К содержанию
3. Приложение . 2021

Генетические маркеры ожирения и связанных с ним репродуктивных осложнений: современное состояние проблемы

Резюме

Ожирение определяют как хроническое нарушение обмена веществ, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме. В настоящее время более 1,9 млрд человек страдают ожирением или избыточной массой тела, что приводит к развитию сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, некоторые формы рака, дислипидемия, а также к повышению риска тяжелых акушерских осложнений и гинекологических заболеваний, прежде всего пролиферативных. Известны многочисленные гены, играющие роль в поддержании баланса между потребляемой пищей и затратами энергии. В данном обзоре представлены наиболее изученные генетические маркеры ожирения, такие как лептин и лептиновые рецепторы (LEP/LEPR), проопиомелано-кортин (POMK), рецепторы меланокортина 3 и 4 (MC3R, MC4R), грелин и грелиновые рецепторы (GHRL/ GHSR), а также проанализирована взаимосвязь между генетикой ожирения и нарушением полового развития у женщин, овариальной дисфункцией, женским бесплодием, аномальными маточными кровотечениями, гендерными особенностями и онкологическими заболеваниями up-to-date. Возможности медицинской генетики в будущем позволят прогнозировать риски развития акушерских и гинекологических заболеваний у пациентов с ожирением и своевременно их предотвращать, благодаря персонализированному подходу к каждой женщине.

Ключевые слова:ожирение; репродуктивное здоровье; полиморфизм генов; лептин; молекулярно-генетические маркеры

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Артеменко Ю.С., Хамошина М.Б., Оразов М.Р., Муллина И.А., Азова М.М. Генетические маркеры ожирения и связанных с ним репродуктивных осложнений: современное состояние проблемы // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 48-55. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppL-48-55

Ожирение определяют как хроническое нарушение обмена веществ, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме. В настоящее время ожирение представляет собой серьезную проблему здравоохранения, так как с каждым годом количество пациентов растет. Если данная тенденция сохранится, то к 2030 г. количество людей, страдающих избыточной массой тела и ожирением, будет составлять 60% всего населения мира [1]. В мировой статистике имеются данные, что к началу 2016 г. в эту когорту населения вошли уже порядка 1,9 млрд [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в странах Европейского союза 30-70% взрослого населения имеют избыточный вес, а 10-30% страдают ожирением [3]. В Российской Федерации на 2016 г. количество людей с избыточной массой тела составляло 62,0%, с ожирением - 26,2% [4].

Эпидемия ожирения стала экспоненциально растущей проблемой общественного здравоохранения, ассоциированной с такими тяжелыми заболеваниями, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), некоторые формы рака, дислипидемия. Помимо вышеперечисленных заболеваний, ожирение также способствует повышению риска развития целого ряда нарушений функции и заболеваний органов репродуктивной системы - это нарушения полового развития, овариальной дисфункции, бесплодие, аномальные маточные кровотечения, рак эндометрия, яичников и молочной железы [5].

Патогенез ожирения имеет многофакторное происхождение. Известно, что факторы окружающей среды, пищевые привычки, качество питания, психосоциальные аспекты и генетический фон в целом ассоциированы с ожирением и связанными с ним метаболическими нарушениями [2]. В патогенезе ожирения участвуют структурные изменения жировой ткани и нарушения ее функциональной активности, которые возникают в результате гормональных и нейротрансмиттерных изменений в работе оси "кишечник-головной мозг". Немаловажен вклад качественных и количественных изменений кишечной микробиоты [6, 7].

В основе развития ожирения лежит дисбаланс между количеством калорий, потребляемых человеком, и затратами энергии. Есть данные, что положительный энергетический баланс, который определяют как преобладание потребления энергии (высококалорийная диета, увеличение размера порций) над ее затратами (физическая активность), обусловлен генетической предрасположенностью к ожирению [8]. Исследовано множество генов, отвечающих за работу системы регуляции массы тела и обмена веществ [9], а также доказано, что генетическая составляющая лежит в основе пищевого поведения человека [10, 11].

Ключевой задачей общественного здравоохранения является выявление лиц с высоким риском развития нарушений жирового обмена, чтобы сделать возможным усиленный скрининг или профилактику как самого ожирения, так и связанных с ним осложнений. В настоящее время существует такой раздел науки, как нутригеномика, которая занимается персонализированным подходом к подбору рациона питания, основываясь на генетических маркерах конкретного человека [12]. Знания о генетической предрасположенности к ожирению позволят определить группы высокого риска и разработать индивидуальный план профилактики и лечения данного заболевания.

К одним из основных систем регуляции метаболических процессов у человека относят меланокортиновый путь (см. рисунок).

Меланокортиновый путь регуляции метаболических процессов (адаптировано из [8])

LEP - лептин; LEPR - лептиновые рецепторы; POMC - проопиомеланокортин; α-, β-, γ-MSH - α-, β-, γ-меланоцит-стимулирующий гормон; ACTH - адренокортикотропный гормон; MCR - рецепторы меланокортина; AgRP - нейропептид, родственный агути белку; NPY - нейропептид Y.

Он представляет собой сложную систему, играющую важную роль в гипоталамической регуляции многих естественных функций, например энергетический гомеостаз и метаболизм, стрессоустойчивость, сексуальная активность, пигментация и воспаление. Данная система включает в себя лептинзависимую передачу сигнала и связанную с рецептором G-белка (GPCR) передачу сигнала.

Лептинзависимая передача сигнала заключается в поступлении лептина из жировой ткани в кровь, проникновении его через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и связывании с лептиновыми рецепторами (LEPR) на поверхности гипоталамуса, запуская два пути. Первый путь заключается в активации проопиомеланокортиновых нейронов, что способствует переработке проопиомеланокортина (POMC) в зрелый α-меланоцит-стимулирующий гормон (a-MSH), который сигнализирует о снижении потребления энергии (анорек-сигенный путь). Проопиомеланокортин представляет собой полипептид из 241 аминокислоты, который расщепляется с помощью прогормона конвертазы (PC) с образованием пептидов γ-, β-, α-меланоцит-стимулирующего гормона (MSH), адренокортикотропного гормона (ACTH), γ-, β-липотропина и эндорфинов. Эти пептиды стимулируют 5 рецепторов меланокортина (MCR) с различным сродством и специфичностью. Секреция кортизола регулируется через MC2R в надпочечниках, в то время как MC1R регулирует пигментацию кожи. MC3R и MC4R регулируют изменения массы тела [13]. Второй путь представляет собой ингибирование секреции нейропептида, родственного агути белку (AgRP), и нейропептида Y (NPY), экспрессируемого нейронами AgRP/NPY, тем самым передавая сигнал в центральную нервную систему (ЦНС) о состоянии сытости (орексигенный путь) [14].

У части населения ожирение возникает из-за редких мутаций в генах LEP/LEPR, MC3R/MC4R, NPY, POMC/PC1, кодирующих основные компоненты меланокортинового пути, в генах GHRL/GHSR, FTO, которые обычно приводят к раннему началу и крайне тяжелому ожирению. Известно, что редкие генетические мутации примерно в двух десятках генов вызывают моногенное ожирение [15].

Ген лептина человека (LEP) локализован на хромосоме 7alpha31.3 и представлен 3 экзонами и 2 интронами. Он кодирует синтез гормона лептина, состоящего из 167 остатков, который в основном секретируется жировой тканью в кровоток. Лептин достигает нескольких областей ствола мозга, включая гипоталамус, поддерживая контроль глюкозы и энергетического баланса за счет активации LEPR, как описывалось выше [16]. Около 5% случаев тяжелого ожирения с ранним началом обусловлены моногенными формами, которые оказывают влияние как на LEP, так и на LEPR [17, 18]. С каждым годом обнаруживаются все больше мутаций и полиморфизмов генов LEP и LEPR, отвечающих за ожирение. К наиболее часто встречаемым мутациям, ассоциированным с ожирением, относятся гомозиготы по замене c.309C> A [19], c.163C> T в гене LEP [20], а также LEPR rs1137100 (Lys109Arg) и rs1137101 (Gln223Arg) [21], Q223R, K109R и K656N [22].

Грелин (GHRL) является естественным лигандом рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста путем стимуляции GHS-рецепторов (GHS-R). Грелин преимущественно синтезируется эндокринными клетками в области дна и тела желудка. В отличие от лептина, уровень грелина в крови повышается при голодании и подавляется при потреблении пищи. Участие грелина в энергетическом балансе опосредуется через соответствующие рецепторы на поверхности гипоталамуса либо в результате его самостоятельного синтеза в гипоталамусе. Оказывая влияние на нейроны гипоталамуса, грелин запускает синтез орексигенных и анорексигенных пептидов [23]. Наиболее изученным в настоящее время является одиночный нуклеотидный полиморфизм (SNP) GHRL Leu72Met [24, 25], но его взаимосвязь с ожирением, по данным одного систематического обзора, противоречива [22]. Однако в этом же обзоре была обнаружена значимая ассоциация ожирения с такими полиморфизмами гена GHRL, как +3056 T> C (rs2075356), -1500 C> G (rs3755777), -1062 G> C (rs26311), -994 C> T (rs26312) [22]. I.M. Llamas-Covarrubias и соавт. (2017) в своем исследовании оценивали взаимосвязь SNP A-604G промоторной области гена GHRL с уровнями сывороточного грелина и риском ожирения в популяции Мексики. Генотип G/G чаще встречался среди лиц с ожирением (p<0,0001) по сравнению с лицами, не страдающими данным заболеванием, и определял повышенный уровень сывороточного грелина в крови [26].

Пропиомеланокортин является прогормоном, который синтезируется кортикотропными клетками передней доли гипофиза и меланотропными клетками средней доли гипофиза. Роль POMK в энергетическом обмене была уже рассмотрена выше и представлена на рис. 1. По последним данным, наиболее часто встречаемые мутации гена POMK, ассоциированные с моногенной формой ожирения, являются гомозиготы по носительству мутации c.206delC [13] и миссенс-мутация Arg236Gly [27, 28].

Большой интерес в изучении генетических предикторов ожирения представляют рецепторы меланокортина. MC3-и МС4-рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белками. MC3R и MC4R активно экспрессируются в областях гипоталамуса ЦНС и регулируют пищевое поведение и энергетический гомеостаз. У пациентов с ожирением наиболее часто встречаются мутации гена MC4R. F. Gimeno-Ferrer и соавт. (2019) отметили корреляцию 4 вариантов мутаций гена MC4R c.-24G> A, p.Thr101ILe, p.ALa259Asp и p.Ser30Phe с моногенной формой ожирения у испанского населения [29]. D. Lv и соавт. (2015) в своем исследовании идентифицировали SNP (rs17782313) гена MC4R у подростков, страдающих ожирением [30].

Многие гены, отвечающие за отдельные формы моногенного ожирения, лежат в основе общего ожирения, такие как MC4R, BDNF, PCSK1, POMC, SH2B1, LEPR и NTRK2 [15].

В настоящее время существует специальное направление полногеномных поисков ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS) для индекса массы тела (ИМТ), соотношения талии и бедер и других признаков ожирения, которые выявили более 300 однонуклеотидных полиморфизмов [31]. Генетический риск общего ожирения отражает накопление множества локусов, каждый из которых вносит небольшой вклад в общий риск. Из генетических причин общего ожирения наиболее часто встречались мутации в гене MC4R [32]. Однако, к сожалению, в настоящее время GWAS-исследования не имеют персонализированного подхода к конкретному пациенту, поэтому часто подвергаются неточностям и ошибкам в диагностике общего ожирения. Так, J.F. Loos и соавт. (2017) в систематическом обзоре изучали способность GWAS-идентифицированных ИМТ-ассоциированных локусов прогнозировать ожирение у взрослых. Исходя из анализа данных исследований, учеными был сделан вывод, что способность предсказать или точно выявить более высокие риски возникновения ожирения с помощью генетического анализа в настоящее время затруднено, так как данные схемы требуют адаптации, включающей расовую принадлежность, образ жизни, гендерную составляющую [33].

Учитывая антропометрические различия между мужчинами и женщинами, можно предположить, что существуют определенные гены, мутации в которых могут приводить к ожирению конкретно у лиц женского или мужского пола. J.C. RandaLL и соавт. (2013) в метаанализе, включающем 94 исследования, идентифицировали 7 локусов со значительными половыми различиями, включая 4 ранее установленных (GRB14/COBLL1, LYPLAL1/SLC30A10, VEGF-A, ADAMTS9) и 3 новых локуса (MAP3K1, HSD17B4, PPARG), мутации в которых превалировали у женщин с ожирением [34]. Также T.W. Winkler и соавт. (2015) в своем исследовании, изучающем взаимосвязь локусов, мутации в которых могут приводить к ожирению с половым диморфизмом, выявили 28 локусов, отвечающих за ожирения конкретно у лиц женского пола [35]. Т. Wang и соавт. (2016) в последующем целевом анализе ИМТ, окружности талии и соотношения талии и бедер у 2958 китайцев обнаружили ассоциации гена MC4R с площадью распределения висцерального жира и гена LYPLAL1 с площадью распределения подкожного жира только у женщин, страдающих ожирением, что не наблюдалось у лиц мужского пола с ожирением [36].

Подход GWAS помогает в выявлении общих SNP, которые способствуют относительно низкому риску (ReLative Risk, RR <1,5) развития различных заболеваний и фенотипов, включая фенотипы, связанные с ожирением, например СД и гипертоническая болезнь, некоторые формы рака, а также заболевания органов репродуктивной системы [31].

Многие исследования предполагают наличие общей генетической основы между ожирением и сроками полового созревания. Оказалось, что девочки с ожирением имеют более ранний возраст наступления менархе, что объясняется общностью определенных генетических маркеров, отвечающих как за ожирение, так и за половое развитие девочек, например FTO и TMEM18, GNPDA2, TFAP2B, MSRA и FAIM2 [37, 38]. В настоящее время представляет большой интерес ген LIN28B, который связан с более ранним телархе у девочек и ранним пубархе у мальчиков. У детей с полиморфизмами гена LIN28B пубертатный скачок роста наступает в более раннем возрасте. Однонуклеотидный полиморфизм гена LIN28B, rs314276, определяет ассоциацию ИМТ с ранним наступлением полового созревания у девочек и быстрой прибавкой в массе тела в детстве. Также данный полиморфизм встречается у взрослых женщин с высоким ИМТ [39].

В настоящее время доказано, что ожирение способствует развитию морфофункциональных нарушений в репродуктивной системе и акушерских осложнений. У пациентов с ожирением происходит инфильтрация жировой ткани иммунокомпетентными клетками, приводя к хроническому воспалению жировой ткани. В результате воспаления жировая ткань становится менее чувствительной к инсулину, путем активации толл-подобных рецепторов (ToLL-Like Receptor, TLR), а именно TLR-2 и TLR-4. В исследовании М.А. Левкович и соавт. (2020) было показано, что девочки-подростки с ожирением, являющиеся носителями аллеля GLy гена TLR-4 (полиморфизм Asp299GLy), имеют более высокий риск развития инсулинорезистентности (ИР) и нарушений менструального цикла. Учеными был сделан вывод, что полиморфизм Asp299GLy гена TLR-4 может стать генетическим предиктором риска формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением [40].

Врожденные мутации генов LEP или LEPR, описанные выше, приводят к дефициту лептина, а так как его рецепторы присутствуют на поверхности гипоталамуса, то, помимо регуляции энергетического баланса, лептин отвечает за половое развитие и секрецию гонадотропинов [41]. В исследовании, проведенном на мышах, у которых в результате генетических мутаций отсутствовал лептин и/или рецепторы лептина, у подопытных животных было выявлено гипогонадотропное состояние и связанное с ним нарушение полового развития, что оказалось обратимо при введении экзогенного лептина или трансплантации жировой ткани [42]. Эти данные подтверждаются и в исследовании J.F. Kawwass и соавт. (2015), которые доказали, что дефицит лептина у самок мышей приводил к низкому уровню гонадотропинов и бесплодию [43]. В попытках исследовать морфологическую картину яичников самок мышей на фоне дефицита лептина I. Huang-Doran и соавт. (2016) зафиксировали в биоптатах наличие атрезии фолликулов, апоптотических зернистых клеток, деформированных ооцитов и отсутствие желтых тел [44]. Однако, учитывая, что дефекты лептина и рецепторов лептина являются редкими причинами ожирения человека, они не могут объяснить задержку полового созревания, олигоановуляцию или субфертильность в большинстве человеческих популяций [45].

Давно признанным считается тот факт, что ожирение является фактором риска развития различных форм рака. Интересным представляется взаимосвязь данного процесса на генетическом уровне. Так, С. Gao и соавт. (2016) оценивали ассоциацию генетических предикторов ожирения с рисками развития 5 форм рака из Консорциума генетических ассоциаций и механизмов в онкологии (GAME-ON). В исследование было включено 112 957 женщин, которых разделили на 2 группы: 1-я группа - контрольная (n=61 600),

2-я группа включала 51 537 женщин с диагностированным раком. Количество женщин с раком яичника составляло 4369, с раком груди - 15 748. Были получены данные о том, что существует взаимосвязь между увеличением риска рака яичника и генетическими показателями высокого ИМТ. Генетически обусловленное отклонение в сторону увеличения ИМТ у взрослого человека оказалось связано с повышением риска развития рака яичников на 35%, отношение шансов (ОШ) = 1,35 [доверительный интервал (ДИ) 95% 1,05-1,72] (p=0,017), что касается рака груди, была отмечена обратно пропорциональная зависимость с генетическими предикторами увеличенного ИМТ (0Ш=0,66 на стандартное увеличение ИМТ; ДИ 95% 0,57-0,77) (р<0,05) [46]. Если брать конкретный тип опухоли яичников, наиболее часто у женщин с генетически обусловленным ожирением встречался серозный рак яичников низкой степени злокачественности [47]. В менделевском рандомизированном исследовании была определена ассоциация полиморфизмов генов, ответственных за ожирение (с поправкой на увеличение ИМТ), с высоким риском рака эндометрия 0Ш=3,86 (ДИ 95% 2,24-6,64) (р<0,05), в большей степени влияние оказывали полиморфизмы гена FTO ОШ=1,1 (ДИ 95% 1,071,27) (р<0,05) [48]. Еще один метаанализ доказывает общность генетических маркеров рака эндометрия и увеличения ИМТ, напротив, подобной ассоциации генов, ответственных за ожирение, обусловленное увеличением окружности талии или соотношения талии и бедер, с раком эндометрия не выявлено [49].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) признан наиболее распространенным эндокринным заболеванием, поражающим до 6-21% женщин репродуктивного возраста [50]. Полагают, что СПКЯ является многофакторным заболеванием, которому способствуют генетические, эндокринные факторы и факторы окружающей среды [51]. Учеными давно обсуждается роль ожирения как причинного фактора СПКЯ, а не только как проявление самого заболевания. F.R. Day и соавт. (2015) на основе менделевского рандомизированного исследования 32 SNP предполагают наличие ассоциации между высоким ИМТ и СПКЯ [52]. Также прослеживается взаимосвязь между SNP -501A/C гена грелина и метаболическими особенностями СПКЯ. Частота аллеля -501 A/CA была значительно выше в группе СПКЯ, чем в контрольной группе. Носители PCOS-501 A/CA имели более высокий ИМТ и соотношение талии к бедрам, чем женщины с СПКЯ с генотипом CC [51]. Напротив, в рандомизированном контролируемом исследовании А.А. Batarfi и соавт. (2019) [53] опровергли данные о единой генетической этиологии ожирения и СПКЯ, однако их вывод основывался на двух полиморфизмах гена MC4R (rs12970134 и rs17782313), что является недостаточным для подтверждения выдвинутой гипотезы [53].

Важным маркером здоровья служит качество жизни женщины, которое имеет обратную взаимосвязь с расстройствами менструального цикла, в частности с аномальными маточными кровотечениями (АМК). Согласно данным мировой статистики, в структуре гинекологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста АМК занимает от 3 до 30%. FIGO классифицирует АМК на "связанные с наличием структурных изменений тела матки" (PALM: полипы, аденомиоз, лейомиома, малигнизация и гиперплазия) и "не связанные с таковыми" (COEIN: коагулопатия, овуляторная дисфункция, эндометриальная причина (АМК-Е), ятрогенная и неуточненная) [54]. На практике у 50% женщин не выявляются структурные причины АМК, и таким кровотечениям присваивается категория АМК-E [55, 56]. Попытки изучить взаимосвязь ожирения и АМК были предприняты М. Nouri и соавт. (2013), которые в своем исследовании показали, что частота встречаемости АМК-E выше у женщин с избыточной массой тела и ожирением [57]. Также есть данные, что одним из способов восстановления эндометрия после очередной менструации является гипоксия тканей [58]. J.J. Reavey и соавт. (2021) впервые нашли взаимосвязь между ожирением и АМК-Е с помощью генетических маркеров гипоксии. Панель генов, регулируемых гипоксией (VEGF, ADM, LDHA, SLC2A1), показала их стабильно более высокие средние значения в эндометрии женщин с ожирением и в матке мышей с высоким ИМТ по сравнению с нормальным ИМТ, хотя статистическая значимость не была достигнута, что требует дальнейшего изучения [59].

Ожирение остается одной из основных проблем общественного здравоохранения в XXI в., на решение которой выделяется значительное количество человеческих и экономических ресурсов. Генетика ожирения предоставила инструменты для изучения причинно-следственных связей между ожирением и его многочисленными потенциальными осложнениями. Однако уверенно утверждать о связи SNP с ожирением и связанными с ним заболеваниями неразумно по причине различного воздействия окружающей среды (отсутствие физической активности, чрезмерное потребление калорий, социально-экономический статус, недостаточный сон и др.) на экспрессию данных генов. Также во многих исследованиях отсутствует персонализированный подход к исследуемому, не учитывается пол, хотя анализ нескольких работ показывает, что половая принадлежность может модифицировать подход к диагностике общего ожирения с помощью генетических тестов [60, 61], расовая принадлежность и образ жизни. Изучение взаимосвязи генов, предрасполагающих к ожирению и его осложнениям, с факторами окружающей среды помогло бы лучше понять этиологию заболевания и своевременно их профилактировать.

Бесспорным остается тот факт, что взаимосвязь между ожирением и заболеваниями органов репродуктивной системы существует, но ее патогенез до конца не изучен. Исследования, представленные в данном обзоре, предполагают наличие такой взаимосвязи на генетическом уровне, между тем многие из них не включали данные о влиянии эпигенетических факторов и индивидуального подхода к конкретному исследуемому. Требуется обобщение данных большого количества многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, а также данных исследований реальной клинической практики для более полного понимания данной проблемы и разработки путей ее решения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kelly T., Yang W., Chen C.S. et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030 // Int. J. Obes. (Lond.). 2008. Vol. 32, N 9. P. 1431-1437.

2. European Guidelines for Obesity Management in Adults // Obes. Facts. 2015. Vol. 8. P. 402-424.

3. URL: https://www.euro.who.int/ru/health-topics/noncommunicable-diseases/obesity/data-and-statistics

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. C. 104-112.

5. Goldsammler M., Merhi Z., Buyuk E. Role of hormonal and infl ammatory alterations in obesity-related reproductive dysfunction at the level of the hypothalamicpituitary-ovarian axis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 45.

6. Zhi C., Huang J., Wang J. et al. Connection between gut microbiome and the development of obesity // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2019. Vol. 38, N 11. P. 1987-1998.

7. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116, N 7. P. 1784-1792.

8. Singh R., Kumar P., Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: a comprehensive review // C. R. Biol. 2017. Vol. 340, N 2. P. 87-108.

9. Heymsfi eld S.B., Wadden T.A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, N 3. P. 254-266.

10. Chu A.Y., Workalemahu T., Paynter N.P. et al. Novel locus including FGF21 is associated with dietary macronutrient intake // Hum. Mol. Genet. 2013. Vol. 22, N 9. P. 1895-1902.

11. Rankinen T., Bouchard C. Genetics of food intake and eating behavior phenotypes in humans // Annu. Rev. Nutr. 2006. Vol. 26. P. 413-434.

12. Бородина С.В., Гаппарова К.М., Зайнудинов З.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы развития ожирения // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 2. C. 7-13.

13. Çetinkaya S., Güran T., Kurnaz E.A. Patient with proopiomelanocortin deficiency: an increasingly important diagnosis to make // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018. Vol. 10, N 1. P. 68-73.

14. Baldini G., Phelan K.D. The melanocortin pathway and control of appetiteprogress and therapeutic implications // J. Endocrinol. 2019. Vol. 241, N 1. P. R1-R33.

15. Pigeyre M., Yazdi FT., Kaur Y. et al. Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human obesity // Clin. Sci. (Lond.). 2016. Vol. 130, N 12. P. 943-986.

16. Zhao S., Kusminski C.M., Elmquist J.K. et al. Leptin: less is more // Diabetes. 2020. Vol. 69, N 5. P. 823-829.

17. Huvenne H., Le Beyec J., Pepin D. et al. Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a AExon6-8 shared by subjects from Reunion Island, France, suggests a founder effect // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 5. P. 757-766.

18. Foucan L., Larifla L., Durand E. et al. High prevalence of rare monogenic forms of obesity in obese Guadeloupean Afro-Caribbean children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 2. P. 539-545.

19. Wabitsch M., Funcke J.B., von Schnurbein J. et al. Severe early-onset obesity due to bioinactive leptin caused by a p.N103K mutation in the leptin gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 9. P. 3227-3230.

20. Thakur S., Kumar A., Dubey S. et al. A novel mutation of the leptin gene in an Indian patient // Clin. Genet. 2014. Vol. 86, N 4. P. 391-393.

21. Hastuti P., Zukhrufia I., Padwaswari M.H. et al. Polymorphism in leptin receptor gene was associated with obesity in Yogyakarta, Indonesia, Egypt // J. Med. Hum. Genet. 2016. Vol. 17, N 3. P. 271-276.

22. Ghalandari H., Hosseini-Esfahani F., Mirmiran P. The association of polymorphisms in leptin/leptin receptor genes and ghrelin/ghrelin receptor genes with over-weight/obesity and the related metabolic disturbances: a review // Int. J. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 13, N 3. Article ID e19073.

23. Korbonits M., Goldstone A.P., Gueorguiev M. et al. Ghrelin - a hormone with multiple functions // Front. Neuroendocrinol. 2004. Vol. 25, N 1. P. 27-68.

24. Takezawa J., Yamada K., Miyachi M. et al. Preproghrelin gene polymorphisms in obese Japanese women. Minor homozygotes are light eaters, do not prefer protein or fat, and apparently have a poor appetite // Appetite. 2013. Vol. 63. P. 105-111.

25. Liu J., Liu J., Tian L.M. et al. Association of ghrelin Leu72Met polymorphism with type 2 diabetes mellitus in Chinese population // Gene. 2012. Vol. 504, N 2. P. 309-312.

26. Llamas-Covarrubias I.M., Llamas-Covarrubias M.A., Martinez-Lopez E. et al. Association of A-604G ghrelin gene polymorphism and serum ghrelin levels with the risk of obesity in a Mexican population // Mol. Biol. Rep. 2017. Vol. 44, N 3. P. 289-293.

27. Shabana, Shahid S.U., Hasnain S. Identification of genetic basis of obesity and mechanistic link of genes and lipids in Pakistani population // Biosci. Rep. 2018. Vol. 38, N 4. Article ID BSR20180281.

28. Shabana, Hasnain S. Prevalence of POMC R236G mutation in Pakistan // Obes. Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 10, N l. P. 110-116.

29. Gimeno-Ferrer F., Albuquerque D., Garcfa Banacloy A. et al. Genetic screening for MC4R gene identifies three novel mutations associated with severe familiar obesity in a cohort of Spanish individuals // Gene. 2019. Vol. 704. P. 74-79.

30. Lv D., Zhang D.D., Wang H. et al. Genetic variations in SEC16B, MC4R, MAP2K5 and KCTD15 were associated with childhood obesity and interacted with dietary behaviors in Chinese school-age population // Gene. 2015. Vol. 560, N 2. P. 149-155.

31. Goodarzi M.O. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 3. P. 223-236.

32. Kleinendorst L., Massink M.P.G., Cooiman M.I. et al. Genetic obesity: next-generation sequencing results of 1230 patients with obesity // J. Med. Genet. 2018. Vol. 55, N 9. P. 578-586.

33. Loos R.J.F., Janssens A.C.J.W. Predicting polygenic obesity using genetic information // Cell Metab. 2017. Vol. 25, N 3. P. 535-543.

34. Randall J.C., Winkler T.W., Kutalik Z. et al. Sex-stratified genome-wide association studies including 270,000 individuals show sexual dimorphism in genetic loci for anthropometric traits // PLoS Genet. 2013. Vol. 9, N 6. Article ID e1003500.

35. Winkler T.W., Justice A.E., Graff M. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study // PLoS Genet. 2015. Vol. 11, N 10. Article ID e1005378.

36. Wang, T., Ma X., Peng D. et al. Effects of obesity related genetic variations on visceral and subcutaneous fat distribution in a Chinese population // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 20691.

37. Willemsen R.H., Dunger D.B. Normal variation in pubertal timing: genetic determinants in relation to growth and adiposity // Endocr. Dev. 2016. Vol. 29. P. 17-35.

38. Biro F.M., Kiess W. Contemporary trends in onset and completion of puberty, gain in height and adiposity // Endocr. Dev. 2016. Vol. 29. P. 122-133.

39. Parent A.S., Franssen D., Fudvoye J. et al. Developmental variations in environmental influences including endocrine disruptors on pubertal timing and neuroendocrine control: revision of human observations and mechanistic insight from rodents // Front. Neuroendocrinol. 2015. Vol. 38. P. 12-36.

40. Левкович М.А., Андреева В.О., Хошаби К.Э. Роль толл-подобных рецепторов и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С. 64-72.

41. Klok M.D., Jakobsdottir S., Drent M.L. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review // Obes. Rev. 2007. Vol. 8, N 1. P. 21-34.

42. Zhang Y., Hu M., Ma H. et al. The impairment of reproduction in db/db mice is not mediated by intraovarian defective leptin signaling // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, N 5. P. 1183-1191.

43. Kawwass J.F., Summer R., Kallen C.B. Direct effects of leptin and adiponectin on peripheral reproductive tissues: a critical review // Mol. Hum. Reprod. 2015. Vol. 21, N 8. P. 617-632.

44. Huang-Doran I., Franks S. Genetic rodent models of obesity-associated ovarian dysfunction and subfertility: insights into polycystic ovary syndrome // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2016. Vol. 7. P. 53.

45. Dubern B., Clement K. Leptin and leptin receptor-related monogenic obesity // Biochimie. 2012. Vol. 94. P. 2111-2115.

46. Gao C., Patel C.J., Michailidou K. et al. Mendelian randomization study of adiposity-related traits and risk of breast, ovarian, prostate, lung and colorectal cancer // Int. J. Epidemiol. 2016. Vol. 45. P. 896-908.

47. Dixon S.C., Nagle C.M., Thrift A.P. et al. Adult body mass index and risk of ovarian cancer by subtype: a Mendelian randomization study // Int. J. Epidemiol. 2016. Vol. 45. P. 884-895.

48. Nead K.T., Sharp S.J., Thompson D.J. et al. Evidence of a causal association between insulinemia and endometrial cancer: a Mendelian randomization analysis // J. Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107, N 9. Article ID djv178.

49. Painter J.N., O’Mara T.A., Marquart L. et al. Genetic risk score Mendelian randomization shows that obesity measured as body mass index, but not waist: hip ratio, is causal for endometrial cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016. Vol. 25, N 11. P. 1503-1510.

50. He Y., Lu Y., Zhu Q. et al. Influence of metabolic syndrome on female fertility and in vitro fertilization outcomes in PCOS women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 221, N 2. P. 138.

51. Xu L., Shi Y., Gu J. et al. Association between ghrelin gene variations, body mass index, and waist-to-hip ratio in patients with polycystic ovary syndrome // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2014. Vol. 122, N 3. P. 144-148.

52. Day F.R., Hinds D.A., Tung J.Y. et al. Causal mechanisms and balancing selection inferred from genetic associations with polycystic ovary syndrome // Nat. Commun. 2015. Vol. 6. Р. 8464.

53. Batarfi A.A., Filimban N., Bajouh O.S. et al. MC4R variants rs12970134 and rs17782313 are associated with obese polycystic ovary syndrome patients in the Western region of Saudi Arabia // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20, N 1. Р. 144.

54. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408.

55. Malik S., Day K., Perrault I. et al. Reduced levels of VEGF-A and MMP-2 and MMP-9 activity and increased TNF-alpha in menstrual endometrium and effluent in women with menorrhagia // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21, N 8. P. 2158-2166.

56. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M. et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation // Physiol. Rev. 2020. Vol. 100, N 3. P. 1149-1179.

57. Nouri M., Tavakkolian A., Mousavi, S.R. Association of dysfunctional uterine bleeding with high body mass index and obesity as a main predisposing factor // Diabetes Metab. Syndr. 2014. Vol. 8, N 1. P. 1-2.

58. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K. et al. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1a are required for normal endometrial repair during menstruation // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. Р. 295.

59. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A. et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair // J. Endocrinol. 2021. Vol. 249, N 2. P. 71-82.

60. Duan D.M., Jhang J.Y., Wu S. et al. Modification effect of sex and obesity on the correlation of LEP polymorphisms with leptin levels in Taiwanese obese women // Mol. Genet. Genom. Med. 2020. Vol. 8, N 3. P. e1113.

61. Mahmood S. et al. Role of leptin G-2548A polymorphism in age- and gender-specific development of obesity // J. Biosci. 2015. Vol. 40, N 3. P. 521-530.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»