Самопроизвольное прерывание беременности - одно из самых распространенных осложнений. К ранним репродуктивным потерям относятся все случаи самопроизвольного прерывания беременности в сроках до 12 нед. Среди различных форм невынашивания беременности (НБ) особое место занимают самопроизвольный выкидыш и неразвивающаяся беременность. В структуре ранних потерь треть приходится на срок до 8 нед [1-3].
Репродуктивные потери представляют не только медицинскую, но и социальную проблему, особо актуальную при современном снижении естественного прироста населения [4]. Невынашивание на ранних сроках наблюдается в 10-25% случаев всех клинически подтвержденных беременностей, при этом у 25% женщин в течение жизни произошел хотя бы 1 выкидыш [3]. Доказано, что 60% беременностей элиминируются в период 1 менструального цикла, 10% клинически регистрируемых - самопроизвольные выкидыши и только 30% заканчиваются рождением ребенка [5-7].
Известно, что около 25% супружеских пар имеют в анамнезе 1 самопроизвольный выкидыш. Ежегодно в среднем на 7-9% продолжает увеличиваться число пациенток с неразвивающейся беременностью. Ситуацию осложняет общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста [8, 9].
Нарушение течения беременности и механизмов регуляции в I триместре рассматривается как отправная точка дальнейшего неблагополучия. Именно поэтому ранние сроки беременности находятся в центре внимания научного общества не только в нашей стране, но и во всем мире [3, 9].
Сложность проблемы ранних репродуктивных потерь и не теряющаяся с годами ее актуальность в некоторой степени объясняются многофакторным характером заболевания. В их основе лежат как эпигенетические, так и генетические факторы. Несмотря на то что репродуктивные потери имеют множество различных этиологических причин, таких как инфекционные, анатомические, иммунные, экологические, подавляющее большинство из них связано с хромосомными аномалиями. Некоторые авторы убеждены, что большинство выкидышей до 10 нед беременности связаны с хромосомными аномалиями плода (трисомия, моносомия, полиплоидия) и считают генетические факторы основными, так как у 50-82% женщин причиной является аномальный кариотип плода [7-10].
В последнее десятилетие серьезной медико-социальной проблемой стало повсеместное распространение оппортунистических инфекций и их неблагоприятное влияние на уровень репродуктивного и общего здоровья. Все более возрастающее внимание исследователей и врачей-клиницистов к неспецифическим инфекционно-воспалительным заболеваниям влагалища обусловлено несомненным патогенетическим значением нарушений вагинально-цервикальной микробиоты в генезе различных осложнений беременности [1, 11]. Известно, что на ранних сроках беременности в результате первичного инфицирования возможно повреждение эмбриона, не совместимое с его жизнью, что приводит к спорадическим самопроизвольным абортам. Поэтому некоторые авторы (Ордиянц И.М. и соавт., 2018; Царева Н.В., 2020) считают, что инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, в том числе хронический эндометрит, являются основными причинами невынашивания беременности. Авторы множества экспериментальных исследований предполагают, что иммунная дисрегуляция эндометрия может быть причиной нескольких, если не многих, случаев привычного НБ [1, 12].
По мнению ряда авторов (Царева Н.В., 2020; Посисеева Л.В. и соавт., 2018; Gallos I. и соавт., 2019), большая часть спонтанно прервавшихся на ранних сроках беременностей обусловлена нарушением процесса имплантации. Решающую роль в репродукции играет эндометрий. Адекватный иммунный ответ считается ключевым фактором в контроле рецептивности эндометрия. В последние десятилетия были проведены многочисленные исследования для выяснения биомолекулярных механизмов, которые делают эндометрий восприимчивым, а также конкретных типов клеток и клеточных путей, участвующих в восприимчивости эндометрия. Однако знания об этих механизмах все еще в значительной степени неполны [12-14].
В прогнозировании ранних репродуктивных потерь в последнее время большое внимание уделяется гликоделину А. Гликоделин - основной белок репродуктивной системы человека. Наиболее изученная изоформа, гликоделин А (GdA), секретируется децидуальным железистым эпителием и в процессе беременности накапливается в амниотической жидкости и материнской сыворотке. Уровень GdA служит признаком фертильной функции эндометрия. По мнению ряда исследователей (Посисеева Л.В. и соавт., 2018, 2020; Бочкова М.С. и соавт., 2019), выраженная иммуносупрессивная активность гликоделина А способствует успешной имплантации и плацентации. При невынашивании беременности разных сроков содержание гликоделина в периферической крови снижено, что может являться одним из маркеров ранних репродуктивных потерь [12, 15, 16].
Нарушенная рецепция эндометрия может быть связана с нарушением метилирования генов HOXA10, HOXA11, генов дисфункции эндотелия, генов метаболизма гормонов связи с влиянием иммунных, эндокринных факторов и хронического воспаления [17, 18]. Однако некоторые авторы считают, что самыми ценными в прогнозировании ранних репродуктивных потерь будут биомаркеры, которые присутствуют в сыворотке крови матери, а не в эндометрии, так как получение материнской крови является безопасным и доступным методом и кровь может быть получена в достаточном количестве [2, 9].
По мнению С.С. Барабашевой (2020), в основе патогенеза НБ лежат нарушения метаболома в системе "мать-пла-цента-плод". Изменение низкомолекулярных метаболитов в сыворотке крови (гиппуровой, гидроксифенилмолочной, гидроксифенилпировиноградной кислот, лактата, пирувата, 4-гидроксифенилуксусной, глутаровой и гомогентизиновой кислот) является ранним индикатором неадекватной перфузии клеток кислородом (О2) и тканевой гипоксии. Выявление 4-гидроксифенилуксусной и метилмалоновой кислот в эндометрии в сочетании с морфоиммуногистохимическими особенностями (выраженными очаговыми некрозами, венозным полнокровием, лимфогистиоцитарной инфильтрацией, повышенным уровнем экспрессии CD16, CD20, снижением экспрессии VEGF и LIF) - маркеры митохондриальной дисфункции клеток с нарушениями рецептивности в экстраэмбриональных структурах [19].
Дискуссионным и относительно новым направлением для научного поиска патогенеза НБ является исследование эпигенетических процессов регуляции с помощью микроРНК. Обмен информацией между функциональными системами материнского организма имеет важное значение для нормальной беременности, развития и роста плода. Нуклеиновые кислоты, и в особенности малые РНК-молекулы, циркулируют между тканями и воздействуют на них на клеточном уровне.
Основным классом некодирующих РНК и одним из наиболее хорошо изученных является семейство малых регуляторных РНК, называемых микроРНК. МикроРНК способны регулировать экспрессию сотен мРНК-мишеней одновременно, тем самым контролируя множество клеточных функций, в том числе пролиферацию клеток, развитие и дифференцировку стволовых клеток, ангиогенез, регуляцию клеточного цикла, метаболизм и апоптоз клетки. Точная регуляция экспрессии этих генов имеет основополагающее значение для нормального функционирования эндометрия [9, 20, 21]. Исследователи показали, что 5 наиболее распространенных плацентарных микроРНК (микроРНК-378-3p, микроРНК-141, микроРНК-149, микроРНК-299-5p и микроРНК-135b) были обнаружены в плазме матери во время беременности, но не были обнаружены в послеродовой плазме, это подтверждает, что они имели плацентарное происхождение. Впоследствии плацентарные специфические микроРНК были выявлены в плазме крови и в ряде других исследований. Эти данные ясно показывают, что плацентарные микроРНК присутствуют в материнском кровотоке [20, 21].
Установлено, что экспрессия HSA-MIR-184, HSA-MIR-187 и HSA-MIR-125b-2 в ворсинках пациенток с привычной потерей беременности была значительно увеличена, в то время как экспрессия HSA-MIR-520F, HSA-MIR-3175 и HSA-Mir-4672 была значительно снижена по сравнению с показателями у женщин с нормальной беременностью. Показано, что 7 специфичных плацентарных микроРНК, присутствующих в материнской плазме (микроРНК-516-5p, микроРНК-517, микроРНК-518b, микроРНК-520а, микроРНК-520H, микроРНК-525 и микроРНК-526a), ассоциированы с беременностью и могут иметь диагностический потенциал. В дальнейших исследованиях изучены ассоциации полиморфизмов микроРНК, включая MIR-146aC >G, MIR-149T >C, MIR-196a2T >C и MIR499A >G у женщин с НБ. Пациентки, страдающие привычным невынашиванием, показали более высокую частоту генотипов микроРНК-196a2CC и микроРНК-499AGpGG по сравнению с контрольной группой здоровых пациенток. Сочетание обеих мутаций, по мнению авторов, связано с синергетическими эффектами, но в целом все эти полиморфизмы в значительной степени связаны с идиопатической потерей беременности [21-23].
Высокая частота ранних репродуктивных потерь и отсутствие тенденции к снижению, противоречивость результатов исследований, отсутствие молекулярно-генетических маркеров доклинической диагностики в прогнозировании нарушений рецептивности эндометрия определило выбор темы, цели и задач исследования. Так как на эпигенетическом уровне исследований мало, разработка высокоинформативных методов диагностики и прогнозирования ранних потерь беременности позволит снизить неблагоприятные исходы и будет способствовать улучшению репродуктивного здоровья женщин.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучения. 2018. № 3. С. 92-96.
2. Румянцева З.С., Люманова Э.Ю. Предикторы неразвивающейся беременности и роль прегравидарной подготовки в профилактике ранних репродуктивных потерь // Вятский медицинский вестник. 2021. № 1 (69). С. 64-69.
3. Devall A. et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 4. CD013792.
4. Волков В.Г., Чурсина О.В. Роль комплексной оценки шейки матки в I триместре беременности для прогнозирования преждевременных родов // Акушерство, гиинекология и репродукция. 2020. Т. 14, № 2. С. 174-181.
5. Хоперская О.В., Енькова Е.В., Атякшин Д.А. Оценка популяции децидуальных макрофагов у пациенток с неразвивающейся беременностью // Журнал анатомии и гистопатологии. 2018. Т. 7, № 3. С. 75-80.
6. Rossen L.M., Ahrens K.A., Branum A.M. Trends in risk of pregnancy loss among US women, 1990-2011 // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2018. Vol. 32, N 1. P. 19-29.
7. Ozawa N., Ogawa K., Sasaki A. et al. Maternal age, history of miscarriage, and embryonic/fetal size are associated with cytogenetic results of spontaneous early miscarriages // J. Assist. Reprod. Genet. 2019. Vol. 36, N 4. P. 749 - 757.
8. Pinar M.H., Gibbins K., He M. et al. Early pregnancy losses: review of nomenclature, histopathology, and possible etiologies // Fetal Pediatr. Pathol. 2018. Vol. 37, N 3. P. 191-209.
9. Фролова Н.И, Белокриницкая Т.Е. Эпигенетические факторы и молекулярные маркеры риска ранних потерь беременности // Гинекология. 2019. Т. 21, № 3. С. 9-16.
10. Савченко Р.Р. Анализ CNVs при анэмбрионии и неразвивающейся беременности // Медицинская генетика. 2018. Т. 17, № 3. С. 49-54.
11. Лобанова Е.Н. и др. Особенности микробиоценоза влагалища при различных клинических вариантах невынашивания беременности // Акушерство, гинекология и репродукция. 2019. Т. 13, № 1. С. 13-19.
12. Царева Н.В. Маточное бесплодие при гипоплазии эндометрия. Маркеры рецептивности и "окна имплантации" // Медицинский журнал. 2020. № 3. С. 40-45.
13. Посисеева Л.В., Петрова У.Л. Субфертильность супружеской пары: акценты патогенеза и коррекции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2018. Т. 18, № 3. С. 34-40.
14. Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 2. P. 202-223.
15. Посисеева Л.В., Герасимов А.М., Петрова У.Л. Гликоделин в акушерско-гинекологической практике: прошлое, настоящее, будущее // Проблемы репродукции. 2020. Т. 26, № 3. С. 11-22.
16. Бочкова М.С. и др. Роль гликоделина в регуляции иммунной системы в контексте развивающейся беременности // Медицинская иммунология. 2019. Т. 21, № 4. С. 603-616.
17. Штах А.Ф., Новикова Ю.А., Ишкова М.В., Медведев В.О. Оценка связи абортов в анамнезе, уровня РАРР-А в крови беременных и срока родов // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2019. № 1 (49). С. 112-124.
18. Hviid Saxtorph M. et al. Are different markers of endometrial receptivity telling us different things about endometrial function? // Am. J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 84, N 6. P. 35-65.
19. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Роль органических кислот и морфоиммуногистохимических изменений эндометрия в патогенезе неразвивающейся беременности // Ульяновский медико-биологический журнал. 2020. № 1. С. 63-71.
20. Hosseini M.K., Gunel T., Gumusoglu E. MicroRNA expression profiling in placenta and maternal plasma in early pregnancy loss // Mol. Med. Rep. 2018. Vol. 17, N 4. P. 4941-4952.
21. Lee J.Y. et al. Study of the association between microRNA. Polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss in Korean women // Genes. 2020. Vol. 11, N 4. P. 354.
22. Zhao G., Yang C., Yang J. Placental exosome-mediated Bta-miR-499-Lin28B/ let-7 axis regulates inflammatory bias during early pregnancy // Cell Death Dis. 2018. Vol. 9, N 6. P. 704.
23. Bahia W. et al. Identification of genes and miRNA associated with idiopathic recurrent pregnancy loss: an exploratory data mining study // BMC Med. Genomics. 2020. Vol. 13. P. 1-13.