Искусственное вызывание сократительной деятельности матки с целью ее опорожнения - процедура, известная с глубокой древности, основной целью которой было желание избавиться от нежеланной беременности. То, что данная методика может использоваться с целью сохранения жизни как матери, так и плоду, является заслугой "конклава самых именитых врачей в Лондоне" [1], состоявшегося в 1756 г., по решению которого один из участников - George Macaulay проткнул серебряной проволокой плодный пузырь [2]. Через 48 ч родился недоношенный, но живой ребенок [2]. Показанием к манипуляции, получившей в дальнейшем название "английская операция", послужило сильное искривление таза беременной, преодолеть которое для доношенного ребенка не представлялось возможным. Данный способ стал применяться другими врачами, которые использовали самые разные инструменты - зонды, корнцанги, стилеты и т.п.
Серьезным сдерживающим фактором "английской операции" являлась частая физическая невозможность прокола плодного пузыря при сомкнутой шейке матки, что побудило к поиску способов ее безопасного расширения.
В 1820 г. немецкий акушер Adam von Siebold с целью расширения цервикального канала ввел в него вощеную губку, пропитанную соками акации, расширявшуюся при контакте с влагалищными выделениями. В 1851 г. венский профессор Carl Braun предложил для возбуждения матки и размягчения ее шейки использовать пузырь из каучука, помещаемый во влагалище и затем наполняемый жидкостью, который назвал называл кольпейринтером (colpeurynter, от греч. "кольпос" - влагалище) [3]. Через 12 лет появился первый прообраз современного катетера Фолея - французский врач Stephane Tarnier предложил использовать для дилатации шейки матки резиновую трубку с шариком на конце, который вводился за внутренний зев и мог раздуваться жидкостью до желаемого объема [4]. Основным препятствием для использования механических методов подготовки шейки матки для индукции родов, как тогда, так и сейчас, остается высокий риск восходящей инфекции, поскольку все построенные на этом принципе методы разрушают пробку Кристеллера - естественный защитный барьер и служат "мостом" для колонизации матки.
Триаду основных способов индукции родов завершают фармакологические субстанции, способные вызвать сократительную деятельность матки. Самыми древними из них являются препараты спорыньи, которые обрели популярность за счет своей высокой эффективности, но затем были запрещены к применению во многих странах по причине выраженных побочных эффектов - тетануса матки, эрготизма и им подобных.
После череды новых агентов на роль утеротоников - белладонны, пилокарпина и многих других, вызывающих быструю смену надежд и разочарований, в начале XX в. появился новый фаворит - водный экстракт задней доли гипофиза крупного рогатого скота питуитрин [5]. Действие питуитрина было мало предсказуемо, одни из причин - низкое его качество и невозможность обеспечения в то время одинаковой концентрации действующего вещества в каждом флаконе, поэтому после его использования дети часто рождались в асфиксии. Разделить в питуитрине окситоцин и вазопрессин смог американский химик Oliver Kamm только в 1928 г., относительно чистый окситоцин получил широкое распространение после Второй мировой войны.
Затем наступила эпоха очередной смены препаратов и способов родовозбуждения - эргометрина, фолликулина, синестрола, касторового масла и очистительной клизмы, и к рубежу столетий в арсенале отечественных акушеров остались следующие варианты: амниотомия; механические расширители - ламинарии, дилапан, катетер Фолея; фармакологические - антипрогестины, окситоцин и три типа про-стагландинов (Е1, Е2 и F2a).
Обзор средств для индукции родов, зарегистрированных в РФ
Самым дешевым методом родовозбуждения остается амниотомия, даже несмотря на замену многоразовых браншей пулевых щипцов пластиковыми амниотомами. Соотношение цена/эффективность превзойти невозможно, но лишь при грамотном отборе пациенток, главным критерием которого является зрелая шейка матки. В ином случае амниотомия превращается в крайне рискованную и затратную процедуру (длительная стимуляция, оперативное родоразрешение, дорогостоящее лечение ребенка в неонатальной реанимации), разом перечеркивающую все достоинства способа.
Когда необходимо достичь зрелости шейки матки, необходима преиндукционная подготовка, оценить эффективность и экономическую целесообразность которой сложнее. Рынок изделий и фармакологических препаратов неоднороден между странами и нестабилен - одни прекращают регистрацию, другие выходят на рынок; кроме того, стоимость изделий часто бывает необоснованно завышена, что может превратить индукцию родов при существующих тарифах обязательного медицинского страхования в экономически убыточную процедуру.
В действующих на момент написания статьи клинических рекомендациях по индукции родов из механических методов упоминаются только гигроскопичные расширители на основе геля, или дилатационные катетеры. Отсутствие самого дешевого изделия - ламинарий существенно удорожает процедуру. Аналогичная ситуация с дилатационными катетерами: самый распространенный катетер Фолея не сертифицирован в качестве индукционного средства, а стоимость имеющего регистрацию двухбаллонного катетера завышена настолько (по сравнению с однобаллонным катетером Фолея), что выбор в пользу последнего будет очевиден. Общим преимуществом механических изделий является отсутствие ограничений по срокам гестации, общим недостатком - невозможность применения при разрыве плодного пузыря или высоком риске инфекционных осложнений [6].
Еще сложнее разобраться на рынке фармакологических препаратов, используемых для индукции родов, причем именно эта категория относится к группе максимального риска судебных разбирательств.
Некоторая стабильность существует относительно использования окситоцина - его применение легитимно в доношенном сроке беременности, а клинические рекомендации даже не приводят список противопоказаний [6]. Единственный нюанс - соблюдать рекомендованную дозировку и скорость введения возможно лишь с помощью шприцевого дозатора. Существенное ограничение - невозможность применения в случае преждевременных родов, поскольку инструкция по применению всех зарегистрированных в РФ препаратов относит их в раздел "Противопоказания", и обойти инструкцию по применению, согласно приказу № 103н от 28.02.2019, могут только клинические рекомендации, если в них содержится соответствующая "тезис-рекомендация" [7], но как раз ее-то в клинических рекомендациях по индукции родов или преждевременным родам не наблюдается.
Самая нестабильная в правовом отношении - группа препаратов простагландина. Относительная ясность существует, пожалуй, в отношении покинувшего нас динопроста, который то исчезал из перечня зарегистрированных препаратов в РФ, то вновь в нем появлялся, но уже с существенными оговорками: "только для интраамниального введения", "только для индукции родов при мертвом плоде", и в итоге пропал из списка вовсе, а также из всех современных клинических рекомендаций.
Относительно типов Е1 и Е2 ситуация сложилась непростая. В нашей стране препараты типа Е1 разрешены в дозировке 200 мкг в качестве абортного средства, но никогда не имели официальной лицензии на использование с целью индукции родов. В прошлые десятилетия, во время существования больших пробелов в правовом регулировании медицинской деятельности препарат данной группы мизопростол имел относительно широкое распространение, причем необходимую дозировку получали путем механического разделения таблеток.
Главные преимущества препарата - крайне низкая стоимость и неприхотливость к условиям хранения, в каком бы качестве его ни использовали: проабортного средства или для остановки маточного кровотечения.
В нашей стране для использования в акушерской практике препараты типа простагландина Е1 так и не получили законодательной основы, однако за рубежом произошла определенная правовая и медицинская эволюция относительно их использования. Вначале препарат использовали осторожно: при интранатальной гибели плода или разбивая дозировку на несколько приемов, вводили по 50 мкг каждые 2 ч. Экспертный консенсус, прошедший в 2003 г. в итальянской коммуне Белладжо, установил максимальную допустимую суммарную дозу мизопростола для индукции родов: 150 мкг (разовая доза 25 мкг с интервалом 4 ч) при вагинальном пути введения и 240 мкг (разовая доза 20 мкг с интервалом 2 ч) при пероральном.
Поскольку лекарственной формы, содержащей 50 мкг мизопростола, на тот момент не существовало, для получения необходимой разовой дозы таблетку разделяли подручными средствами на 4 части. При таком уровне сложности механических операций погрешность менее 10% в количестве химического вещества достигалась лишь в 58% образцов [8]. Для повышения точности пробовали растворять 200 мкг мизопростола в воде и далее титровали необходимую долю, но широкого распространения этот метод не получил.
Постепенно механический способ разделения таблеток для получения нужного количества вещества стал отвергаться все большим количеством профессиональных сообществ [9, 10], на рынке появились новые варианты: в 2017 г. в Северной Европе были представлены таблетированные формы мизопростола для перорального применения в дозе 25 мкг под торговым названием Angusta, в Египте и некоторых странах Восточной Европы - вагинальные таблетки и суппозитории по 25 мкг под торговым названием Вагипрост и др. [11, 12]. Главной проблемой таблетированных форм была невозможность точного дозирования поступления активного вещества в организм беременной. Аналогичная проблема существовала с препаратами, содержащими иной тип простагландина - Е2, которые до недавнего времени были представлены в РФ лишь в виде интрацервикального геля. Их основным недостатком была невозможность точной дозировки попадания активного вещества в организм беременной, основным ограничением - невозможность использования при отсутствии плодного пузыря.
Что касается стандартного законодательного барьера относительно преждевременных родов, то здесь производитель преподнес неожиданный сюрприз: в инструкции по применению используют формулировку "при доношенной или близко к доношенной беременности", что немного расширяет границы использования.
Частично эта проблема была решена за рубежом с появлением в 2013 г. на мировом рынке вагинальных систем Misodel (в некоторых странах вариант названия - Mysodelle), содержащих 200 мкг мизопростола, средняя скорость высвобождения активного вещества составляла 7 мкг/ч. Однако стабильности среди новых средств по-прежнему нет, в 2019 г. компания Ferring Pharmaceuticals прекратила выпуск препарата Misodel, однако в то же время Angusta расширяет географию своего применения, препарат вышел на рынки Австрии и Германии в 2021 г. [13, 14]. Повторимся, что ни один из этих препаратов отечественного рынка так и не достиг.
Ситуация в положительную сторону изменилась с появлением вагинальной системы под торговым названием Цервидил, содержащей 10 мг динопростона и обеспечивающей дозированное высвобождение активного вещества со средней скоростью 0,3 мг/ч. Принцип работы аналогичен уже упомянутой системе Mysodel, поскольку разработчик препаратов один и тот же. Появление вагинальной системы на отечественном рынке можно только приветствовать, поскольку за рубежом она используется уже более десятка лет и определенный опыт использования системы накопился [15, 16]. Выбор производителя - вывести с международного рынка препарат на основе мизопростола, но оставить на основе динопростона показывает высокую оценку дальнейшей перспективы его использования.
По сравнению с другими методами индукции вагинальная система имеет сходную эффективность и частоту побочных реакций, какого-то фундаментального прорыва данное изделие не гарантирует, скорее это "равный среди равных". Основные преимущества вагинальной системы - относительный контроль за введением препарата, возможность, хоть и "с осторожностью", использования при разрыве плодных оболочек [6]. Основной минус, впрочем, характерный почти для всех "индукторов", - невозможность использования для родовозбуждения до 37 нед беременности.
Также в РФ для индукции родов используется антипрогестин - мифепристон, берущий начало, как и мизопростол, из арсенала средств для медикаментозного прерывания беременности. Антипрогестин мифепристон был синтезирован в 1979 г. в лаборатории фармакологической компании Roussel Uclaf в процессе исследования, направленного на поиск антагонистов глюкокортикоидов. Полученный продукт имел порядковый номер 38486, сокращенно RU 486, под которым он и вошел в научный оборот. Препарат обладал не столь выраженным антагонизмом к рецепторам глюкокортикоидов, но явным - к рецепторам прогестерона, что и определило сферу его использования. Первые опыты по прерыванию ранней беременности с помощью RU 486 были оглашены 19 апреля 1982 г. и признаны успешными.
В ходе дальнейших клинических испытаний стало очевидным, что для конкуренции с распространенной в те годы вакуумной аспирацией необходимо повысить эффективность средства [17], но на этом этапе безопасность еще проигрывала надежности.
В комбинации с мифепристоном использовали различные простагландины (динопростон, гемепрост, карбопрост, сульпростон), с помощью которых с небольшой эффективностью и ранее пытались выполнять фармакологическое опорожнение матки [18]. Самой эффективной и популярной стала комбинация с мизопростолом. Этому способствовало несколько факторов одновременно: абсолютная неприхотливость к условиям хранения, удобство пользования (таблетки мог выдать сотрудник, не имеющий никаких медицинских навыков), но главным преимуществом была низкая себестоимость таблетированных форм - ампулы, пессарии и гели стоили намного дороже.
Параллельная область применения средств для индукции родов - прерывание нежеланной беременности несет в себе еще одну порцию рисков, существенно влияющих на разработку, производство и лицензирование этих препаратов.
Схема медикаментозного прерывания беременности, узаконенная во Франции в 1988 г., привела к взрывной активности сторонников запрещения абортов, и всего через 1 мес после их разрешения компания Roussel Uclaf под давлением акционеров прекратила распространение мифепристона, причем потребовалось специальное решение правительства страны, чтобы вернуть производство и продажу препарата. Предположительно по этой же причине на рынок не стали выводить блокатор биосинтеза прогестерона под названием Epostane (WIN 32729), несмотря на его большую эффективность по данным клинических испытаний [19]. Аналогичная проблема настигла производителей мизопростола, который изначально был зарегистрирован в качестве противоязвенного средства. Предчувствуя высокую вероятность быть втянутыми в череду судебных разбирательств, производители предпочли устраниться от этой проблемы и разослали информационные письма врачам США, где четко обозначили, что компания "не проводила исследований относительно использования "Сайтотек" для созревания шейки матки для прерывания беременности или индукции родов, а также не намеревается изучать или поддерживать такое использование" [20].
Нашу страну такие потрясения миновали - попытки запретить медикаментозный аборт предпринимались, но, к счастью, не получили поддержки власти, однако относительно индукции родов образовались огромные законодательные пробелы, когда правовой коридор решения проблемы сужен до невозможности. Например, если возникает необходимость прекращения беременности до 37 нед, кроме геля с динопростоном, лицензия к которому упоминает срок "ближе к доношенному", все остальные зарегистрированные в РФ препараты для индукции на этом сроке (мифепристон, окситоцин) противопоказаны. Не меньшую сложность для решения представляет ситуация с разрывом плодных оболочек, как спонтанным, так и индуцированным - большая часть способов индукции сразу выходит за границу допустимых. Кстати, сочетание разрыва оболочек и недоношенной беременности в настоящее время в нашей стране вообще не имеет законных вариантов для индукции родов.
Заключение
Любой новый игрок на рынке препаратов и изделий для индукции родов будет востребован, поскольку нерешенных моментов в этом вопросе остается еще много, а деятельность акушеров-гинекологов в настоящее время находится под плотным вниманием надзирающих органов. Действующий ранее принцип: "что не запрещено - разрешено" сменился на противоположный: "что не разрешено - запрещено", и даже незначительное дополнение в перечне разрешенных средств позволит разрядить непростую сложившуюся ситуацию. Вагинальная система Цервидил - давно назревшее обновление перечня разрешенных средств для индукции, долгое время пребывавшего в стагнации. Не менее ценным приобретением стала бы регистрация в РФ мизопростола в дозировке 25 мкг.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чёрчилль Ф. Практическое руководство к изучению женских болезней / Соч. Ф. Чёрчилля, профессора акушерства : пер. с англ. 5-го изд. Н. Кристоф. Москва : А.И. Мамонтов, 1879. Вып. 4.
2. Cook J.W. Man-Midwife, Male Feminist: The Life and Times of George Macaulay, M.D., Ph.D. (1716-1766). Michigan Publishing, University of Michigan Library, 2006.
3. Браун К. Руководство к акушерству. Санкт-Петербург, 1860.
4. Крассовский А.Я. Оперативное акушерство со включением учения о неправильностях женского таза. Санкт-Петербург, 1885.
5. Колосов М. Оперативное акушерство. Москва : Государственное медицинское издательство, 1929.
6. Клинические рекомендации "Неудачная попытка стимуляции родов (подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение)", год утверждения РОАГ: 2021.
7. Приказ Минздрава России от 28.02.2019 № 103н (ред. от 23.06.2020) "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации".
8. Williams M.C. et al. Dose variation that is associated with approximated one-quarter tablet doses of misoprostol // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 187, N 3. P. 615-619.
9. URL: https://www.dggg.de/presse-news/pressemitteilungen/mitteilung/rote-hand-brief-zu-cytotec-r-ist-konsequent-und-richtig-1191/
10. URL: https://www.sggg.ch/fileadmin/user_upload/63_Misoprostol_zur_Ge-burtseinleitung.pdf
11. The Editors of The Lancet. Retraction and republication - misoprostol drug to be withdrawn from French market // Lancet. 2017. Vol. 390, N 10 110. P. e41.
12. URL: https://docetp.mpa.se/LMF/Misodel%20vaginal%20delivery%20system%20ENG%20PL_09001be6803f765b.pdf
13. URL: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2021/09/02/misoprostol-in-angusta-orales-arzneimittel-zur-geburtseinleitung-endlich-auf-dem-deutschen-markt
14. URL: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3436/smpc
15. Zhang Y., Wang F. Carbohydrate drugs: current status and development prospect // Drug Discov. Ther. 2015. Vol. 9, N 2. P. 79-87.
16. Ashwal E. et al. Pre-induction cervical ripening: comparing between two vaginal preparations of dinoprostone in women with an unfavorable cervix // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2014. Vol. 27, N 18. P. 1874-1879.
17. Kovacs L. et al. Termination of very early pregnancy by RU 486 - an antiprogestational compound // Contraception. 1984. Vol. 29, N 5. P. 399-410.
18. Bygdeman M., Swahn M.L. Uterine contractility during pregnancy and the effect of abortifacient drugs // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1990. Vol. 4, N 2. P. 249-261.
19. Birgerson L., Odlind V. Early pregnancy termination with antiprogestins: a comparative clinical study of RU 486 given in two dose regimens and Epostane // Fertil. Steril. 1987. Vol. 48, N 4. P. 565-570.
20. URL: https://www.aims.org.uk/journal/item/misoprostol-cytotec