Объединенные результаты пациенток из обеих групп показали, что наибольшей степени выраженности снижения интенсивности хронической тазовой боли удалось достичь пациенткам, принимавшим 30 мг дидрогестерона в сутки. Следует отметить, что выбор конкретной дозировки препарата не был предопределен протоколом исследования, таким образом, комбинирование данных пациенток различных групп следует интерпретировать с осторожностью. У всех пациентов, получавших дидрогестерон, наблюдалось значительное снижение тяжести дисменореи, улучшение сексуального благополучия и качества жизни, связанного со здоровьем, а также сокращение использования анальгетиков. Когда эти вторичные конечные точки были проанализированы по режимам терапии, непрерывный режим лечения был связан со значительно большим снижением тяжести дисменореи. Это возможное различие в лечении наряду с выводами из других исследований дидрогестерона может предоставить рекомендации о том, как можно индивидуализировать лечение в соответствии с клиническими потребностями женщин с эндометриозом.
Более ранние исследования дидрогестерона (обзор K.-W. Schepper и соавт., 2009) [15] показали, что дидрогестерон, обычно назначаемый в суточных дозах от 10 до 30 мг в течение различного количества дней в цикле в течение 3-9 мес, является эффективным средством лечения эндометриоза, уменьшая хроническую тазовую боль. В ходе различных исследований у большинства женщин наблюдалось значительное уменьшение числа и/или тяжести симптомов, и эти результаты были лапароскопически подтверждены в ряде исследований [15, 35-37]. Было показано, что у женщин с дисменореей циклическое применение дидрогестерона способствует регуляризации менструальных кровотечений с уменьшением кровопотери и меньшим числом дней кровотечений [15]. Большинство исследований, рассмотренных K.-W. Schweppe и соавт., были опубликованы между 1960 и 2000 гг., и лишь в немногих из них приводятся данные о непрерывном режиме лечения дидрогестероном. Таким образом, данные настоящего исследования "ОРХИДЕЯ" заполняют важный пробел, обеспечивая сравнение двух утвержденных режимов терапии дидрогестероном в контексте современных стандартов наблюдательных исследований [38].
Представленные здесь результаты добавляют данные реальной клинической практики, демонстрирующие эффективность дидрогестерона наряду с хорошо переносимым профилем безопасности. Результаты этого исследования согласуются с клиническим опытом и отражают, что гестагены наряду с анальгетиками и пероральными контрацептивами могут рассматриваться в качестве терапии первой линии для лечения хронической тазовой боли, связанной с эндометриозом [12, 13, 39]. Доказательства высокого качества подтверждают использование гестагенов в этом контексте, однако клиницистам рекомендуется учитывать разные профили побочных эффектов, таких как нерегулярные кровотечения, а также необратимые эффекты, такие как тромбоз и андрогенные эффекты, при определении того, какая терапия может быть наиболее подходящей для отдельных пациентов [12, 40, 41]. Диеногест, который является геста-геном IV поколения, получил одобрение для лечения эндометриоза в Европейском союзе в 2009 г. и продемонстрировал ряд важных преимуществ перед комбинированными пероральными контрацептивами [42]. Хотя было показано, что диеногест оказывает выраженное местное действие на эндометриоидные очаги и связанное с ними облегчение симптомов в дополнение как к антиовуляторному, так и к антипролиферативному эффекту, недавние исследования данных реальной клинической практики дополнительно подчеркнули необходимость информирования женщин о возможных изменениях характера генитальных кровотечений, расстройствах настроения и увеличении массы тела [43, 44].
Несмотря на отсутствие прямого сравнительного исследования, дидрогестерон демонстрирует явные преимущества по сравнению с другими гестагенами, поскольку он не подавляет овуляцию в дозах до 30 мг/сут, одобрен для прегравидарной подготовки и предлагает пролонгированный циклический режим терапии [19]. Напротив, доказательства в поддержку использования комбинированных пероральных контрацептивов в качестве терапии первой линии ограничены и имеют качество от низкого до среднего [12, 45]; необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить их роль в лечении болевых симптомов при эндометриозе [44, 45].
Другие лекарственные препараты, рекомендуемые в качестве терапии второй линии, такие как ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), тоже либо имеют ограниченную доказательную базу, либо связаны с серьезными побочными эффектами, такими как снижение минеральной плотности костей или гипоэстрогенные симптомы, требующие добавления терапии прикрытия эстрогенами [12, 13, 38, 46]. Есть надежда, что разработка новых пероральных антагонистов ГнРГ внесет ценный вклад в арсенал терапии симптомного эндометриоза [47-50]. Для оценки места этих препаратов в терапии требуются дополнительные данные, но наряду с предпочтениями пациентов весьма вероятно, что стоимость и эффективность по сравнению с другими препаратами по-прежнему будут играть решающую роль в выборе наилучших вариантов.
Данные исследования "ОРХИДЕЯ" поддерживают использование пролонгированного циклического и непрерывного режимов применения дидрогестерона у женщин, для которых важен контроль нерегулярных маточных кровотечений. Как показали предыдущие исследования, в отличие от других пероральных гестагенов, пероральный дидрогестерон может эффективно регулировать МЦ [51, 52]; препарат также подходит для лечения женщин, которые хотят забеременеть, поскольку дидрогестерон не обладает побочными андрогенными эффектами и не подавляет овуляцию [19, 24]. Кроме того, было показано, что дидрогестерон снижает частоту выкидышей у женщин как с угрожающим, так и с привычным невынашиванием беременности [53-55].
Подтвержден ранее установленный благоприятный профиль безопасности дидрогестерона [17], хорошая переносимость препарата продемонстрирована в данном исследовании, как и в предыдущих исследованиях по эндометриозу [15, 23]. Хотя большинство НЛР наблюдалось в группе непрерывного лечения, все зарегистрированные НЛР были легкой тяжести по своей природе (за исключением единственного случая умеренной депрессии в группе непрерывного лечения).
Основные ограничения этого исследования - те, что присущи наблюдательным исследованиям и включают отсутствие рандомизации. Относительно короткая продолжительность исследования также может ограничивать применимость этих результатов. Важно отметить, что в данном исследовании выбор конкретного режима терапии дидрогестероном определялся врачом в отсутствие конкретных указаний по данному вопросу, таким образом, возможны искажения, связанные с выбором подходящей терапии. Непрерывный режим используется чаще пролонгированного циклического режима терапии у пациенток с выраженной тазовой болью, как было обнаружено в ходе исследования (см. дополнительную табл. 3).
Использование процедуры псевдорандомизации нивелировало некоторые проблемы, уравновешивая распределение пациентов в любую группу лечения во время включения в исследование, тем самым исходная оценка тазовой боли более сбалансирована между исследуемыми группами. Выводы по эффективности и сравнению режимов были основаны на популяции, подходящей под данную процедуру, а не на всей выборке исследования.
Генетическое разнообразие рецептора прогестерона может привести к вариациям чувствительности и потенциальной резистентности к прогестерону (субнормальный клеточный ответ на естественные эффекты прогестерона), что сопровождается недостаточным терапевтическим ответом на гестагены [56-58], однако в этом исследовании не принималась во внимание вероятность различного ответа пациентов на прогестерон. Некоторые из этих ограничений могут быть устранены в будущих исследованиях, таких как международные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования или исследования с активным лекарственным препаратом сравнения. Основываясь на относительной нехватке новых данных, сравнивающих различные методы гестагенной терапии для лечения эндометриоза, есть четкая рекомендация о необходимости дальнейших исследований.
В исследовании "ОРХИДЕЯ" забеременели 5 женщин, которые вели активную половую жизнь и не использовали противозачаточные средства, однако исследование не оценивало, насколько сами женщины пытались забеременеть, а также не было оценки приверженности терапии в силу наблюдательного характера исследования. Вероятно, также может иметь ценность проведение исследования эффективности пролонгированного циклического и непрерывного режима терапии дидрогестероном у женщин с эндометриозом, которые хотят забеременеть.
Результаты этого большого обсервационного исследования подтверждают, что пролонгированный циклический и непрерывный режимы терапии дидрогестероном одинаково эффективны в их способности уменьшать хроническую тазовую боль, а также снижать потребность в анальгетиках и тяжесть дисменореи у женщин с эндометриозом. Кроме того, оба режима терапии были одинаково эффективны в улучшении качества жизни и сексуального благополучия. Благоприятный профиль безопасности дидрогестерона и надежные данные об эффективности, представленные в исследовании "ОРХИДЕЯ", помогут практическим врачам персонализировать лечение женщин с эндометриозом, предлагая им более удобные и подходящие режимы терапии.
Благодарность
Редакционную помощь оказала компания "Алфар-максим Хелскэа Коммьюникейшнз" (ALpharmaxim Healthcare Communications), финансируемая компанией Abbott.
Мы выражаем благодарность российской команде медицинского отдела компании Abbott, Александру Акимову и Сергею Кочеткову, за их бесценную поддержку, как и всех исследователей в клинических центрах проведения исследования "ОРХИДЕЯ" и соавторов протокола исследования, которые перечислены ниже.
Москва: Л.В. Адамян, И.И. Баранов, А.В. Козаченко, М.Р. Оразов, Н.М. Подзолкова, В.Е. Радзинский, Г.Т. Сухих, Е.В. Уварова, Г.Е. Чернуха, В.Д. Чупрынин, Е.В. Ших.
Челябинск: В.Ф. Долгушина.
Екатеринбург: Е.Ю. Глухов.
Энгельс: У.В. Столярова.
Казань: М.И. Мазитова.
Кемерово: Н.В. Артымук.
Краснодар: Л.Ю. Карахалис.
Красноярск: Т.А. Макаренко, В.Б. Цхай.
Нижний Новгород: О.В. Качалина.
Новосибирск: В.М. Кулешов.
Ростов-на-Дону: С.О. Дубровина.
Санкт-Петербург: В.Ф. Беженарь, М.И. Ярмолинская.
Ставрополь: С.А. Гаспарян.
Тюмень: И.И. Кукарская.
Уфа: И.В. Сахаутдинова.
Воронеж: Е.В. Енькова, И.Н. Коротких.
Финансирование. Исследование финансировалось компанией "Эбботт Лэбораториз" (Abbott Laboratories), Российская Федерация.
Конфликт интересов. Авторы исследования заявляют о следующих конфликтах интересов: О.Я.И. - сотрудник компании Abbott Products Operations AG, Альшвилль, Швейцария; К.А.В., О.М.Р., Я.М.И. получали исследовательские выплаты от компании Abbott при проведении исследования "ОРХИДЕЯ"; С.Г.Т., А.Л.В., Б.И.И. и Р.В.Е. заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Приложение
Методология процедуры псевдорандомизации
Согласно процедуре псевдорандомизации, анализ проводился с использованием исходного возраста, продолжительности заболевания, пересмотренного показателя Американского общества фертильности (r-AFS), индекса массы тела (ИМТ) и показателя хронической тазовой боли в качестве сопутствующих ковариант. Затем была проведена дополнительная классификация и уравновешивание с использованием метода оптимального уравновешивания, чтобы уменьшить систематические ошибки выбора и сравнить результаты между двумя группами лечения. В результате уравновешивания групп лечения путем псевдорандомизации стандартизированная средняя разница для каждого ключевого исходного параметра стала <10% по сравнению с предыдущим диапазоном от 3,5 до 25,1% без сопоставления (см. дополнительную табл. 2).
Дополнительная таблица 1. Характеристики исходного уровня в популяции ITT
Примечание. а - согласно последней редакции классификации эндометриоза Американского общества фертильности. ИМТ - индекс массы тела; ITT - все пациенты, подписавшие форму информированного согласия; СО - стандартное отклонение.
Дополнительная таблица 2. Суммарное выписывание дидрогестерона в конкретной дозировке на момент включения и спустя 6 мес
Примечание.a - дозы были изменены для 6 пациенток в группе пролонгированного циклического режима во время исследования; таким образом, они не могут быть отнесены к группам дозировки 20 или 30 мг/сут. В частности, 4 пациентки, которым первоначально был назначен дидрогестерон в дизоровке 20 мг/сут, несколько раз меняли дозировку в ходе исследования; 1 пациентке первоначально назначили дидрогестерон 30 мг/сут, далее изменили на 20 мг/сут; еще 1 пациентке первоначально назначили дидрогестерон 30 мг/сут, далее изменили на 20 мг/сут, а затем - снова на 30 мг/сут.
Дополнительная таблица 3. Результат уравновешивания подгрупп (разделенных в зависимости от схемы лечения) с сопоставлением баллов предрасположенности или без него
Примечание. Значения, выделенные жирным шрифтом, представляют собой стандартизованную среднюю разницу <10,0%; ИМТ - индекс массы тела; ППА - популяция полного анализа; r-AFS - пересмотренная классификация Американского общества фертильности; NRS - числовая оценочная шкала; СО - стандартное отклонение; * - после процедуры псевдорандомизации.
АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Олофссон Ян И. (Jan I. Olofsson) - отделение акушерства и гинекологии, женского и детского здоровья, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция
E-mail: jan.olofsson@abbott.com https://orcid.org/0000-0003-0534-5158
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., Miyazaki K., Bernardi L., Liu S., et al. Endometriosis. Endocr Rev. 2019; 40: 1048-79.
2. Tian Z., Zhang Y., Zhang C., Wang Y., Zhu H.L. Antral follicle count is reduced in the presence of endometriosis: a systematic review and metaanalysis. Reprod Biomed Online. 2021; 42: 237-47.
3. Simon C., Gutierrez A., Vidal A., de los Santos M.J., Tarlh J.J., Remohf J., et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation. Hum Reprod. 1994; 9: 725-9.
4. Orazov M.R., Radzinsky V.Y., Ivanov I.I., Khamoshina M.B., Shus-tova V.B. Oocyte quality in women with infertility associated endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2019; 35 (suppl 1): 24-6.
5. Senapati S., Sammel M.D., Morse C., Barnhart K.T. Impact of endometriosis on in vitro fertilization outcomes: an evaluation of the Society for Assisted Reproductive Technologies Database. Fertil Steril. 2016; 106: 164-71.e1.
6. Feichtinger M., Nordenhok E., Olofsson J.I., Hadziosmanovic N., Rodriguez-Wallberg K.A. Endometriosis and cumulative live birth rate after fresh and frozen IVF cycles with single embryo transfer in young women: no impact beyond reduced ovarian sensitivity - a case control study. J Assist Reprod Genet. 2019; 36: 1649-56.
7. Vitale S.G., La Rosa V.L., Rapisarda A.M.C., Lagana A.S. Impact of endometriosis on quality of life and psychological well-being. J Psy-chosom Obstet Gynaecol. 2017; 38: 317-9.
8. Brooks T., Sharp R., Evans S., Baranoff J., Esterman A. Predictors of psychological outcomes and the effectiveness and experience of psychological interventions for adult women with chronic pelvic pain: a scoping review. J Pain Res. 2020; 13: 1081-102.
9. Chapron C., Marcellin L., Borghese B., Santulli P. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis. Nat Rev Endocrinol. 2019; 15: 666-82.
10. Van Niekerk L., Weaver-Pirie B., Matthewson M. Psychological interventions for endometriosis-related symptoms: a systematic review with narrative data synthesis. Arch Womens Ment Health. 2019; 22: 723-35.
11. Vercellini P., Buggio L., Berlanda N., Barbara G., Somigliana E., Bo-sari S. Estrogen-progestins and progestins for the management of endometriosis. Fertil Steril. 2016; 106: 1552-71.e2.
12. Dunselman G.A., Vermeulen N., Becker C., Calhaz-Jorge C., D'Hooghe T., De Bie B., et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014; 29: 400-12.
13. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a committee opinion. Fertil Steril. 2014; 101: 927-35.
14. Denny E., Weckesser A., Jones G., Bibila S., Daniels J., Bhat-tacharya S.; PRE-EMPT Team. Women's experiences of medical treatment for endometriosis and its impact on PRE-EMPT trial participation: a qualitative study. Pilot Feasibility Stud. 2018; 4: 168.
15. Schweppe K.-W. The place of dydrogesterone in the treatment of endometriosis and adenomyosis. Maturitas. 2009; 65 (suppl 1): S23-7.
16. Bitzer J. Progestogens in Contraception. In: Carp H. (ed.). Proges-togens in Obstetrics and Gynecology. Switzerland: Springer International Publishing, 2015: 111-27.
17. Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online. 2019; 38: 249-59.
18. Colombo D., Ferraboschi P., Prestileo P., Toma L. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; 98: 56-62.
19. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqua-lini J.R., Schweppe K.W., et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; 46 (suppl 1): S7-16.
20. Rizner T.L., Brozic P., Doucette C., Turek-Etienne T., Muller-Vieira U., Sonneveld E., et al. Selectivity and potency of the retroproges-terone dydrogesterone in vitro. Steroids. 2011; 76: 607-15.
21. Stanczyk F.Z., Hapgood J.P., Winer S., Mishell D.R. Jr. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013; 34: 171-208.
22. Griesinger G., Blockeel C., Tournaye H. Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard? Fertil Steril. 2018; 109: 756-62.
23. Trivedi P., Selvaraj K., Mahapatra P.D., Srivastava S., Malik S. Effective post-laparoscopic treatment of endometriosis with dydrogesterone. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (suppl 1): 73-6.
24. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 97-106.
25. Abbott B.V., the Netherlands. Duphaston 10 mg film-coated tablets. Summary of Product Characteristics, 2020.
26. Vincent K., Kennedy S., Stratton P. Pain scoring in endometriosis: entry criteria and outcome measures for clinical trials. Report from the Art and Science of Endometriosis meeting. Fertil Steril. 2010; 93: 62-7.
27. Austin P.C. An introduction to propensity score methods for reducing the effects of confounding in observational studies. Multivariate Behav Res. 2011; 46: 399-424.
28. Bassi M.A., Podgaec S., Dias J.A., Jr, D'Amico Filho N., Petta C.A., Abrao M.S. Quality of life after segmental resection of the rectosigmoid by laparoscopy in patients with deep infiltrating endometriosis with bowel involvement. J Minim Invasive Gynecol. 2011; 18: 730-3.
29. Bourdel N., Alves J., Pickering G., Ramilo I., Roman H., Canis M. Systematic review of endometriosis pain assessment: how to choose a scale? Hum Reprod Update. 2015; 21: 136-52.
30. Chopin N., Vieira M., Borghese B., Foulot H., Dousset B., Coste J., et al. Operative management of deeply infiltrating endometriosis: results on pelvic pain symptoms according to a surgical classification. J Minim Invasive Gynecol. 2005; 12: 106-12.
31. Rothrock J.F., Adams A.M., Lipton R.B., Silberstein S.D., Jo E., Zhao X., et al.; FORWARD Study Investigative Group. FORWARD study: evaluating the comparative effectiveness of onabotulinumtoxin A and topiramate for headache prevention in adults with chronic migraine. Headache. 2019; 59: 1700-13.
32. Shao J., Jordan D.C., Pritchett Y.L. Baseline observation carry forward: reasoning, properties, and practical issues. J Biopharm Stat. 2009; 19: 672-84.
33. Hodgson R.M., Lee H.L., Wang R., Mol B.W., Johnson N. Interventions for endometriosis-related infertility: a systematic review and network meta-analysis. Fertil Steril. 2020; 113: 374-82.e2.
34. Harada T., Momoeda M., Taketani Y., Hoshiai H., Terawaka N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril. 2008; 90 (5): 1583-8.
35. Johnston W.I. Dydrogesterone and endometriosis. Br J Obstet Gynaecol. 1976; 83: 77-80.
36. Kaiser E., Wagner Th.A. Die behandlung der endometriose mit dy-drogesteron. TW Gynakologie. 1989; 2: 386-8.
37. Walker S.M. The treatment of endometriosis with dydrogesterone. Br J Clin Pract. 1983; 24 (suppl): 40-6.
38. von Elm E., Altman D.G., Egger M., Pocock S.J., Gotzsche P.C., Vandenbroucke J.P.; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007; 370: 1453-7.
39. Johnson N.P., Hummelshoj L.; World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod. 2013; 28: 1552-68.
40. Bedaiwy M.A., Allaire C., Alfaraj S. Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy. Fertil Steril. 2017; 107: 537-48.
41. Casper R.F. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertil Steril. 2017; 107: 533-6.
42. Murji A., Biberoglu K., Leng J., Mueller M.D., Romer T., Vignali M., et al. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr Med Res Opin. 2020; 36: 895-907.
43. Moehner S., Becker K., Lange J.A., von Stockum S., Heinemann K. Risk of depression and anemia in users of hormonal endometriosis treatments: results from the VIPOS study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 251: 212-7.
44. Nirgianakis K., Vaineau C., Agliati L., McKinnon B., Gasparri M.L., Mueller M.D. Risk factors for non-response and discontinuation of dienogest in endometriosis patients: a cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2021; 100: 30-40.
45. Brown J., Crawford T.J., Datta S., Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5: CD001019.
46. Sagsveen M., Farmer J.E., Prentice A., Breeze A. Gonadotrophinreleasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD001297.
47. Donnez J., Taylor H.S., Taylor R.N., Akin M.D., Tatarchuk T.F., Wilk K., et al. Treatment of endometriosis-associated pain with linzagolix, an oral gonadotropin-releasing hormone-antagonist: a randomized clinical trial. Fertil Steril. 2020; 114: 44-55.
48. Osuga Y., Seki Y., Tanimoto M., Kusumoto T., Kudou K., Terakawa N. Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, reduces endometriosis-associated pain in a dose-response manner: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril. 2021; 115: 397-405.
49. Paulson R.J. At last, an orally active gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil Steril. 2019; 111: 30-1.
50. Taylor H.S., Dun E.C., Chwalisz K. Clinical evaluation of the oral gonadotropin-releasing hormone-antagonist elagolix for the management of endometriosis-associated pain. Pain Manag. 2019; 9: 497-515.
51. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 246-9.
52. Trivedi N., Chauhan N., Vaidya V. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32: 667-71.
53. Arab H., Alharbi A.J., Oraif A., Sagr E., Al Madani H., Abduljab-bar H., et al. The role of progestogens in threatened and idiopathic recurrent miscarriage. Int J Womens Health. 2019; 11: 589-96.
54. Lee H.J., Park T.C., Kim J.H., Norwitz E., Lee B. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2017; 2017: 3616875.
55. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr, Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8.e3.
56. Li J., Hong X., Mesiano S., Muglia L.J., Wang X., Snyder M., et al. Natural selection has differentiated the progesterone receptor among human populations. Am J Hum Genet. 2018; 103: 45-57.
57. Reis F.M., Coutinho L.M., Vannuccini S., Batteux F., Chapron C., Pe-traglia F. Progesterone receptor ligands for the treatment of endometriosis: the mechanisms behind therapeutic success and failure. Hum Reprod Update. 2020; 26: 565-85.
58. Zeberg H., Kelso J., Paabo S. The neandertal progesterone receptor. Mol Biol Evol. 2020; 37: 2655-60.