В качестве альтернативного метода терапии в литературе рассматривается использование МПА в инъекционной форме (150 мг каждые 90 дней). Через 6 мес после такой терапии МПА показатель регрессии заболевания достигает 92% [38].
В недавних РКИ сопоставимую с ацетатом мегестрола (МА) эффективность и благоприятный профиль безопасности для пациенток с ГЭ без атипии показало использование ингибитора ароматазы (Летрозол). Эта группа препаратов применима для лечения ГЭ у женщин в пери- и постменопаузе [39], однако показаний для использования ингибиторов ароматаз при ГЭ в РФ не существует.
Согласно последним данным, минимальная продолжительность лечения ГЭ без атипии прогестагенами, которая способствует регрессу, составляет 6 мес. Контроль эффективности лечения необходимо проводить с помощью аспирационнной биопсии эндометрия каждые 3-6 мес [8, 10]. Решение о продолжении терапии пациенток, которые не ответили на 6-месячный прием прогестинов, должно быть принято на индивидуальной основе [8]. Вопрос о смене тактики ведения пациенток необходимо рассмотреть при отсутствии эффекта от лечения в течение 12 мес [40, 41].
При верификации АГЭ или ИЭН вероятность развития инвазивного рака эндометрия достигает 60%. В связи с этим для данной категории пациенток предпочтительна пангистерэктомия [42]. Однако при желании пациентки сохранить репродуктивную функцию следует рассматривать консервативное лечение с использованием пролонгированного режима агонистов ГнРГ. Так или иначе терапия должна быть направлена на полное излечение заболевания, стабилизацию процесса и профилактику неотрансформации [43]. Продолжительность оценки ответа на проводимую терапию должна составлять 6 мес с последующим достижением плато в течение 12 мес. Согласно данным литературы, показатель регрессии составляет 55-92%, а рецидивов - 3-55% [44, 45]. Самый высокий риск рецидива заболевания наблюдается в первые 2 года после прекращения терапии. Для предупреждения развития рецидива и с целью исключения рисков малигнизации при АГЭ необходимо проводить биопсию эндометрия каждые 3 мес на фоне терапии и каждые 6 мес в течение 2 лет после окончания лечения до достижения морфологического регресса, а затем 1 раз в год до тех пор, пока не будут исключены факторы риска, или до момента гистерэктомии с двусторонней сальпингоовариоэктомией [46].
В исследовательской работе J.Y. Park и соавт. было показано, что в случае рецидива атипической ГЭ или ИЭН на фоне отмены курса терапии прогестинами и при отсутствии показаний для радикального хирургического лечения можно назначить повторный курс прогестагенов (2-й этап) после 3-месячного курса с использованием агонистов ГнРГ. Эффективность второго этапа терапии достигает 85%. В случае второго рецидива заболевания на фоне отмены курса медикаментозной терапии прогестагенами после морфологического контроля и исключения канцерогенной трансформации можно рекомендовать еще один - 3-й курс терапии (3-й этап) [47]. Такой подход требует дальнейшего изучения, поскольку пока вызывает много дискуссий.
Пациенткам с ИЭН, которые хотят сохранить свою репродуктивную функцию, необходима консультация репродуктолога в связи с высоким риском рецидивирования и бесплодия. Варианты сохранения фертильности включают криоконсервацию ооцитов или эмбрионов до гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариоэктомией. В случае успешной реализации репродуктивной функции пациентке должно быть рекомендовано хирургическое лечение [48].
Показаниями к хирургическому лечению при ГЭ служат [8, 10, 22, 44]:
■ АГЭ и неэффективность медикаментозной терапии;
■ развитие атипии (верифицированная цитологическая атипия) в период лечения доброкачественной гиперплазии;
■ отсутствие эффекта от консервативной терапии в течение 12 мес;
■ рецидивирующая ГЭ, при наличии сочетанных пролиферативных болезней миометрия (лейомиома матки, аденомиоз) после реализации репродуктивной функции;
■ если пациентка не соблюдает рекомендации врачей, отказывается от лечения и последующего наблюдения либо объективно не может его применять.
Хирургическое лечение в объеме пангистерэктомии является предпочтительным методом излечения от болезни. Морцелляция матки во время гистерэктомии, выполняемой лапароскопическим доступом, также не рекомендована в связи с высоким риском диссеминации и малигнизации.
Пациенткам, страдающим АГЭ, абляция эндометрия и супрацервикальная гистерэктомия не рекомендуются, так как эти вмешательства не гарантируют полного излечения, а образование внутриматочных синехий после абляции может затруднить последующую диагностику и мониторинг состояния эндометрия [22].
Резюмируя вышеизложенные данные, следует признать, что накопление научных знаний в понимание патогенеза и вариантов патогенетической терапии ГЭ - непрерывный процесс. Следует констатировать, что новые научные сведения, с одной стороны, предлагают решение клинических проблем, а с другой - ставят все новые и новые вопросы за счет расширения границ умений и возможностей клиницистов. Этиологическая дискретность двух вариантов гиперпластических состояний, возраст пациентки, нереализованная репродуктивная функция и другие факторы зачастую диктуют радикальные подходы к преодолению проблемы. Скорее всего, в ближайшем будущем нам нужно ждать новых фармакологических открытий.
Заключение
ГЭ представляет собой дискретное мультифакториальное полигенное заболевание с синдромальным характером и высоким риском малигнизации. Своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭ является важным фактором профилактики неотрансформации ткани эндометрия. При ведении пациенток с ГЭ крайне важно корректно провести морфологическую оценку биоптатов эндометрия. Правильный алгоритм ведения пациенток способствует снижению возможных осложнений заболевания. У молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию, консервативная терапия прогестинами предпочтительна. Однако наличие клеточной атипии определяет высокую вероятность персистенции, рецидивирования и прогрессирования пролиферативных процессов, в связи с чем необходимо более пристальное наблюдение за пациентками и своевременное решение вопроса о хирургическом лечении. Безусловно, ГЭ без атипии хорошо поддается медикаментозному лечению, и оперативное вмешательство не является единственным методом. Консервативное лечение может быть назначено молодым женщинам, желающим сохранить фертильность, и пациенткам более старшего возраста с медицинскими противопоказаниями к операциям и общей анестезии. Наиболее оправданной с точки зрения патогенеза болезни и соблюдения принципов онкологической настороженности сегодня по праву является терапия прогестагенами. Для женщин, реализовавших свою репродуктивную функцию, при наличии клеточной атипии пангистерэктомия служит надежным способом сохранения жизни и улучшения ее качества.
Литература
1. Оразов М.Р. Дискуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 46-58.
2. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Аракелов С.Э., Хамошина М.Б., Носенко Е.Н., Духин А.О. и др. Факторы риска гиперпластических процессов эндометрия у женщин в репродуктивном возрасте // Трудный пациент. 2019. Т. 17, № 5.
3. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018 // CA Cancer J. Clin. 2018. Vol. 68, N 1. P. 7-30.
4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзодова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2020. 252 с.
5. Iversen M.L., Dueholm M. Complex non atypical hyperplasia and the subsequent risk of carcinoma, atypia and hysterectomy during the following 9-14 years // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 222. P. 171-175.
6. Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Асатурова А.В., Коган Е.А. Частота выявления и структура гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды // Акушерство и гинекология. 2015. № 3. С. 40-44.
7. Hannemann M.M., Alexander H.M., Cope N.J. Endometrial hyperplasia: a clinician's review // Obstet. Gynecol. Reprod. Med. 2010. Vol. 20, N 4. P. 116-120.
8. Auclair M.-H., Yong P.J., Shannon S., Thurston J., Colgan T. (Terry) J., Sebastianelli A., et al. Guideline No. 390 - Classification and Management of Endometrial Hyperplasia // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2019. Vol. 41, N 12. P. 1789-1800.
9. Erdem B., A§icioglu O., Seyhan N.A., Peker N., Ulker V., Akbayir 0. Can concurrent high-risk endometrial carcinoma occur with atypical endometrial hyperplasia? // Int. J. Surg. 2018. Vol. 53. P. 350-353.
10. Management of Endometrial Hyperplasia Green-top Guideline No. 67. RCOG/BSGE Joint Guideline. February 2016.
11. Trimble C.L., Method M., Leitao M., Lu K., Ioffe O., Hampton M. et al. Management of endometrial precancers // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120. P. 1160-1175.
12. Song D., Feng X., Zhang Q., Xia E., Xiao Y., Xie W. et al. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure // Reprod. Biomed. Online. 2018. Vol. 36, N 1. P. 78-83. DOI: https://.doi.org/10.1016/j.rbmo. 2017.09.008
13. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W., Arends M.J., Saunders P.T.K. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Hum. Reprod. Update. 2017. Vol. 23, N 2. P. 232-254. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmw042
14. Suidan R.S., He W., Sun C.C., Zhao H., Fleming N.D., Ramirez P. et al. Impact of body mass index and operative approach on surgical morbidity and costs in women with endometrial carcinoma and hyperplasia // Gynecol. Oncol. 2017. Vol. 145, N 1. P. 55-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.01.025
15. Mitsuhashi A., Uehara T., Hanawa S., Shozu M. Prospective evaluation of abnormal glucose metabolism and insulin resistance in patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer // Support. Care Cancer. 2017. Vol. 25, N 5. P. 1495-1501. DOI: https://doi.org/10.1007/s00520-016-3554-y
16. Wartko P.D., Beck T.L., Reed S.D., Mueller B.A., Hawes S.E. Association of endometrial hyperplasia and cancer with a history of gestational diabetes // Cancer Causes Control. 2017. Vol. 28, N 8. P. 819828. DOI: https://doi.org/10.1007/s10552-017-0908-9
17. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M. et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia // J. Gynecol. Oncol. 2016. Vol. 27. P. e8.
18. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D. et al. New who classification of endometrial hyperplasias // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015. Vol. 75. P. 135-136.
19. Sherman M.E., Ronnett B., Ioofe O., et al. Reproducibility of biopsy diagnoses of endometrial hyperplasia: evidence supporting a simplified classification // Int. J. Gynecol. Pathol. 2008. Vol. 27. P. 318-325.
20. Wheeler D.T., Bristow R.E., Kurman R.J. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31. P. 988-998.
21. Dijkhuizen F.P., Mol B.W., Brolmann H.A. et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia // Cancer. 2000. Vol. 89. P. 1765-1772.
22. Singh G., Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. 2021 Apr 13 // StatPearls. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2021.
23. Lacey J.V. Jr, Sherman M.E., Rush B.B. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 788-792.
24. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L., Epplein M., Garcia R., Allison K. et al. Incidence of endometrial hyperplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 200. P. 678.e1-e6.
25. Гинекология : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского, И.Б. Манухина. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. 1008 с.
26. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_906.htm
27. Loose D.S., Stancel G.M. Estrogens and progestins // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. / eds L.L. Brunton, J.S. Lazo, K.L. Parker. New York, NY : McGraw-Hill, 2006. P. 1541-1571.
28. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон® от 06.07.2020.
29. Сибирская Е.В., Пивазян Л.Г. Гормональная терапия аномальных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19, № 2. С. 129-135. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-2-129-135
30. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., Eshimbetova G., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 3. P. 246-249.
31. Griesinger G., Tournaye H., Macklon N., Petraglia F., Arck P., Blockeel C., van Amsterdam P. et al. Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction // Reprod. Biomed. Online. 2019. Vol. 38, N 2. P. 249-259. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.11.017
32. El Behery M.M., Saleh H.S., Ibrahiem M.A., Kamal E.M., Kassem G.A., Mohamed Mel S. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia // Reprod. Sci. 2015. Vol. 22, N 3. P. 329-334. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719114542014
33. Капустин Р.В., Аржанова О.Н., Беспалова О.Н. Экзогенный прогестерон как фактор развития гестационного сахарного диабета // Российский вестник акушера-гинеколога. 2019. Т. 19, № 1. С. 38-45.
34. Ульрих Е. А., Кутушева Г. Ф., Урманчеева А. Ф. Дюфастон (дидрогестерон) в лечении дисфункциональных маточных кровотечений, ассоциированных с железистой гиперплазией эндометрия // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. № 3.
35. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Болдина Е.Б., Луценко Н.Н. Лечение пациенток, страдающих гиперплазией эндометрия в сочетании с миомой матки // Лечебное дело. 2011. № 2. С. 34-39.
36. Соловьева А.В., Ермоленко К.С. Дифференцированный подход к выбору терапии у женщин с аномальными маточными кровотечениями // Акушерство и гинекология. 2018. № 3. С. 157-160.
37. Соловьева А.В., Чегус Л.А. Аномальные маточные кровотечения у женщин в репродуктивном возрасте и пременопаузе // Акушерство и гинекология. 2020. № 8. С. 29-38.
38. Nooh A.M., Abdeldayem H.M., Girbash E.F. et al. Depo-Provera versus norethisterone acetate in management of endometrial hyperplasia without atypia // Reprod. Sci. 2016. Vol. 23. P. 448-454.
39. Moradan S., Nikkhah N., Mirmohammadkhanai M. Comparing the administration of letrozole and megestrol acetate in the treatment of women with simple endometrial hyperplasia without atypia: a randomized clinical trial // Adv. Ther. 2017. Vol. 34. P. 1211-1220.
40. Moore E., Shafi M. Endometrial hyperplasia // Obstet. Gynaecol. Reprod. Med. 2013. Vol. 23. P. 88-93.
41. Beavis A.L., Cheema S., Holschneider C.H. et al. Almost half of women with endometrial cancer or hyperplasia do not know that obesity affects their cancer risk // Gynecol. Oncol. Rep. 2015. Vol. 13. P. 71-75.
42. Concin N., Matias-Guiu X., Vergote I., Cibula D. et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma // Radiother. Oncol. 2021. Vol. 154. P. 327-353. DOI: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.11.018
43. Trimble C.L., Method M., Leitao M. et al. Management of endometrial precancers // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 120. P. 1160-1175.
44. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M. et al. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. 266.e1-e12.
45. Simpson A.N., Feigenberg T., Clarke B.A. et al. Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low grade endometrial cancer using oral progestin // Gynecol. Oncol. 2014. Vol. 133. P. 229-233.
46. Orbo A., Arnes M., Vereide A.B. et al. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 1512-1519.
47. Park J.Y., Lee S.H., Seong S.J. et al. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertility-sparing management using progestin // Gynecol. Oncol. 2013. Vol. 129. P. 7-11.
48. Gressel G.M., Parkash V., Pal L. Management options and fertilitypreserving therapy for premenopausal endometrial hyperplasia and early-stage endometrial cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 131. P. 234-239.