Фолаты и репродуктивное здоровье женщин: современный взгляд на проблему

• Демидова Марина Александровна
• Малыгин Александр Сергеевич

Резюме

Недостаточность фолатов у женщин репродуктивного возраста широко распространена во всем мире, в том числе в экономически развитых странах. Потребность в фолатах во время беременности увеличивается, так как они необходимы для роста и развития плода. Дефицит фолатов ассоциируется с врожденными структурными аномалиями у новорожденных (дефект нервной трубки, врожденные пороки сердца и др.), рядом акушерских осложнений (преждевременные роды), а также различными проблемами у матери (анемия, периферическая невропатия). Профилактику дефицита фолиевой кислоты необходимо проводить не только во время беременности, но и на этапе ее планирования. Поддержание адекватного уровня фолатов также может быть полезно для здоровья самой женщины вне беременности. Предпочтительным является применение лекарственных средств и пищевых добавок с активной формой фолатов - 5-метилтетрагидрофолатом, а не синтетической фолиевой кислотой, так как ее метаболизм может нарушаться при генетических полиморфизмах, в частности гена метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Ключевые слова:витамин В9, фолиевая кислота, 5-метилтетрагидрофолат, беременность, дефекты нервной трубки, репродуктивное здоровье женщин

Фолиевая кислота (от латинского folium - лист) - водорастворимый витамин группы В (Вс или В₉), состоящий из птеридина, n-аминобензойной и глутаминовой кислот. Витаминной активностью обладают и другие вещества, представляющие собой полипептиды фолиевой кислоты, содержащие различное количество остатков глутаминовой кислоты (от 3 до 7), которые получили общее название "фолаты". Основными источниками пищевых фолатов являются свежие зелень, овощи и фрукты (салат, шпинат, капуста, фасоль, томаты, морковь, цитрусовые), хлеб из муки грубого помола, продукты животного происхождения - печень, почки, яйца, сыр, тунец. Небольшое количество этого витамина синтезируется кишечной микрофлорой в толстом кишечнике, однако он не всасывается и служит лишь для поддержания жизнедеятельности самой микрофлоры. Синтетическая фолиевая кислота поступает в организм с лекарственными препаратами, пищевыми добавками и обогащенными этим витамином продуктами. Во многих странах законодательство обязывает производителей мучных продуктов обогащать их фолиевой кислотой [1]. Безусловно, при массовом применении пищевых добавок следует уделять особое внимание безопасности. В этой связи следует отметить, что Кохрановский обзор (2019) [2] не выявил нежелательного влияния фортификации фолатами продуктов питания на здоровье населения в течение длительного периода наблюдения.

Физиологическая роль фолатов в организме человека велика, так как этот витамин играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот и белков. В коферментной форме фолиевая кислота участвует в присоединении и переносе одноуглеродных (метильная, оксиметильная, метиленовая, формильная) групп [3], она необходима для синтеза нуклеиновых оснований (пуринов и пиримидидинов, в том числе тимидин-монофосфата из уридина) и метилирования ДНК. Фолиевая кислота участвует в превращениях ряда аминокислот - в обмене гистидина, серина, глицина, превращении гомоцистеина в метионин.

Фолиевая кислота и другие фолаты являются метаболически неактивными соединениями. Под влиянием редуктаз они трансформируются вначале в дигидрофолиевую, а затем в тетрагидрофолиевую кислоту. Наибольшее значение в метаболизме фолатов имеет метилтетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), под влиянием которой образуется основная активная форма фолиевой кислоты - 5-метилтетрагидрофолат. Для клинической практики имеет значение распространенность полиморфизмов гена MTHFR, которые сопряжены со снижением активности фермента и соответственно с накоплением неметаболизированных фолатов и уменьшением содержания активной формы фолиевой кислоты. Наиболее изученными вариантами полиморфизма гена MTHFR являются C677T и A1298C [4]. Распространенность генотипа MTHFR 677TT и 677CT варьирует в зависимости от этнических групп и регионов [5-6]. Имеются сведения, что частота полиморфизма C677T среди населения в среднем составляет 20-40% [7]. При гетерозиготном варианте полиморфизма (677CT) активность MTHFR снижается до 45%, а при гомозиготном (677TT) - до 70%. Мутацию 677C>T рассматривают как генетический фактор риска развития spina bifida [8].

Недостаток фолиевой кислоты в организме сопряжен с существенными проблемами со здоровьем, в связи с чем в клинической практике проводят оценку фолиевого статуса организма. С этой целью используют определение содержания фолиевой кислоты в эритроцитах (отражает содержание фолатов в течение нескольких месяцев) и плазме крови (свидетельствует о недавнем потреблении фолиевой кислоты) [9-10]. Основным проявлением гиповитаминоза В₉ является развитие фолиеводефицитной анемии, представляющей собой макроцитарную гиперхромную анемию, зачастую сопровождающуюся тромбоцитопенией и нейтропенией [11]. Негативное влияние на организм человека оказывает недостаток фолиевой кислоты и без клинических проявлений анемии.

Низкий уровень фолиевой кислоты является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и депрессии [12]. В метаанализе [13] отмечено снижение уровня фолиевой кислоты у пациентов с депрессией. Длительное применение фолатов может снизить риск рецидива депрессии и в комбинации с антидепрессантами уменьшить выраженность психоэмоциональных симптомов заболевания как у мужчин, так и у женщин в различных возрастных группах [14]. В Кохрановском обзоре [15] отмечено, что долгосрочное употребление фолиевой кислоты улучшает когнитивные функции здоровых пожилых людей с высоким уровнем гомоцистеина, а у пациентов с болезнью Альцгеймера может повысить эффективность ингибиторов холинэстеразы. Наибольший интерес представляет использование фолиевой кислоты для снижения сердечно-сосудистого риска. Известно, что дефицит фолатов и снижение активности MTHFR может приводить к повышению уровня гомоцистеина [16] за счет угнетения превращения гомоцистеина в метионин. Повышение уровня гомоцистеина, в свою очередь, приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток. Фолаты могут уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции, восстанавливая эндотелий-зависимую вазодилатацию за счет повышения биодоступности оксида азота (NO) [17-18]. В метаанализе [19] отмечено снижение риска инсульта на 10% и общего сердечно-сосудистого риска на 4% при приеме фолиевой кислоты.

Наилучшие результаты показаны в группах пациентов с исходно более низким уровнем фолиевой кислоты в плазме крови и без ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний. В другом метаанализе [20] также выявлено влияние фолиевой кислоты на снижение риска инсульта у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но не риска инфарктов миокарда.

В последние годы интерес исследователей вызывает вопрос взаимосвязи уровня фолатов с канцерогенезом, так как имеются сведения о повышении риска развития рака при низком уровне фолатов [21]. Результаты метаанализа [22] продемонстрировали возможную связь между гипергомоцистеинемией с низким уровнем фолиевой кислоты в организме и риском развития рака различных форм. Имеются сведения, что дефицит фолатов в сочетании с полиморфизмом MTHFR ассоциируется с большей частотой колоректального рака [23]. Исследования в этом направлении продолжаются. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для уточнения оптимальных уровней фолиевой кислоты для снижения риска онкогенеза, а также для выяснения связи между потреблением фолиевой кислоты в высоких дозах, особенно у лиц с генетическими полиморфизмами MTHFR, высокими уровнями фолиевой кислоты в сыворотке крови и риском рака простаты [21].

Фолиевый статус имеет значение для иммунитета [24]. При дефиците фолиевой кислоты может развиваться дисфункция как клеточно-опосредованного, так и гуморального иммунитета. Так, недостаток фолатов снижает пролиферацию Т-лимфоцитов, индуцирует апоптоз, повышает уровень урацила в ДНК, увеличивает соотношение CD4(+) к CD8(+), снижает способность CD8(+) пролиферировать в ответ на их активацию. Восполнение запасов фолиевой кислоты в фолат-дефицитных клетках быстро восстанавливает эти нарушения [25]. Снижение фагоцитарной и бактерицидной способности полиморфноядерных лейкоцитов при дефиците фолиевой кислоты увеличивает восприимчивость к инфекциям [26].

Особое значение фолаты имеют для сохранения здоровья женщин. Важность как можно более раннего применения фолатов женщинами, имеющими репродуктивные планы, подтверждена резолюцией Международной ассоциации акушеров-гинекологов (International Federation of Gynaecology and Obstetrics, FIGO) [27]. В первую очередь это обусловлено тем, что недостаточность фолатов у женщин репродуктивного возраста широко распространена во всем мире, в том числе в экономически развитых странах [28]. По данным рандомизированного клинического исследования [29], у большинства (88%) небеременных женщин репродуктивного возраста содержание фолиевой кислоты в эритроцитах было недостаточным для предотвращения врожденных дефектов плода, что обосновывало необходимость длительного ежедневного приема фолатов в рекомендованной суточной дозе - 400 мг/сут. Дефицит фолатов во время беременности в первую очередь ассоциируется с врожденными структурными аномалиями у новорожденных [30]. Применение 400 мкг фолиевой кислоты в день в течение длительного времени до беременности может увеличить количество детей, рожденных без дефектов нервной трубки [31]. Фолиевая кислота предотвращает развитие не только spina bifida и анэнцефалии, но и других структурных аномалий у плода, в том числе таких серьезных нарушений, как врожденные пороки сердца [32-33].

Потребность в фолатах во время беременности увеличивается, так как они необходимы для роста и развития плода. Профилактику дефицита фолиевой кислоты необходимо проводить не только во время беременности, но и на этапе ее планирования. Длительное, более 1 года, использование фолатов до беременности в дозе 400 мкг достоверно снижает риск рождения маловесных детей [34], а также уменьшает частоту ранних спонтанных преждевременных родов [35-36].

Приведенные данные свидетельствуют о важности ежедневного удовлетворения потребности организма в фолатах. Обогащение мучных продуктов фолатами в полной мере не позволило устранить проблему фолиевого дефицита даже в развитых европейских странах. Недостаточное содержание фолатов в пище определяет необходимость использования пищевых добавок или лекарственных препаратов с этим витамином. При проведении профилактики фолатной недостаточности следует учитывать потенциальный риск использования синтетической фолиевой кислоты в высоких дозах, так как это может привести к накоплению неметабо-лизированных форм фолиевой кислоты (особенно у людей с полиморфизмом MTHFR), замаскировать В₁₂-дефицитную анемию, оказать негативное влияние в отношении когнитивных нарушений, депрессии и повысить риск развития онкологических заболеваний [32, 37]. Всех этих недостатков лишена активная форма фолатов - 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, основная форма фолатов, поступающих с пищей. В связи этим в последние годы предпочтение отдают использованию 5-1_-метилфолата, а не самой фолиевой кислоты [32, 38].

Стратегия восполнения дефицита фолатов путем регулярного приема фолатных добавок могла бы быть решением вопроса обеспечения адекватного уровня фолатов в организме женщины. Однако данные опроса населения показали, что только 4,5% россиян готовы принимать витамины постоянно хотя бы в течение года [39], в связи с чем имеется необходимость использования и других способов профилактики фолиевой недостаточности, прежде всего у женщин репродуктивного возраста. Одним из таких вариантов является добавление фолатов в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК), так как женщины в основном привержены к приему КОК и принимают их длительное время. Применение КОК, содержащих в своем составе кальция левомефолат (Джес Плюс, Ярина Плюс), позволяет женщинам получить не только надежную защиту от нежелательной беременности, но и обеспечить достаточный уровень фолатов, чтобы организм женщины был готов к наступлению беременности в любой момент, когда она может принять решение о рождении ребенка [40].

Таким образом, недостаточный уровень фолатов является фактором риска развития не только макроцитарной анемии, но и ряда серьезных заболеваний, в том числе периферической невропатии, когнитивных нарушений, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, врожденных аномалий плода (дефект нервной трубки, врожденные пороки сердца), акушерских осложнений (преждевременные роды с соответствующими последствиями) и других патологий. Следует отметить, что факторы риска, обусловленные дефицитом фолатов, являются управляемыми. Для устранения недостатка этого жизненно важного витамина используют различные подходы: обогащение продуктов питания, прием пищевых добавок и витаминных препаратов. Одним из направлений устранения дефицита фолатов у женщин репродуктивного возраста, получающих контрацептивные средства, является применение КОК, содержащих фолаты в дозе, обеспечивающей физиологическую потребность. Учитывая распространенность генетических полиморфизмов MTHFR и других генов, участвующих в метаболизме фолатов, современным направлением профилактики фолиевой недостаточности является использование активной формы фолиевой кислоты - 5-метилтетрагидрофолиевой, в том числе кальция левомефолата - ее синтетического аналога. Применение 5-1_-метилтетрагидрофолата позволяет эффективно устранять недостаток фолатов независимо от генетического статуса организма.

Материал подготовлен при поддержке компании "Байер"

PP-YZP-RU-0165-1.

Литература

1. Allen L.H. Causes of vitamin B12 and folate deficiency // Food Nutr. Bull. 2008. Vol. 29. P. 20-34. DOI: https://doi.org/10.1177/15648265080292S105

2. Centeno Tablante E., Pachon H., Guetterman H.M., Finkelstein J.L. Fortification of wheat and maize flour with folic acid for population health outcomes // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 7. CD012150. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012150.pub2

3. Ebara S. Nutritional role of folate // Congenit. Anom. (Kyoto). 2017. Vol. 57, N 5. P. 138-141. DOI: https://doi.org/10.1111/cga.12233

4. Scaglione F., Panzavolta G. Folate, folic acid and 5-methyltetra-hydrofolate are not the same thing // Xenobiotica. 2014. Vol. 44, N 5. Р. 480-488. DOI: https://doi.org/10.3109/00498254.2013.845705

5. Binia A., Contreras A.V., Canizales-Quinteros S., Alonzo V.A., Tejero M.E., Silva-Zolezzi I. Geographical and ethnic distribution of single nucleotide polymorphisms within genes of the folate/homocysteine pathway metabolism // Genes Nutr. 2014. Vol. 9 (5). Р. 421. DOI: 10.1007/s12263-014-0421-7

6. Liew S.C., Gupta E.D. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases // Eur. J. Med. Genet. 2015. Vol. 58, N 1. Р. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2014.10.004

7. Rai V. The methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and breast cancer risk in Asian populations // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014. Vol. 15, N 14. P. 5853-5860. DOI: https://doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.14.5853

8. van der Put N.M., Steegers-Theunissen R.P., Frosst P., Trijbels F.J., Eskes T.K., van den Heuvel L.P. et al. Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida // Lancet. 1995. Vol. 346, N 8982. P. 1070-1071. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)91743-8

9. de Benoist B. Conclusions of a WHO Technical Consultation on folate and vitamin B12 deficiencies // Food Nutr. Bull. 2008. Vol. 29, N 2. Suppl. P. 238-244. DOI: https://doi.org/10.1177/15648265080292S129

10. Shulpekova Y., Nechaev V., Kardasheva S., Sedova A., Kurbatova A., Bueverova E., Kopylov A., Malsagova K., Dlamini J.C., Ivashkin V. The Concept of Folic Acid in Health and Disease // Molecules. 2021. Vol. 26 (12). Р. 3731. DOI: 10.3390/molecules26123731

11. Фолиеводефицитная анемия : клинические рекомендации. 2020. 27 с.

12. Hiraoka M., Kagawa Y. Genetic polymorphisms and folate status // Congenit. Anom. (Kyoto). 2017. Vol. 57, N 5. P. 142-149. DOI: https://doi.org/10.1111/cga.12232

13. Bender A., Hagan K.E., Kingston N. The association of folate and depression: a meta-analysis // J. Psychiatr. Res. 2017. Vol. 95. P. 9-18. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2017.07.019

14. Almeida O.P., Ford A.H., Flicker L. Systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression // Int. Psychogeriatr. 2015. Vol. 27, N 5. Р. 727-737. DOI: https://doi.org/10.1017/S104161021500004

15. Malouf R., Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 4. CD004514. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD004514.pub2

16. Zaric B.L., Obradovic M., Bajic V., Haidara M.A., Jovanovic M., Ise-novic E.R. Homocysteine and hyperhomocysteinaemia // Curr. Med. Chem. 2019. Vol. 26, N 16. Р. 2948-2961. DOI: https://doi.org/10.2174/0929867325666180313105949

17. Bo Y., Zhu Y., Tao Y., Li X., Zhai D., Bu Y. et al. Association between folate and health outcomes: an umbrella review of meta-analyses // Front. Public Health. 2020. Vol. 8. Article ID 550753. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.550753

18. Stanhewicz A.E., Kenney W.L. Role of folic acid in nitric oxide bioavailability and vascular endothelial function // Nutr. Rev. 2017. Vol. 75, N 1. Р. 61-70. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuw053

19. Li Y., Huang T., Zheng Y., Muka T., Troup J., Hu F.B. Folic acid supplementation and the risk of cardiovascular diseases: a metaanalysis of randomized controlled trials // J. Am. Heart Assoc. 2016. Vol. 5, N 8. Article ID e003768. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003768

20. Tian T., Yang K.Q., Cui J.G., Zhou L.L., Zhou X.L. Folic acid supplementation for stroke prevention in patients with cardiovascular disease // Am. J. Med. Sci. 2017. Vol. 354, N 4. Р. 379-387. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjms.2017.05.020

21. Pieroth R., Paver S., Day S., Lammersfeld C. Folate and its impact on cancer risk // Curr. Nutr. Rep. 2018. Vol. 7, N 3. Р. 70-84. DOI: https://doi.org/10.1007/s13668-018-0237-y

22. Zhang D., Wen X., Wu W., Guo Y., Cui W. Elevated homocysteine level and folate deficiency associated with increased overall risk of carcinogenesis: meta-analysis of 83 case-control studies involving 35,758 individuals // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 5. Р. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123423

23. Panprathip P., Petmitr S., Tungtrongchitr R., Kaewkungwal J., Kwanbunjan K. Low folate status, and MTHFR 677C > T and MTR 2756A > G polymorphisms associated with colorectal cancer risk in Thais: a case-control study // Nutr. Res. 2019. Vol. 72. P. 80-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2019.10.008

24. Dhur A., Galan P., Hercberg S. Folate status and the immune system // Prog. Food Nutr. Sci. 1991. Vol. 15, N 1-2. P. 43-60. PMID: 1887065.

25. Courtemanche C., Elson-Schwab I., Mashiyama S.T., Kerry N., Ames B.N. Folate deficiency inhibits the proliferation of primary human CD8+ T lymphocytes in vitro // J. Immunol. 2004. Vol. 173, N 5. Р. 31863192. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.173.5.3186

26. Christian P., Jiang T., Khatry S.K., LeClerq S.C., Shrestha S.R., West K.P. Jr. Antenatal supplementation with micronutrients and biochemical indicators of status and subclinical infection in rural Nepal // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 83, N 4. Р. 788-794. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/83.4.788

27. Maternal-Fetal Medicine; International Federation of Gynecology and Obstetrics. Best practice in maternal-fetal medicine // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 128, N 1. P. 80-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2014.10.011

28. Obeid R., Schon C., Wilhelm M., Pietrzik K., Pilz S. Dietary and lifestyle predictors of folate insufficiency in non-supplemented German women // Int. J. Food Sci. Nutr. 2019. Vol. 70, N 3. P. 367-376. DOI: https://doi.org/10.1080/09637486.2018.1511686

29. Obeid R., Schon C., Wilhelm M., Pietrzik K., Pilz S. The effectiveness of daily supplementation with 400 or 800 pg/day folate in reaching protective red blood folate concentrations in non-pregnant women: a randomized trial // Eur. J. Nutr. 2018. Vol. 57, N 5. Р. 1771-1780. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-017-1461-8

30. Ferrazzi E., Tiso G., Di Martino D. Folic acid versus 5- methyl tet-rahydrofolate supplementation in pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020. Vol. 253. P. 312-319. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.06.012

31. Crider K.S., Qi Y.P., Devine O., Tinker S.C., Berry R.J. Modeling the impact of folic acid fortification and supplementation on red blood cell folate concentrations and predicted neural tube defect risk in the United States: have we reached optimal prevention? // Am. J. Clin. Nutr. 2018. Vol. 107, N 6. P. 1027-1034. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy065

32. Greenberg J.A., Bell S.J., Guan Y., Yu Y.H. Folic Acid supplementation and pregnancy: more than just neural tube defect prevention // Rev. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 4, N 2. Р. 52-59. PMID: 22102928.

33. Obeid R., Oexle K., RiSmann A., Pietrzik K., Koletzko B. Folate status and health: challenges and opportunities // J. Perinat. Med. 2016. Vol. 44, N 3. Р. 261-268. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2014-0346

34. Hodgetts V.A., Morris R.K., Francis A., Gardosi J., Ismail K.M. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122, N 4. Р. 478-490. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.13202

35. Bukowski R., Malone F.D., Porter F.T., Nyberg D.A., Comstock C.H., Hankins G.D. et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study // PLoS Med. 2009. Vol. 6, N 5. Article ID e1000061. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000061

36. Zhang Q., Wang Y., Xin X., Zhang Y., Liu D., Peng Z. et al. Effect of folic acid supplementation on preterm delivery and small for gestational age births: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Toxicol. 2017. Vol. 67. Р. 35-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2016.11.012

37. Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 91. Р. 1733-1744. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.28671

38. Frankenburg F.R. Folate supplementation: is it safe and effective? // J. Clin. Psychiatry. 2009. Vol. 70. Р. 767. PMID: 19552872.

39. Полезные витамины - и нужно ли их пить? ВЦИОМ, 2019. URL: https://wciom.ru/analytical-reviews/analiticheskii-obzor/poleznye-vita-miny-i-nuzhno-li-ikh-pit (дата обращения: 10.02.2021)

40. Прилепская В.Н., Бостанджян Л.Л. Контрацепция с фолатами и клиническая практика // Гинекология. 2020. Т. 22, № 6. С. 101-107. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2020.6.200585

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)