Эффективность комплексного метода лечения бесплодия маточного генеза

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Краснопольская Ксения Владиславовна
• Силантьева Елена Сергеевна
• Лагутина Елена Владимировна

Резюме

Синдром "тонкого" эндометрия ассоциируется с проблемой бесплодия и неблагоприятными репродуктивными исходами, такими как имплантационная несостоятельность и невынашивание беременности.

Высокая частота неэффективных программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с бесплодием маточного генеза диктует необходимость поиска новых путей преодоления данной проблемы и разработки комплексного подхода ведения пациенток с бесплодием маточного генеза. В статье представлены современные представления о причинах, тактике лечения, последствиях синдрома "тонкого" эндометрия, по данным отечественной и зарубежной литературы, а также клинический случай ведения пациентки с бесплодием маточного генеза.

Ключевые слова: "тонкий" эндометрий; бесплодие маточного генеза; физиотерапия; вспомогательные репродуктивные технологии; экстракорпоральное оплодотворение

Бесплодие является глобальной проблемой современной медицины в связи с высокой распространенностью, достигающей 15-20%, а также из-за отсутствия тенденции к снижению. Ежегодно возрастает число супружеских пар, прибегающих к решению данной проблемы с помощью различных методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. В современном обществе проблема бесплодия ассоциирована с тенденцией отложенного материнства. Возраст большинства пациенток, обращающихся за медицинской помощью в связи с бесплодием, составляет от 35 до 44 лет. Причинами отложенного материнства является большая приверженность к высшему образованию, позднее заключение брака, желание иметь более продолжительную трудовую карьеру до создания семьи, неопределенность на рынке труда и угроза безработицы, а также концепция мечты о том, чтобы отложить материнство до более благоприятного периода. Все это формирует ошибочное представление о том, что экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) может компенсировать естественное возрастное снижение фертильности [2]. С увеличением возраста пациенток увеличивается и частота различных внутриматочных вмешательств, которые, в свою очередь, приводят к структурным изменениям эндометрия. И несмотря на то что в настоящее время многие факторы, участвующие в процессе имплантации, не до конца изучены, бесспорно эндометрий имеет большое значение [3-5]. Большинство исследований свидетельствует о том, что для успешной имплантации и наступления беременности ключевую роль играют адекватная рецептивность, достаточная толщина и структура эндометрия, в свою очередь, существует прямая корреляционная связь между толщиной эндометрия и низкими показателями имплантации [6-7]. В последнее время "тонкий" эндометрий определяется как толщина эндометрия <7 мм. При этом толщина эндометрия является признаком восприимчивости эндометрия и прогностическим фактором для успешной имплантации [8, 9]. Во многих исследованиях придается большое значение "тонкому" эндометрию как причине частой отмены переноса эмбрионов или повторной неудачной имплантации при лечении бесплодия с помощью методов ВРТ. Все большее количество исследований подчеркивают значимость толщины эндометрия. Например, некоторые исследования показали, что при М-эхе >9-10 мм частота клинической беременности значительно улучшается [10]. М. von Wolff и соавт. [11] продемонстрировали, что частота клинических беременностей у пациенток с толщиной эндометрия ≤7 и >7 мм составила 7,4 и 30,8% соответственно. Таким образом, при наличии синдрома "тонкого" эндометрия даже при переносе эуплоидного эмбриона отличного качества, после выполненного преимплантационного генетического тестирования (ПГТ), не наступает беременность, что связано с нарушениями процессов взаимодействия между бластоцистой и эндометрием [12].

Также в последнее время появляется большое количество исследований по изучению влияния толщины и структуры эндометрия на репродуктивные исходы. Так, в ретроспективном исследовании Xi Yuan и соавт., в котором проанализировано в общей сложности 10 787 программ ЭКО у пациенток в возрасте 32,7±4,8 года, частота клинической беременности в изучаемой когорте составила 40,5%. Авторы выявили, что толщина эндометрия <8 мм в день введения триггера связана со значительно более высокой частотой самопроизвольных выкидышей и составляет 26,7%. При этом частота невынашивания беременности снижалась с увеличением толщины эндометрия 26,7; 23,8; 19,9% при толщине эндометрия <8, ≥8, ≤11 мм соответственно [13]. В другом ретроспективном исследовании, в котором проанализированы 2896 программ ЭКО у пациенток в возрасте 31,1±3,9 года, проводили сравнение частоты наступления беременности (ЧНБ) на основе толщины эндометрия (ТЭ): ≤7 или >7 мм, но ≤14 или >14 мм. Общий уровень ЧНБ для изучаемой когорты составил 48,4%. Не выявлено статистически значимой разницы в частоте выкидышей между тремя группами, основанной исключительно на толщине эндометрия (8,3; 8,9; 6,6% соответственно). При этом частота выкидышей значительно выше в группе с нарушением в структуре эндометрия (ТЭ >7, но ≤14 мм с трехслойной структурой в сравнении с отсутствием трехслойности (8,3 против 16,9%, р<0,05). При ТЭ <7 мм и отсутствии трехслойности только в одном случае наступила клиническая беременность, которая, в свою очередь, закончилась самопроизвольным выкидышем [14].

Методы лечения бесплодия

Методы лечения маточного фактора бесплодия, ассоциированного с синдромом "тонкого" эндометрия, весьма разнообразны, однако в настоящее время существующие методики восстановления имплантационной состоятельности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия недостаточно эффективны и безопасны, что диктует необходимость поиска новых способов лечения. В последнее время актуальность приобретает такой метод лечения синдрома "тонкого" эндометрия, как использование аутоплазмы. Исследования Y. Chang, J. Li и соавт. показали эффективность лечения "тонкого" эндометрия с помощью внутриматочной инфузии PRP-плазмы [15-17]. Богатая тромбоцитами плазма оказывает терапевтический эффект, основанный на способности поставлять супрафизиологическое количество необходимых факторов роста для активации регенеративного потенциала и стимулирования репарации в тканях [18]. В результате данного метода лечения восстанавливаются обменные процессы, улучшаются микроциркуляция и метаболизм в тканях, а также происходят активация местного иммунитета и оптимизация процессов регенерации [19]. В исследовании М. Eftekhar и соавт. выявлено статистически значимое увеличение частоты имплантации с 7,94 до 11,67% и частоты наступления клинической беременности с 20 до 44,12% (р<0,05) [20]. С другой стороны, в исследовании E.S. Tehraninejad и соавт. выявлено: исходы беременности, включая биохимические, клинические и прогрессирующую беременность (≥20 нед гестации), сходны между группами PRP (35,7; 31,0 и 26,8% соответственно) и контрольной (37,2; 37,2 и 25,6% соответственно). Таким образом, PRP не является эффективным методом лечения пациенток с повторными неудачами имплантации в программах ВРТ [21]. Также до настоящего времени не существует систематического обзора по оценке эффективности и безопасности PRP-плазмы как метода лечения "тонкого" эндометрия.

Многочисленные исследователи изучают влияние терапии стволовыми клетками на регенерацию эндометрия. Согласно исследованию A.E. Tersoglio и соавт., на фоне регенеративной терапии мезенхимальными стволовыми клетками у пациенток с "тонким" эндометрием отмечались статистически значимое утолщение эндометрия, улучшение показателей субэндометриального кровотока, что, в свою очередь, обеспечило успех имплантации и благоприятные исходы беременности [22, 35]. Тем не менее до сих пор данный метод лечения остается дискутабельным и не нашел широкого применения в клинической практике.

В последнее время все больший интерес представляют различные методы физиотерапии, применяемые с целью повышения имплантационного потенциала и восстановления рецептивности эндометрия, также с целью увеличения частоты наступления клинической беременности у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией. Несмотря на то что данных, касающихся оценки эффективности использования физиотерапии в программах ВРТ, недостаточно, импульсная электротерапия показала себя как наиболее эффективный метод улучшения рецептивности эндометрия [23, 24]. Известны следующие виды воздействий низко- и среднечастотного диапазона - электроимпульсная и терапия интерференционными токами, которые позволяют доставить энергию непосредственно к патологическому очагу, вследствие этого происходят изменения в биоэлектрических потенциалах мышечной и нервной ткани внутренних органов. Результатом данных воздействий является активация регенеративных процессов и метаболизма в периферических нервных тканях, а также восстановление их возбудимости и проводимости. Таким образом, в исследовании О.Л. Шишкановой и соавт. у пациенток с проблемами имплантации вследствие воздействия электроимпульсной терапии отмечено улучшение репродуктивных исходов на 83% по сравнению с группой контроля [25]. Авторами показаны допплерографические изменения, свидетельствующие об улучшении периферического кровотока, снижении концентрации фактора роста эндотелия сосудов и восстановлении репродуктивной функции [25, 26].

По данным исследования К.У. Алиевой и соавт., применение низкочастотной магнитотерапии у женщин в программах ВРТ приводит к улучшению репродуктивных исходов до 37,5% [27]. Полученные результаты исследования подтверждены улучшением кровотока в маточных, аркуатных и радиальных артериях по данным допплерометрии сосудов матки. В результате физиотерапевтического воздействия активизируется капиллярный кровоток, происходит снижение периферического сопротивления сосудов, увеличение числа функционирующих артериальных сосудов субэндометриальной зоны, а также повышение конечной диастолической скорости в маточных артериях, что, в свою очередь, обеспечивает восстановление симметричной перфузии. По результатам иммуногистохимической оценки в эндометрии снижается количество макрофагов, уровень коллагенов

3-го и 4-го типа, эпидермального и трансформирующего фактора роста происходит нормализация соотношения рецепторов эстрогена и прогестерона. В исследовании Е.С. Силантьевой продемонстрировано, что применение электроимпульсной терапии при толщине эндометрия <8 мм значимо увеличивает его толщину без активации процессов пролиферации, фиброзирования или подавления процессов апоптоза в эндометрии на стадии пролиферации [26].

Не менее актуальным и перспективным методом лечения бесплодия маточного генеза, ассоциированного с эндометриальной дисфункцией, является эндометриальный скретчинг, представляющий собой контролируемое ограниченное повреждение эндометрия [28, 29]. Механизм действия данного метода основан на механическом повреждении эндометрия, при этом наличие раневой поверхности является фактором, интенсифицирующим процессы репарации, инициируя дополнительную секрецию цитокинов и факторов роста (ИЛ-11, LIF, гепарин-связывающий, подобный эпидермальному фактор роста), принимающих участие в процессе имплантации. Следствием локальной травматизации является активация децидуализации эндометрия, что, в свою очередь, приводит к увеличению рецептивности эндометрия и увеличению шансов на успешную имплантацию [30]. По данным исследования А. Barash и соавт., частота наступления клинической беременности и живорождения выше в группе с биопсией эндометрия, чем в контрольной группе (66,7 против 30,3%, p=0,00009) (48,9 против 22,5% в контрольной группе; p=0,016) [31]. В результате исследования А. Gibreel и соавт. выявлены более высокая частота как биохимической беременности (29,6 против 11,7%), так и клинической беременности (25,9 против 9,8%) у пациенток с биопсией эндометрия в сравнении с контрольной группой. В настоящее время скретчинг эндометрия широко используется в клинической практике, однако до сих пор остаются дискутабельными вопросы о сроках и технике выполнения данной манипуляции [32]. Данные Кохрановского обзора 2015 г. диктуют необходимость проведения дополнительных исследований в отношении данного метода, так как в настоящее время отсутствует достаточное количество доказательств в отношении сроков проведения скретчинга эндометрия. Считается, что процедура, выполненная между 7-м днем предыдущего цикла и 7-м днем цикла переноса эмбриона, приводит к увеличению частоты наступления клинической беременности, а также частоты живорождений [33, 34].

Клинический случай

Пациентка Д., 36 лет, вторичное бесплодие в течение 4 лет регулярной половой жизни без контрацепции. В анамнезе: выскабливание матки в послеродовом периоде, повторные выскабливания в связи с наличием синехий в полости матки, 2 программы ЭКО + 2 программы ЭКО-крио. Обратилась в клинику репродуктивной медицины с целью лечения бесплодия. По данным сонографического исследования на 19-й день менструального цикла М-эхо 4,8±0,2 мм, отсутствие сонографических признаков его трехслойной эхоструктуры, по данным допплерометрии: снижение показателей маточного и субэндометриального кровотока [правая маточная артерия - индекс резистентности (ИР) 0,87, левая - ИР 0,87; аркуатные артерии - ИР 0,84; радиальные артерии - ИР 0,79; базальные артерии - ИР 0,64; спиральные артерии - кровоток не регистрируется]. Выполнен курс интерференцтерапии (30 процедур) в данном менструальном цикле на 20-й день (период "имплантационного окна"), по данным сонографии эндометрий трехслойной эхоструктуры, М-эхо 8,2 мм, по данным допплерометрии показатели гемодинамики в пределах нормы (правая маточная артерия - ИР 0,82, левая - ИР 0,81; аркуатные артерии - ИР 0,44; радиальные артерии - ИР 0,49; базальные артерии - ИР 0,42; спиральные артерии - ИР 0,41). В следующем менструальном цикле назначена циклическая гормональная терапия (трансдермальные препараты эстрадиола 17-р в дозе 4 мг/сут), на 6-й день менструального цикла выполнены скретчинг эндометрия, М-эхо в период предполагаемого "имплантационного окна", т.е. в день назначения препаратов прогестерона 8,5 мм, трехслойной эхоструктуры, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5-е сутки культивирования после ПГТ-А, наступила одноплодная беременность [36].

Заключение

Эндометрий - ключевое звено в реализации репродуктивной функции женщин, однако данная ткань чувствительна и восприимчива к любым внутриматочным вмешательствам, воспалительным процессам, аутоиммунным процессам, которые приводят к нарушению структуры, толщины и, как следствие, рецептивности эндометрия, что, в свою очередь, ассоциировано с неблагоприятными репродуктивными исходами. Одним из перспективных методов лечения синдрома "тонкого" эндометрия является физиотерапия, которая способствует восстановлению морфологической структуры и функциональных возможностей эндометрия, обусловленного трофотропным действием, местным иммуномодулирующим и дефиброзирующим действием, улучшением гемодинамики в сосудах матки и рецептивности эндометрия. Однако, несмотря на многочисленные методы лечения синдрома "тонкого" эндометрия, до настоящего времени не разработано единого алгоритма ведения данных пациенток, что диктует необходимость поиска новых схем и методов лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Vander Borght M., Wyns C. Fertility and infertility: Defi nition and epidemiology // Clin. Biochem. 2018. Vol. 62. P. 2-10.

2. Seshadri S., Morris G., Serhal P., Saab W. Assisted conception in women of advanced maternal age // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2021. Vol. 70. P. 10-20.

3. Vitagliano A., Noventa M., Saccone G. et al. Endometrial scratch injury before intrauterine insemination: is it time to re-evaluate its value? Evidence from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Fertil. Steril. 2018. Vol. 109, N 1. P. 84-96.

4. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M. et al. Does endometrial scratching really improve intrauterine insemination outcome? Injury timing can make a huge difference // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2018. Vol. 47, N 1. P. 33-34.

5. Cozzolino M., Vitagliano A., Di Giovanni M.V. et al. Ultrasound-guided embryo transfer: summary of the evidence and new perspectives. A systematic review and meta-analysis // Reprod. Biomed. Online. 2018. Vol. 36, N 5. P. 524-542.

6. Tersoglio A.E., Tersoglio S., Salatino D.R. et al. Regenerative therapy by endometrial mesenchymal stem cells in thin endometrium with repeated implantation failure. A novel strategy // JBRA Assist. Reprod. 2020. Vol. 24, N 2. P. 118-127.

7. Richter K.S., Bugge K.R., Bromer J.G., Levy M.J. Relationship between endometrial thickness and embryo implantation, based on 1294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87. P. 53-59.

8. Li W., Cao Z., Yu X., Hu W. Effect of growth hormone on thin endometrium via intrauterine infusion // Ann. Transl. Med. 2021. Vol. 9, N 16. P. 1325.

9. Kasius A., Smit J.G., Torrance H.L. et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20. P. 530-541.

10. Kovacs P., Matyas S., Boda K. et al. The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome // Hum. Reprod. 2003. Vol. 18. P. 2337-2341.

11. von Wolff M., Fah M., Roumet M. et al. Thin endometrium is also associated with lower clinical pregnancy rate in unstimulated menstrual cycles: a study based on natural cycle IVF // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 776.

12. Mahajan N. Endometrial receptivity array: clinical application // J. Hum. Reprod. Sci. 2015. Vol. 8, N 3. P. 121-129.

13. Yuan X., Saravelos S.H., Wang Q., Xu Y., Li T.-C., Zhou C. Endometrial thickness as a predictor of pregnancy outcomes in 10787 fresh IVF-ICSI cycles // Reprod. Biomed. Online. 2016. Vol. 33, N 2. P. 197-205.

14. Mouhayar Y., Franasiak J.M., Sharara F.I. Obstetrical complications of thin endometrium in assisted reproductive technologies: a systematic review // J. Assist. Reprod. Genet. 2019. Vol. 36, N 4. P. 607-611.

15. Биржанова Г.Т., Бикташева Х.М. Оптимизация лечения пациенток с тонким эндометрием. 2018.

16. Fang R., Cai L., Xiong F. et al. The effect of endometrial thickness on the day of hCG administration on pregnancy outcome in the first fresh IVF/ICSI cycle // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 6. P. 473-476.

17. Гайдарова А. Х., Кульчицкая Д. Б., Сычева А. Ю., Алисултанова Л. С., Котенко Н. В., Тарасова Т. Ю. Динамика функциональных характеристик микроциркуляторного русла у пациенток позднего репродуктивного возраста с хроническим эндометритом под влиянием контрастного массажа // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014. Т. 91, № 4. С. 33-37.

18. Du J., Lu H., Yu X., LG Z., Mi L., Zhang X. Efficacy and safety of platelet-rich plasma for the treatment of thin endometrium. 2020.

19. Храмцова А.Ю., Башмакова Н.В., Современный взгляд на проблему "тонкого" эндометрия: пути решения в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25, № 4. С. 69-76.

20. Urman B., Boza A., Balaban B. Platelet-rich plasma another add-on treatment getting out of hand? How can clinicians preserve the best interest of their patients? // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34. P. 2099-2103.

21. Tehraninejad E.S., Kashani N.G., Hosseini A., Tarafdari A. Autologous platelet-rich plasma infusion does not improve pregnancy outcomes in frozen embryo transfer cycles in women with history of repeated implantation failure without thin endometrium // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021. Vol. 47, N 1. P. 147-151.

22. Tersoglio A.E., Tersoglio S., Salatino D.R., Castro M., Gonzalez A., Hinojosa M. et al. Regenerative therapy by endometrial mesenchymal stem cells in thin endometrium with repeated implantation failure. A novel strategy // JBRA Assist. Reprod. 2020. Vol. 24, N 2. P. 118-27.

23. Мартынов С.А. Возможности электротерапии в подготовке пациенток с хроническим эндометритом к программам ВРТ : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2005.

24. Пономаренко Г.Н., Силантьева Е.С., Кондрина Е.Ф. Физиотерапия в репродуктивной гинекологии. Санкт-Петербург : ИИЦ ВМА, 2008.

25. Шишканова О.Л. Оптимизация тактики лечения хронического эндометрита у пациенток с нарушением репродуктивной функции с использованием импульсной электротерапии : автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2008.

26. Силантьева Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции : дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2008.

27. Алиева К.У. Оптимизация подготовки эндометрия в программе ЭКО и ПЭ у пациенток с нарушениями маточной гемодинамики : автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2007.

28. Биржанова Г.Т., Бикташева Х.М. Оптимизация лечения пациенток с тонким эндометрием. 2018.

29. Краснопольская К.В., Ершова И.Ю. Тонкий эндометрий. Москва, 2021. C. 85.

30. Evaluation of implantation and clinical pregnancy rates after endometrial scratching in women with recurrent implantation failure // Ital. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 30, N 2. P. 39-44.

31. Barash A. et al. Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2003. Vol. 79, N 6. P. 1317-1322.

32. Simon C., Bellver J. Scratching beneath "The Scratching Case": systematic reviews and meta-analyses, the back door for evidence-based medicine // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 8. P. 1618-1621.

33. Nastri C.O. et al. Endometrial injury in women undergoing assisted reproductive techniques // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 7. CD009517.

34. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Силантьева Е.С., Михалева Л.М., Орехов Р.Е., Лагутина Е.В. и др. Эффективность альтернативных методов лечения бесплодия маточного генеза // Гинекология. 2021. Т. 23, № 1. С. 92-96. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.1.200672

35. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Силантьева Е.С., Михалева Л.М., Ершова И.Ю., Лагутина Е.В. и др. "Проблемный" эндометрий как фактор бесплодия: поиск путей преодоления продолжается // Трудный пациент. 2020. Т. 18, № 8-9. С. 13-19.

36. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Силантьева Е.С., Михалева Л.М., Лагутина Е.В., Орехов Р.Е. и др. Способ повышения рецептивности эндомерия у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией, при подготовке к проведениюпроцедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу. Российский патент 2021 года по МПК A61B17/425 A61N1/18.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)