с хроническим эндометритом Lactobacillus spp. в полости матки выявлялись в 3 раза реже. Достоверная разница в частоте выявления положительных результатов ПЦР на условно-патогенную флору отсутствовала, а степень обсемененности у большинства пациенток не превышала 104 ГЭ/мл (ГЭ - геномный эквивалент. - Примеч. ред.) (рис. 1).

Рис. 1. Видовой состав микробиоты биоптата эндометрия (I группа, n=56; II группа, n=32)

Herpes simplex virus был выявлен у 7 (12,50%) пациенток I группы и у 1 (3,13%) пациентки II группы, вирусная об-семененность соответственно составила 2,73х103±1,4х104 (Me=0,00) и 0,03х102±0,17х102 ГЭ/мл (Me=0,00), p=0,000 по Вальду-Вольфовицу; Cytomegalovirus был выявлен у 4 (7,14%) пациенток I группы и у 2 (6,25%) пациенток II группы (см. рис. 1), при вирусной обсемененности в I группе 0,39х102±1,87х102 ГЭ/мл (Me=0,00), во II группе 0,34х102±1,77х102 ГЭ/мл (Me=0,00), p=0,000 по Вальду-Вольфовицу (табл. 1).

Таблица 1. Количественный состав микробиоты биоптата эндометрия

* - p<0,05; ** - р=0,000.

Герпесвирусы в I группе встречались значительно чаще (у 19,64%), чем во II группе (у 9,38%), p<0,05.

По результатам проведенной пайпель-биопсии эндометрия в I фазу менструального цикла, были получены следующие результаты гистологического исследования: ХЭ верифицирован у всех пациенток I группы при его отсутствии во II группе. ХЭ характеризовался воспалительной реакцией, представленной преимущественно лимфоцитарной инфильтрацией вокруг стенок спиральных артерий и желез, реже с диффузным распространением (рис. 2, 3).

Рис. 2. Диффузная лимфоцитарная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов вокруг желез и сосудов эндометрия, окраска гематоксилином и эозином, ×40

Рис. 3. Фрагмент слайда (см. рис.2), выраженная лимфоидная инфильтрация, ×100

При ИГХ-исследовании образцов эндометрия определяли маркеры местного иммунитета (рис. 4-7): CD138+ (маркер плазматических клеток), CD56+, CD16+ (естественные киллеры), HLA-DR+ (активированные лимфоциты).

Рис. 4. Высокая экспрессия CD16+, CD56+ в I группе, ×40

Рис. 5. Фрагмент слайда (см. рис. 4), высокая экспрессия CD16+, CD56+ в I группе, ×100

Рис. 6. Высокая экспрессия HLA-DRII+ в I группе, ×40

Рис. 7. Фрагмент слайда (см. рис. 6), высокая экспрессия HLA-DRII+ в I группе, ×100

Обострение аутоиммунного ХЭ было выявлено у 14 (25,00%) пациенток. ХЭ без аутоиммунного компонента был у 36 (64,29%) пациенток. Аутоиммунный ХЭ выявлен у 20 (35,71%) пациенток. Аутоиммунный ХЭ в стадии ремиссии был у 6 (10,71%) пациенток, ХЭ с обострением - у 19 (33,93%) пациенток, а в стадии ремиссии - у 17 (30,36%) пациенток, p<0,05 (табл. 2).

Таблица 2. Экспрессия CD16+, CD56+ и HLA-DRII+ в эндометрии у пациенток I группы

Обострение аутоиммунного ХЭ было у 7 (33,33%) пациенток подгруппы 1а и у 7 (20%) подгруппы 1б, стадия ремиссии наблюдалась только у пациенток подгруппы 1б и отмечена у 6 (17,14%) пациенток. ХЭ с обострением был у 14 (66,67%) пациенток подгруппы 1а и у 5 (14,29%) пациенток подгруппы 1б, стадия ремиссии наблюдалась у 17 (48,57%) пациенток подгруппы 1б. Как мы видим в табл. 2, у всех пациенток с клиническими проявлениями ГГ наблюдалась острая фаза воспалительного процесса.

У пациенток подгруппы 1а хронический эндометрит без аутоиммунного компонента (66,67%) выявлялся в 2 раза чаще, чем аутоиммунный хронический эндометрит (33,33%). Хотя взаимосвязь ГГ с возникновением аутоиммунного воспаления отсутствовала, у всех пациенток подгруппы 1а воспаление было в стадии обострения.

Определение специфических IgG и IgM к ЦМВ и ВПГ показало, что уровень IgG к ВПГ и к ЦМВ среди пациенток I группы превалировал над таковым у пациенток во II группе. При этом низкий уровень или отсутствие специфических IgM в сравниваемых группах свидетельствует о хроническом рецидивирующем инфекционном процессе (рис. 8).

Исследование иммунного статуса проводили у пациенток подгруппы Iа (n=21) с клиническими проявлениями ГГ различной степени тяжести и пациенток II группы.

Рис. 8. Исследование иммуноглобулинов к герпесвирусам (I группа, n=56; II группа, n=32)

ВПГ-1 - вирус простого герпеса 1-го типа; ВПГ-2 - вирус простого герпеса 2-го типа; ЦМВ - цитомегаловирусы.

Лейкоцитарная формула не имела существенных различий в сравниваемых группах. При оценке показателей адаптивного клеточного иммунитета у пациенток в подгруппе h относительно II группы выявлено усиление экспрессии маркеров активации Т-клеток [CD3+ (72,5±7,4%) по сравнению со II группой (53,6±1,7%); соответственно CD4+ (45,02±4,96%) и (35,3±2,7%); CD8+ соответственно 28,57±5,65% и 21,3±0,9%, p=0,000], однако абсолютное содержание цитотоксических CD8+ (подгруппа Ia -0,61±0,19х109/л, II группа - 0,76±0,04х109/л) и хелперных CD4+-Т-лимфоцитов (подгруппа Ia - 0,97±0,29х109/л, II группа -1,2±0,07х109/л) было снижено, что свидетельствует об ослаблении клеточного противовирусного иммунитета, p=0,000.

Гуморальное звено системного адаптивного иммунитета у пациенток подгруппы Ia относительно пациенток II группы отличает двукратное снижение числа В-лимфоцитов (подгруппа Ia - 0,27±0,12; II группа - 0,48±0,03) как потенциальных продуцентов антител, а также сниженный уровень IgA (подгруппа Ia - 1,59±0,70 г/л; II группа - 1,9±0,08 г/л), играющего важную роль в противовирусной защите слизистых оболочек, усиление IgM-антителогенеза (подгруппа Ia -2,78±1,96 г/л; II группа - 1,15±0,06 г/л) при отсутствии достоверных отличий в содержании сывороточного IgG (подгруппа Ia - 11,03±2,27 г/л; II группа - 11,5±0,50 г/л) в сравниваемых группах.

Оценка микробицидной оксидазной функции фагоцитов оценивалась по способности к восстановлению нитросинего тетразолия в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте. В подгруппе Iа величина среднего цитохимического индекса (СЦИ) была достоверно более высокой, чем во II группе, как в спонтанном (0,25±0,25 против 0,15±0,02), так и в стимулированном (0,45±0,35 против 0,17±0,10) тесте (p=0,00). При этом процент формазан-позитивных клеток (ФПК) в спонтанном тесте был также достоверно выше в подгруппе h (7,81±8,33 против 3,5±0,25 во II группе, p=0,01), тогда как процент стимулированного ФПК не имел отличий между подгруппой Iа (11,48±13,73) и группой II (15,5±0,94) (p=0,12). В подгруппе h выявлены значимые нарушения мобилизации микробицидных систем фагоцитов при стимулированном тесте, подтверждаемые снижением коэффициента мобилизации в 3 раза (3,63±8,49 против 13,25±1,2), p=0,000.

Выявленные изменения показателей иммунитета у пациенток с клиническими проявлениями генитального герпеса говорят о наличии иммунной недостаточности как по врожденному, так и по адаптивному клеточному иммунитету.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Средний показатель родов в I группе был достоверно ниже, чем во II (р=0,000), а длительность бесплодия в 2,5 раза выше (р=0,000). Клинические проявления генитального герпеса отмечались в 2 раза чаще в I группе, проявляясь более тяжелым течением, в сравнении со II группой.

ХЭ у 19,64% пациенток обусловлен герпетической инвазией, зачастую без сопровождения повреждающего микробного агента и встречался в 1,8 раза чаще, чем воспаление аутоиммунного генеза.

Анализ специфических IgG и IgМ к ЦМВ и ВПГ показал высокий уровень IgG при низком уровне или отсутствии специфических IgM, что свидетельствует о хроническом рецидивирующем инфекционном процессе. Патогенное влияние герпесвирусов подтверждается ослаблением клеточного противовирусного иммунитета (снижение CD8+-и CD4+-Т-лимфоцитов), а также депрессией иммунитета слизистых оболочек (снижение IgA) и выраженным изменением врожденного иммунитета в виде нарушения процессов фагоцитоза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Liu Y., Chen X., Huang J., Wang C.-C., Yu M.-Y., Laird S. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure // Fertil. Steril. 2018. Vol. 109, N 5. P. 832-839. DOI: https://doi.org/10.1016/_i.fertnstert.2018.01.022

2. Карахалис Л.Ю., Кононенко Т.С., Пенжоян Г.А. Показатели иммунитета у пациенток с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями // Материалы IV международной научно-практической конференции прикаспийских государств "Актуальные вопросы современной медицины". Астрахань, 24-26 октября 2019 г. Астрахань, 2019. C. 100-101.

3. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z. et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases // Nat. Commun. 2017. Vol. 8. P. 875. DOI: https://doi.org/10.1038.s41467-017-00901-0

4. Moreno I., Simon C. Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 3. P. 337-343. DOI: https://doi.org/10.1016/i.fertnstert.2018.04.041

5. Franasiak J.M., Werner M.D., Juneau C.R., Tao X., Landis J., Zhan Y. et al. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16S ribosomal subunit // J. Assist. Reprod. Genet. 2016. Vol. 33, N 1. P. 129-136. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0614-z

6. Авдеева М.Г., Кончакова А.А., Котова Н.В., Полянский А.В., Кононенко Т.С., Коркмазова А.М. Оппортунистические инфекции и иммунологический дефицит у женщин с неэффективными циклами ЭКО // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017. Т. 22. № 4. С. 183-189. DOI: https://doi.org/10.17816/EID40970

7. Карахалис Л.Ю., Пономарева Ю.С., Петренко В.С, Петренко С.И., Багдасарян Л.Ю. Коррекция микробиоты влагалища при сочетанной патологии // Акушерство и гинекология. 2020. № 12. С. 177-184. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2020.12.177-184

8. Урюпина К.В., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Кудлай Ю.В. Кравцов И.И. Эндометриальный фактор бесплодия у пациенток позднего репродуктивного возраста (обзор) // Кубанский научный медицинский вестник. 2020. Т. 27, № 6. С. 149-163. DOI: https://doi.org//10.25207/1608-6228-2020-27-6-149-163

9. Егорова И.А., Крутова В.А., Завгородняя А.Г. Оценка нарушений окислительного метаболизма у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 6. С. 68-72. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-6-68-72

10. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2387. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02387

11. Kim D., Hofstaedter C.E., Zhao C., Mattei L., Tanes C., Clarke E. et al. Optimizing methods and dodging pitfalls in microbiome research // Microbiome. 2017. Vol. 5, N 1. P. 52. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-017-0267-5

12. Miles S.M., Hardy B.L., Merrell D.S. Investigation of the microbiota of the reproductive tract in women undergoing a total hysterectomy and bilateral salpingo-oopherectomy // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 3. P. 813-820.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/i.fertnstert.2016.11.028

13. Атанесян Э.Г., Пенжоян Г.А., Андреева М.Д., Хачак С.Н. Клиническое наблюдение прегравидарной подготовки и исхода родов у пациентки с рецидивирующей патологией эндометрия на фоне хронического эндометрита вирусной этиологии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2019. Т. 19, № 6. C. 65-68. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20191906165

14. Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А., Пономарев В.В., Стовбун С.В., Кучеров В.А. Противорецидивная терапия герпес-вирусной инфекции 2-го типа // Российский вестник акушера-гинеколога. 2017. Т. 17, № 4. С. 84-87. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush201717484-87

15. Bartemes K., Chen C.C., Iiiima K., Drake L., Kita H. IL-33-responsive group 2 innate lymphoid cells are regulated by female sex hormones in the uterus // J. Immunol. 2018. Vol. 200, N 1. P. 229-236. DOI: https://doi.org/10.4049/iimmunol.1602085

16. Kimura F., Takebayashi A., Ishida M., Nakamura A., Kitazawa J., Mori-mune A. et al. Review: chronic endometritis and its effect on reproduction // J. Ob-stet. Gynaecol. Res. 2019. Vol. 45, N 5. P. 951-960. DOI: https://doi.org/10.1111/ iog.13937

17. Puente E., Alonso L., Lagana A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13, N 4. P. 250-256. DOI: https://doi.org/10.22074/iifs.2020.5779

18. Чуприненко Л.М., Славинский А.А., Севостьянова Е.С., Веревкин А.А., Друшевская В.Л., Котов В.С. и др. Экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста типа А в эндометрии при маточной форме бесплодия // Кубанский научный медицинский вестник. 2020. Т. 27, № 1. С. 85-95. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2020-27-1-85-95

19. Mitchell C.M., Haick A., Nkwopara E., Garcia R., Rendi M., Agnew K. et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212, N 5. P. 611.e1-e9. DOI: https://doi.org/10.1016/i.aiag.2014.11.043

20. Крутова В.А., Чулкова А.М., Ванян Д.Л., Чуприненко Л.М., Каспарян Р.А., Копытко Е.Е. и др. Неоадъювантная диагностика и лечение хронического эндометрита // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 1. С. 23-29. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-1-23-29

21. Овчарук Э.А., Хабаров С.В., Хадарцева К.А. Локальное введение липо-сомальной эмульсии "Фламена" в лечении хронического эндометрита с аутоиммунной дезадаптацией // Вестник новых медицинских технологий. 2018. Т. 25, № 3. С. 87-95. DOI: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2018-16234

22. Славинский А.А., Чуприненко Л.М., Веревкина В.С., Севостьянова Е.С. Нейтрофильные лейкоциты крови и клеточного инфильтрата в диагностике активности воспалительного процесса при хроническом эндометрите: проспективное нерандомизированное контролируемое исследование // Кубанский научный медицинский вестник. 2021. Т. 28, № 2. С. 59-72. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2021-28-2-59-72

23. Карахалис Л.Ю., Филипович А.В., Халафян А.А. Оптимизация методов коррекции нарушений нормоценоза влагалища при первичном обращении пациенток // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021. Т. 20, № 2. С. 50-57. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-2-50-57

24. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I. et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218. P. 602-616. DOI: https://doi.org/10.1016/_i.ajog.2018.02.012

25. Колесникова Н.В. Клинико-иммунологическая эффективность мур-милдипептидов (ГМДП) при нарушениях репродуктивной функции // Кубанский научный медицинский вестник. 2017. Т. 24, № 5. С. 120-128. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-5-120-128

26. Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. Способ диагностики хронического эндометрита : пат. 2236013 РФ. МПК G01N33/53. Заявл. 10.02.2003; опубл. 10.09.2004.

27. Халафян А.А. STATISTICA 6. Математическая статистика с элементами теории вероятностей. Москва : Бином, 2010. 492 с.

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Конгресс Право на жизнь
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
"Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..."

Уважаемые коллеги, приглашаем принять участие в конференции "Бронхоэктазы: муковисцидоз и не только..." в Воронеже, которая состоится с 23 по 24 июня Организаторы: · Общероссийская общественная организация "Российское общество медицинских генетиков"; · НМИЦ...

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов

7-8 июня 2022 года "Фёдоровские чтения" объединили молодых талантливых офтальмологов Летний сезон Общество офтальмологов России открыло Всероссийской научно-практической конференцией с международным участием "Фёдоровские чтения"! Это одно из немногих российских...

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

На 2022 год запланирован новый этап в развитии отечественной ринологии - впервые в России будет проведен RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN . Это грандиозное мероприятие объединит два ключевых события мировой ринологической науки: 22-й Конгресс Международного...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»