Невынашивание беременности остается нерешенной проблемой здравоохранения и представляет не только медицинскую, но и социальную проблему, особо актуальную при современном снижении естественного прироста населения. К ранним репродуктивным потерям относятся все случаи самопроизвольного прерывания беременности на сроках до 12 нед, причем частота раннего выкидыша достоверно выше, чем позднего. Частота невынашивания беременности значительно снижается после 14 нед гестации [1-3].
Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимают самопроизвольный выкидыш и неразвивающаяся беременность. В структуре ранних потерь треть из них приходится на срок до 8 нед [4-6].
Невынашивание беременности на ранних сроках наблюдается в 10-25% случаев всех клинически подтвержденных беременностей, при этом, как минимум, у 25% женщин в анамнезе имеется хотя бы 1 выкидыш [7]. Поэтому вопрос выбора препаратов для поддерживания беременности при угрозе выкидыша является особо актуальным. Наиболее дискуссионным вопросом остается выбор эффективного и безопасного препарата прогестерона.
Известно, что прогестерон играет важную роль в поддержании беременности. Среди множества возможных причин остановки развития беременности и ее спонтанного прерывания S. Brownlea и соавт. (2017) была изучена роль прогестероновой недостаточности или недостаточности рецепторной чувствительности эндометрия к прогестерону. Доказано влияние прогестерона на иммунный ответ в организме матери. Предотвращая отторжение плода, он подавляет сократительную способность матки. При этом важно отметить, что действие прогестерона на ранних сроках беременности дозозависимо [8, 9].
Дефицит прогестерона на ранних сроках беременности в ряде случаев является причиной выкидышей, а также резкое снижение уровня прогестерона - это один из пусковых механизмов родовой деятельности. В связи с этим препаратам прогестерона выделялась особая роль в возможном улучшении исходов при угрозе невынашивания. Для проверки этой гипотезы были проведены многочисленные рандомизированные контролируемые исследования различных прогестагенов.
Последние данные клинических исследований показали, что интравагинальное применение микронизированного прогестерона (такие препараты как Утрожестан) у женщин группы высокого риска невынашивания беременности (кровотечение на ранних сроках беременности и один или несколько предыдущих выкидышей в анамнезе) увеличивает вероятность успешного живорождения. Также было доказано, что это лечение является экономически эффективным и безопасным для матери и плода. Поэтому Комитет Национального института здравоохранения и передового опыта (исполнительный вневедомственный государственный орган Департамента здравоохранения в Англии, NICE) по руководству "Внематочная беременность и выкидыш: диагностика и раннее лечение" обновил в 2021 г. свои рекомендации, предлагая использовать микронизированный прогестерон вагинально при угрозе выкидыша с момента постановки диагноза до 16 нед беременности (ранее гестагены не входили в данные рекомендации) [6].
Однако имеются противоречивые данные в отношении пользы приема гестагенов (в том числе микронизированного прогестерона) у женщин с кровотечением на ранних сроках беременности, но без выкидыша в анамнезе. Исследователи из Великобритании (Coomarasamy A. и соавт., 2019) в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не увидели достоверного увеличения показателя живорождения в общей группе женщин с кровотечением на ранних сроках беременности. Однако субанализ данного исследования по оценке эффективности терапии в зависимости от наличия/отсутствия предыдущих потерь беременности показал статистически достоверное увеличение живорождения у женщин с угрозой выкидыша (кровотечением на ранних сроках) и анамнезом предыдущих потерь [11].
Исследователи из Китая (Y. Yan и соавт., 2021) провели метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших 4907 пациенток с угрозой выкидыша и преждевременными родами. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения прием препаратов прогестерона имел связь со снижением частоты выкидышей [отношение рисков (ОР) 0,70, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,94]. Но не было выявлено достоверной разницы между приемом препарата прогестерона и плацебо или отсутствием лечения в общей группе женщин при преждевременных родах (ОР 0,87, 95% ДИ 0,52-1,47) и живорождении (ОР 1,02, 95% ДИ 0,98-1,07). Авторы пришли к выводу, что прием препаратов прогестерона существенно не улучшил частоту преждевременных родов и живорождений, поэтому лечение прогестероном при угрозе выкидыша, по их мнению, может оказаться бесполезным [12].
В декабре 2020 г. началась работа над метаанализом, который был опубликован в 2021 г. в Кохрановской библиотеке. При отборе исследований в данном метаанализе был использован подход GRADE - современный метод оценки достоверности в представлении научных данных, который анализирует каждое исследование с различных позиций: наличие рандомизации, сокрытия распределения, ослепление участников исследования и исследователей и другие параметры. Это позволяет выбрать из общей массы работ исследования высокого методологического качества (с позиций доказательной медицины) и отсеять исследования с низким методологическим качеством и высокой вероятностью системной ошибки. Таким образом, в метаанализ Кохрановской библиотеки 2021 г. были включены 7 исследований с участием 5682 женщин. 6 из 7 исследований - плацебо-контролируемые. Все женщины находились на лечении в больницах с диагностированным кровотечением на ранних сроках беременности или в анамнезе у них было 3 предыдущих выкидыша или более. Анализировали 4 различных препарата прогестерона: вагинальный микронизированный прогестерон, пероральный дидрогестерон, пероральный микронизированный прогестерон и 17-а-гидроксипрогестерон, вводимый внутримышечно. По результатам Кохрановского метаанализа было сделано следующее заключение: в общей группе паценток без учета анамнеза выкидышей вагинальный микронизированный прогестерон и пероральный дидрогестерон практически не влияли на количество живорождений по сравнению с плацебо [6]. Однако имеются данные высокого качества, что вагинальный микронизированный прогестерон увеличивает живорождение при спонтанном выкидыше у пациенток с анамнезом предыдущих потерь.
По мнению авторов Кохрановского обзора (A.J. Devall и соавт., 2021), применение вагинального микронизиро-ванного прогестерона является единственным методом лечения, который может улучшить показатели живорождения по сравнению с плацебо, однако это улучшение показателей живорождения наблюдается только у женщин с кровотечением на ранних сроках беременности и по крайней мере 1 выкидышем в анамнезе. Наибольшее улучшение показателей рождаемости наблюдается у женщин с 3 предыдущими выкидышами в анамнезе или более.
При сравнении, по данным литературы, микронизированного прогестерона с дидрогестероном отмечалась более низкая эффективность последнего [13, 14]).
Таким образом, гестагены в целом, вероятно, мало влияют на показатель живорождения при спонтанном выкидыше. Однако анализ полученных современных кохрановских данных позволяет сделать вывод о том, что никакие другие типы гестагенов, кроме вагинального микронизированного прогестерона, неэффективны при лечении женщин с угрозой или повторным выкидышем, не снимают так называемый "анти-гестагенный блок"; поэтому вагинальный микронизированный прогестерон является наиболее безопасным и эффективным препаратом при угрожающем или повторном выкидыше.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bender Atik R., Christiansen O.B., Elson J., Kolte A.M., Lewis S., Middeldorp S., et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. Open. 2018.
2. Brignardello-Petersen R., Bonner A., Alexander P.E., Siemieniuk R.A., Furukawa T.A., Rochwerg B., GRADE Working Group. Advances in the GRADE approach to rate the certainty in estimates from a network meta-analysis // J. Clin. Epidemiol. 2018. Vol. 93. Р. 36-44.
3. Rovner P., Stickrath E., Alston M., Lund K. An early pregnancy unit in the United States: an effective method for evaluating firsttrimester pregnancy complications // J. Ultrasound Med. 2018. Vol. 37. Р. 1533-1538.
4. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости. мнения. обучения. 2018. № 3. С. 92-96.
5. Румянцева З.С., Люманова Э.Ю. Предикторы неразвивающейся беременности и роль прегравидарной подготовки в профилактике ранних репродуктивных потерь // Вятский медицинский вестник. 2021. № 1 (69).
6. Devall A. et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network metaanalysis // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021. N 4.
7. Волков В.Г., Чурсина О.В. Роль комплексной оценки шейки матки в I триместре беременности для прогнозирования преждевременных родов // Акушерство, гинекология и репродукция. 2020. Т. 14, № 2. С. 174-181.
8. Загородникова К.А., Рустанович Ю.Г., Костючек Д.Ф., Мурзина А.А. Частота полиморфизма rs776746 в гене CYP3A5 у женщин с неразвивающейся беременностью // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2018. № 1. С. 27-30. DOI: 10.24411/2588-0527-2018-10005
9. Brownlea S., Holdgate A., Thou S.T., Davis G.K. Impact of an early pregnancy problem service on patient care and emergency department presentations // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 45. Р. 108-111.
10. Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management NICE guideline. 2019.
11. Coomarasamy A. et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy // N. Eng. J. Med. 2019. Vol. 380, N 19. Р. 18151824.
12. Yan Y. et al. Efficacy of progesterone on threatened miscarriage: an updated meta-analysis of randomized trials // Arch. Gynecol. Obstet. 2021. Vol. 303, N 1. Р. 27-36.
13. Chan D.M., Cheung K.W., Yung S.S., Lee V.C.Y., Li R., Ng E.H. A randomized double-blind controlled trial of the use of dydrogesterone in women with threatened miscarriage in the first trimester: study protocol for a randomized controlled trial // Trials. 2016. Vol. 17 (1). Р. 408.
14. Coomarasamy A., Devall A.J., Brosens J.J. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223. Р. 167-176.