Спаечный процесс органов малого таза по-прежнему остается одной из актуальных проблем оперативной гинекологии. Преобладающее большинство оперативных вмешательств на органах брюшной полости приводят к его развитию, а вероятность рецидива при отсутствии предотвращающих мер колеблется от 25 до 92% [1]. Высокий уровень встречаемости спаек обусловливает высокую распространенность послеоперационных осложнений, таких как хронический болевой синдром, бесплодие, нарушение анатомо-топографического расположения органов, снижение их функциональной активности, что приводит к снижению качества жизни, а у женщин становится значимым конфаундером реализации репродуктивной функции [2, 3].
Последствия спаечного процесса экономически весьма нагрузочны для здравоохранения любой страны. Так, уровень затрат на лечение осложнений, вызванных спайками, в США составляет около 1,3 млрд долларов в год, и с каждым годом эти затраты растут [4]. Поэтому поиск эффективных методов предотвращения развития послеоперационного спаечного процесса является одной из приоритетных задач современного здравоохранения, особенно в эпоху пандемии новой коронавирусной инфекции, существенно изменившей приоритеты бюджета систем здравоохранения всего мира.
Согласно современным представлениям, спайки представляют с собой высокоячеистые васкуляризированные динамичные тканевые структуры, фиброзные тяжи, возникающие de novo в результате влияния компонентов сигнальной сети персистирующего воспаления, и во многом - вследствие разбалансирования процессов заживления [5]. Через 12 ч после нарушения целостности ткани запускается процесс тканевой организации фибринового матрикса, образованного интраперитонеальной экссудацией свободного фибрина [6]. Возможными триггерами образования спаек могут быть стимулы, вызывающие клеточные пролиферацию, миграцию, дифференциацию, ангиогенез, апоптоз и локальную протекцию [5]. По литературным данным, к увеличению биосинтеза коллагена и вовлечению лейкоцитов способствуют цитокины, секретируемые макрофагами и фибробластами [7, 8], а именно: фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-1 (IL-1), фактор роста тромбоцитов (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF), моноцитарный хемотаксический протеин 1 (MCP-1) [9].
Роль иммунной системы в процессе спайкообразования еще полностью не изучена, однако не вызывает сомнения [10]. Значительные иммунные изменения как на системном, так и на локальном уровне способствуют развитию спаечного процесса. Было доказано, что у пациенток, склонных к образованию спаек, снижается количество Т-лимфоцитов (CD3+), а количество натуральных клеток-киллеров -NK-клеток (CD16+) - увеличивается [11]. Известно, что популяция Т-хелперов (CD8+) является основным продуцентом цитокинов. И соотношение между активирующими или подавляющими воспалительную реакцию цитокинами либо трансформирующими рост клеток указывает на наличие связи регуляции экспрессии генов и формирование спаек [12]. Также, по литературным данным, плазматические клетки, несущие на поверхности CD138 (синдекан-1), участвуют в адгезиогенезе [13]. Уже 10 лет назад было установлено, что CD138 непосредственно участвует в формировании межклеточных связей и блокирует инвазию клеток в коллаген. Вместе с тем доказано, что выраженность клинических симптомов спаечного процесса напрямую коррелирует с повышенной концентрацией CD138+-клеток, что в дальнейшем приводит к нарушению архитектоники и увеличивает ишемию ткани [5]. Наблюдаемая тенденция к снижению абсолютного количества NK-клеток, несущих на своей поверхности маркеры CD16 и CD56, служит причиной неконтролируемого распространения спаечного процесса [14].
Кроме внутритазовых адгезий, одной из ведущих проблем в гинекологии остаются внутриматочные спайки (синехии). В настоящее время комплекс нарушений менструальной и детородной функций женщины репродуктивного возраста, ассоциированных с адгезивным поражением полости матки, дефинируют как синдром Ашермана [15].
Впервые всему миру о посттравматическом генезе внутриматочных синехий сообщил д-р Генрих Фрич еще в 1894 г. [16]. Впоследствии д-р Джозеф Ашерман опубликовал серию работ, в которых достаточно подробно описал клиническую картину, ассоциированную с внутриматочными синехиями (ВМС) [17]. Выраженность ВМС варьирует от минимальной до полной облитерации полости матки и/или стенок цервикального канала за счет формирования адгезий [18].
Точная распространенность ВМС неизвестна и может быть недооценена, отчасти из-за отсутствия симптомов или малосимптомности, а также неясной клинической картины. К факторам риска развития ВМС относят кесарево сечение (2-3%), самопроизвольные выкидыши (5-39%), рассечение внутриматочной перегородки (6%), артифициальный аборт (6%), эмболизацию маточных артерий (14%), выскабливание полости матки (38%), гистероскопическую полипэктомию, миомэктомию (31-78%), абляцию эндометрия (36%) [18]. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между повторными внутриматочными вмешательствами и ростом развития ВМС [19].
Современные представления о патогенезе ВМС основаны на том, что в базальном слое, содержащем строму и железы, локальная сосудистая сеть и иммунный баланс поддерживаются за счет различных популяций иммунных клеток (NK), нейтрофилов макрофагов и лимфоцитов (Т- или В-клетки, или тучные клетки), которые в последующем обеспечивают механизмы репарации в ходе менструального цикла [20]. По классическим канонам физиологии, менструация служит иллюстрацией процесса, при котором в воспалительной среде одновременно происходят два противоположных процесса - разрушение и репарация тканей. Между тем следует подчеркнуть, что в асептических условиях заживление эндометрия происходит без образования спаек [21]. Однако у некоторых женщин эти механизмы репарации нарушены, что приводит к образованию внутриматочных соединительнотканных изменений. Это связано с гипоксией, снижением неоваскуляризации и изменением экспрессии цитокинов [22].
В основе патогенеза спаечного процесса в полости матки лежит гиперактивный репаративный процесс с формированием эндометриальных фибротических изменений. Гипоксия приводит к усилению пролиферативной активности фибробластов [23]. В настоящее время доказана связь ненормальной экспрессии провоспалительных цитокинов и разрастания соединительной ткани [24]. Центральным медиатором соединительнотканных изменений является трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток, а также способствует синтезу фибробластов и снижает экстрацеллюлярный матрикс. TGF-β1 может секретироваться фибробластами и макрофагами и играет регулирующую роль в росте клеток, дифференцировке, миграции и апоптозе. Важную роль в формировании внутриматочных спаек играет сигнальный путь TGF-β1/SMAD3: отмечаются значительное повышение экспрессии в плазме крови TGF-β1 и SMAD3, снижение уровня SMAD7 [25]. Повышенный уровень TGF-β1 регистрируется в тканях, в которых происходит неконтролируемый фиброзный процесс [26].
Целостность ультратонких морфофункциональных характеристик эндометрия может быть нарушена многими факторами, такими как хирургические вмешательства, инфекции и генетическая предрасположенность к патологическому фиброзированию [27].
Профилактика ВМС занимает одно из важных мест в современной гинекологии. В современной научной периодике представлен целый ряд публикаций, посвященных вопросам эффективности использования различных противоспаечных барьеров с целью снижения распространенности и степени тяжести спаечной болезни [24, 25].
Барьерные методы
Барьер является одним из часто используемых методов для предотвращения формирования адгезий, так как теоретически разделение двух противоположных сторон шероховатой поверхностью может предотвратить контакт и впоследствии снизить риск развития спайки между ними. Барьерная цель может быть достигнута с помощью двух стратегий: первая - с использованием специальных агентов; вторая - с помощью физической или механической среды.
Агенты, действующие как барьер, могут быть в твердой, жидкой форме или в форме геля, а компоненты включают полиэтиленоксид-натрий, экстракт на основе карбоксиметилцеллюлозы и гиалуроновой кислоты [27-31]. Самыми перспективными с точки зрения противорецидивной эффективности и безопасности в настоящее время являются антиадгезивные барьеры на основе гиалуроновой кислоты (ГК).
Известно, что на поверхности стромальных и эпителиальных клеток париетальной брюшины и эндометрия имеются рецепторы к ГК CD44 [32]. CD44 - это рецептор для ГК, интегральный клеточный гликопротеин, играющий важную роль в межклеточных взаимодействиях, клеточной адгезии и миграции. ГК, взаимодействуя с одноименными рецепторами CD44, может ингибировать функцию TGF-β1. Активность TGF-β1 оценивают как наиболее сильную, он признан в качестве основного стимулирующего фиброз медиатора [33].
Механизм действия ГК реализуется за счет подавления адгезии фибробластов и тромбоцитов, активности макрофагов, ингибируя образования фибрина. Помимо этого, гиалуроновая кислота инициирует процессы репарации.
В нашей стране с успехом применяется противоспаечный гель на основе натриевой соли ГК и карбоксиметилцеллю-лозы под торговым названием "Антиадгезин".
Карбоксиметилцеллюлоза, входящая в состав геля, является производной целлюлозы, обладает устойчивым, смягчающим эффектом, не оказывает токсического, канцерогенного, эмбриотоксического эффекта [34]. Гель служит в качестве субстрата для фиксирования и пролонгирования действия ГК на поверхности ткани. Использование противоспаечного барьера на основе ГК способствует профилактике образований адгезий после полостных и внутриматочных операций, эффективность которой доказана в многочисленных исследованиях [30, 35].
Персонификация менеджмента пациенток с использованием противоспаечного барьера "Антиадгезин"
Важнейшим направлением современной медицины являются персонификация и предикция. Определенным группам пациенток, имеющим высокие риски по реализации спаечной болезни, показана персонифицированная профилактика адгезивных нарушений, если им производятся:
■ оперативные вмешательства на придатках матки вне зависимости от доступа (лапароскопия /лапаротомия (LS/LT));
■ хирургическое лечение инфильтративных форм эндометриоза LS/LT-доступом;
■ миомэктомия LS/LT-доступом;
■ внутриматочные манипуляции (рассечение адгезий, полипэктомия, миомэктомия гистероскопическим путем, резекции кистозных форм аденомиоза, диагностическое выскабливание стенок полости матки с целью биопсии эндометрия).
Заключение
Несмотря на интенсивный прогресс малоинвазивных технологий, позволивших минимизировать травматичность оперативных вмешательств, использование в рутинной практике современных средств и способов, направленных на профилактику спаечного процесса, нельзя считать достаточным. В этой связи особое значение приобретают исследования прикладного характера, направленные на оценку эффективности патогенетически обоснованной терапии и профилактики рецидивов внутритазовых и внутриматочных адгезий. Несмотря на многочисленные разноплановые исследования, проблема профилактики спаечного процесса органов малого таза далека от окончательного решения, остается открытой и требует дальнейших исследований. Использование противоспаечных барьеров на основе ГК является одним из обоснованных путей снижения риска образования послеоперационных спаек в гинекологической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Okabayashi K., Ashrafian H., Zacharakis E., Hasegawa H., Kitagawa Y., Athana-siou T. et al. Adhesions after abdominal surgery: a systematic review of the incidence, distribution and severity // Surg. Today. 2014. Vol. 44. Р. 405-420.
2. Coccolini F., Ansaloni L., Manfredi R., et al. Peritoneal adhesion index (PAI): proposal of a score for the "ignored iceberg" of medicine and surgery // World J. Emerg. Surg. 2013. Vol 8 (1). Р. 6. DOI: https://doi.org/10.1186/1749-7922-8-6
3. De Wilde R.L., Brolmann H., Koninckx P.R., et al. Prevention of adhesions in gynaecological surgery: the 2012 European field guideline // Gynecol Surg. 2012. Vol. 9 (4). Р. 365-368. DOI: https://doi.org/10.1007/s10397-012-0764-2
4. Ray N.F., Denton W.G., Thamer M., Henderson S.C., Perry S. Abdominal adhesiolysis: inpatient care and expenditures in the United States in 1994 // J. Am. Coll. Surg. 1998. Vol. 186 (1). Р. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s1072-7515(97)00127-0
5. De Wilde R.L., Brolmann H., Koninckx P.R. et al. Prevention of adhesions in gynaecological surgery: the 2012 European field guideline // Gynecol Surg. 2012; 9 (4): 365-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s10397-012-0764-2
6. Луцевич О.Э., Акимов В.П., Ширинский В.Г., Бичев А.А. Спаечная болезнь брюшины: современный взгляд на патогенез и лечение // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2017. № 10. С. 100-108. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia201710100-108
7. Kovacs E.J., DiPietro L.A. Fibrogenic cytokines and connective tissue production // FASEB J. 1994. Vol. 8 (11). С. 854-861. DOI: https://doi.org/10.1096/fasebj.8.11.7520879
8. Zeyneloglu H.B., Senturk L.M., Seli E., et al. The role of monocyte chemotactic protein-1 in intraperitoneal adhesion formation // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13 (5). Р. 1194-1199. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/13.5.1194
9. Kovacs E.J. Fibrogenic cytokines: the role of immune mediators in the development of scar tissue // Immunol Today. 1991. Vol. 12 (1). Р. 17-23. DOI: https://doi.org/10.1016/0167-5699(91)90107-5
10. Fernandez H., Benifla J.L., Fritel X., et al. Post-curettage and aspiration syn-echiae: is there value in an anti-adhesion agent? // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2012. Vol. 41 (2). Р. 8-12.
11. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Халилов М.А. и др. Теоретические и клинические аспекты избыточного адгезиогенеза // Вестник РГМУ. 2008. № 4. С. 99-102.
12. Oosterlynck D.J., Lacquet F.A., Waer M., Koninckx P.R. Lymphokinactivated killer activity in women with endometriosis // Gynecol. Obstet. Invest. 1994. Vol. 37 (3). Р. 185-90. DOI: https://doi.org/10.1159/000292556
13. Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С., Ильясова Н.А. Антиангиогенная терапия и спаечный процесс в малом тазу: перспективы профилактики и лечения // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. Т. 10, № 4. С. 25-31.
14. Tabibian N., Swehli E., Boyd A., et al. Abdominal adhesions: A practical review of an often overlooked entity // Ann. Med. Surg. (Lond). 2017. Vol. 15. Р. 9-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amsu.2017.01.021
15. Sabry D., Mostafa A., Mekawey D., et al. An experimental model: intrauterine adhesion versus subendometrial fibrosis // Biomed. Res. 2018. Vol. 29 (17). Р. 33113318.
16. Fritsch H. Ein Fall von volligen Schwund der Gebaumutterhohle nach Ausk-ratzung // Zentralbl Gynaekol. 1894. Vol. 18. Р. 1337-42.
17. Asherman J.G. Traumatic intra-uterine adhesions // J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. 1948. Vol. 57 (6) Р. 892-896.
18. Yu D., Wong Y.M., Cheong Y., Xia E., Li T.C. Asherman syndrome-one century later. Fertil Steril. 2008. Vol. 89. Р. 759-779.
19. Lin S., Xie X., Guo Y., Zhang H., Liu C., Yi J., et al. Clinical characteristics and pregnancy outcomes of infertile patients with endometriosis and endometrial polyps: a retrospective cohort study // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 59. Р. 916-921.
20. Owusu-Akyaw A., Krishnamoorthy K., Goldsmith L.T., Morelli S.S. The role of mesenchymal-epithelial transition in endometrial function // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25. Р. 114-33.
21. Yu D., Wong Y.M., Cheong Y., Xia E., Li T.C. Asherman syndrome-one century later // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89. Р. 759-779.
22. March C.M. Asherman’s syndrome // Semin. Reprod. Med. 2011. Vol. 29 (2). Р. 83-94.
23. Diegelmann R.F., Evans M.C. Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed healing // Front Biosci. 2004. Vol. 9. Р. 283-289.
24. Chen J.X., Yi X.J., Gu P.L., Gao S.X. The role of KDR in intrauterine adhesions may involve the TGF-01/Smads signaling pathway // Braz. J. Med. Biol. Res. 2019. Vol. 52 (10). Р e8324.
25. Li J., Cen B., Chen S., He Y. MicroRNA-29b inhibits TGF-p1- induced fibrosis via regulation of the TGF-01/Smad pathway in primary human endometrial stromal cells. Mol Med Rep. 2016. Vol. 13 (5). Р. 4229-4237.
26. Van Beek J.P., Kennedy L., Rockel J.S., Bernier S.M., Leask A. The induction of CCN2 by TGFp1 involves Ets-1. Arthritis Res Ther. 2006; 8 (2): R36.
27. Evans J., Salamonsen L.A., Winship A., Menkhorst E., Nie G., Gargett C.E. et al. Fertile ground: Human endometrial programming and lessons in health and disease // Nat. Rev. Endocrinol. 2016. Vol. 12. Р. 654-667.
28. Zhou Q., Shi X., Saravelos S., Huang X., Zhao Y., Huang R. et al. Auto-cross-linked hyaluronic acid gel for prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic adhesiolysis: a randomized controlled trial // J. Minim. Invasive Gynecol. 2021. Vol. 28. Р. 307-313.
29. Lin X., Wei M., Li T.C., Huang Q., Huang D., Zhou F. et al. A comparison of intrauterine balloon, intrauterine contraceptive device and hyaluronic acid gel in the prevention of adhesion reformation following hysteroscopic surgery for Asherman syndrome: a cohort study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 170. Р. 512-516.
30. Zhu R., Duan H., Gan L., Wang S. Comparison of intrauterine suitable balloon and Foley balloon in the prevention of adhesion after hysteroscopic adhesiolysis // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 2018. Р. 9494101.
31. Lee W.L., Lee F.K., Wang P.H. Application of hyaluronic acid in patients with interstitial cystitis // J. Chin. Med. Assoc. 2021. Vol. 84. Р. 341-343.
32. Friedman J.A., Wong J.M.K., Chaudhari A., Tsai S., Milad M.P. Hysteroscopic myomectomy: a comparison of techniques and review of current evidence in the management of abnormal uterine bleeding // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 30. Р. 243-251.
33. Annes J.P., Munger J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGF-beta activation // J. Cell Sci. 2003. Vol. 116 (2). Р 217-224.
34. Справочник лекарств РЛС. Антиадгезин гель противоспаечный рассасывающийся стерильный, 2021 [обновлено: 03.10.2021; процитировано: 29.10.2021]. URL: http://www.rlsnet.ru/pcr_tn_id_81752.htm.
35. Kim T., Ahn K.H., Choi D.S. et al. A randomized, multi-center, clinical trial to assess the efficacy and safety of alginate carboxymethylcellulose hyaluronic acid compared to carboxymethylcellulose hyaluronic acid to prevent postoperative intrauterine adhesion // J. Minim. Invasive Gynecol. 2012. Vol. 19. Р. 731-736.