Генетические аспекты пролапса тазовых органов у женщин разных возрастных групп

Резюме

Пролапс тазовых органов (ПТО) на сегодняшний день является актуальной проблемой здравоохранения. Распространенность ПТО не имеет тенденции к снижению. Малочисленные и контраверсионные работы, касающиеся генетической обусловленности ПТО, побудили нас заняться изучением данной проблемы.

Цель исследования - выявить возможную генетическую предрасположенность к ПТО. Было проведено проспективное сравнительное исследование пациенток с разными степенями десценции тазовых органов. Мы изучали полиморфизм генов ACTN3, SOD2, CAT, MMP9, MMP12 методом полимеразной цепной реакции. В ходе нашего исследования не выявлено явных генетических детерминант развития ПТО, так как отмечалось преобладание нормальных полиморфизмов генов в изученной выборке.

Ключевые слова:пролапс тазовых органов, актинин-3, матриксная металлопротеиназа-9, матриксная металлопротеиназа-12, каталаза, супероксид-дисмутаза

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Токтар Л.Р., Оразов М.Р., Лологаева М.С., Азова М.М., Цховребова Л.В., Ли К.И., Пак В.Е., Геворгян Д.А., Арютин Д.Г. Генетические аспекты пролапса тазовых органов у женщин разных возрастных групп // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 5-10. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3-5-10

Пролапс тазовых органов (ПТО) все еще является серьезной проблемой современной медицины, несмотря на множество исследований факторов риска, этиологии, патогенеза, попыток создания критериев диагностики и нескольких сотен видов операций, включая высокотехнологичные методики [1, 2]. Выпадение органов малого таза встречается среди женщин разных возрастов: в 20-39 лет - у 19,7-50,3% пациенток, а в более старшей когорте 5079-летних несколько чаще (41-77,2%) [3]. Считается, что распространенность ПТО в женской популяции старше 50 лет составляет около 60% [4].

Если обратиться к доказанным факторам риска ПТО, то среди них выделяют возраст, менопаузу, ожирение, этническую принадлежность, семейный анамнез, беременность и роды через естественные родовые пути, особенно осложненные травмой промежности [3, 5, 6]. Логично предположить, что имеющий подтвержденную стадийность ПТО (согласно любой классификации, от МКБ до POP-Q) начинается в молодом возрасте, а затем, медленно прогрессируя, манифестирует через многие годы, а иногда и десятилетия. Вот почему все больше внимания современные исследователи уделяют несостоятельности тазового дна, которое мы считаем продромом ПТО.

Эту, на первый взгляд, стройную картину нарушают многочисленные контраверсии о ранней манифестации и развитии пролапса у молодых пациенток или формировании заболевания у нерожавших женщин и, напротив, нормальной топографии органов малого таза у повторнорожавших и даже многорожавших [5, 6]. В течение последних двух десятилетий это несоответствие принято объяснять синдромом системной наследственной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) [7]. Однако, несмотря на попытки, убедительных морфологических и генетических критериев недифференцированных ДСТ у подавляющего большинства женщин, страдающих ПТО, все еще не найдено. Исследования разрознены и неубедительны [8].

Тем не менее поиск генетических детерминант не столько самого ПТО, сколько скорости его развития, которые, с одной стороны, объясняли бы указанные несоответствия, а с другой - помогли бы уточнить многие патогенетические аспекты болезни, представляются крайне важным направлением перинеологических исследований.

Основная динамическая нагрузка по удержанию органов малого таза в правильном положении приходится на мышечный слой тазового дна. Однако немаловажную роль в процессе поддержания нормальных топографических взаимоотношений в организме действительно играет соединительная ткань, представленная преимущественно коллагеновыми волокнами. Коллаген 1-го типа, будучи самым прочным, является основным коллагеном связочного аппарата. Коллаген 3-го и 4-го типа является основой экстра-целлюлярного матрикса. По данным актуальных исследований, у женщин с ПТО преобладает коллаген 3-го и 4-го типа, а содержание коллагена 1-го типа ниже, чем у женщин с нормальным состоянием тазового дна [9]. Для сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется нормальная экспрессия ряда генов, кодирующих биосинтез коллагеновых цепей. Изменения, влияющие на коллагеноразрушение, могут ухудшать или ускорять клиническое течение пролапса гениталий [10].

Мы считаем, что более детальный, комплексный поиск генетических маркеров тяжелых стадий ПТО может стать важной частью прогнозирования заболевания, выявления групп риска, выбора тактики ведения пациенток с начальными стадиями ПТО.

Цель исследования - определить генетическую обусловленность различных стадий ПТО у женщин.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе отделения гинекологии и репродуктивной хирургии ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ с сентября 2018 г. по июль 2020 г. Согласно цели исследования, были обследованы и прооперированы 40 пациенток от 25 до 82 лет, имеющих в анамнезе от 1 до 4 родов, страдающих разными формами апикального пролапса. Изолированных форм переднего ПТО в изученной когорте не было. Все пациентки были обследованы общеклиническими методами, особое внимание уделялось изучению состояния тазового дна. У всех пациенток оценивали общий и гинекологический статус при помощи бимануального, манометрического (перинеометрия), сонографического исследования и вагинальной пальпации с определением силы мышц промежности по Оксфордской шкале.

На основании верифицированных клинических данных были созданы 3 группы пациенток с диагнозами, соответствующими МКБ-10:

■ 1-я группа - опущение стенок влагалища с формированием цисто- и/или ректоцеле;

■ 2-я группа - неполное выпадение матки;

■ 3-я группа - полное выпадение матки.

Амплификация генов ACTN3, CAT G262A, MMP9 A279G, MMP12 A/G, SOD2 С47Тосуществлялась методом аллель-специфичной полимеразнй цепной реакции (ПЦР) с использованием наборов реагентов "SNP-экспресс" (НПФ "Синтол", г. Москва) в соответствии с протоколом производителя. Тотальная ДНК была выделена из венозной крови 40 пациенток.

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета SPSS 7.5 for Windows (IBM Analytics, США) и MicrosoftExcel v. 11.8 (MicrosoftCorporation), согласно критерию Стьюдента.

Результаты

Мы изучили полиморфизм генов, считающихся наиболее вероятными маркерами ПТО, а именно: актинина-3 (ACTN3), супероксиддисмутазы (SOD2), ген каталазы (CAT), гены матриксных металлопротеиназ (MMP9 и MMP12).

Матриксные металлопротеиназы-9/12 (MMP9, MMP12)

ММР9 - это протеаза, которая связана с деградацией коллагена и эластина во внеклеточном матриксе. Повышенная концентрация ММР9 приводит к нарушению эластогенеза и нарушает развитие нормальных эластических волокон (табл. 1) [11, 12].

Таблица 1. Частота полиморфизмов MMP9 (A>G) при пролапсе тазовых органов (ПТО)

В каждой группе пациенток соотношение гомозиготного нормального типа гена MMP9 АА превалировало над мутантным GG. Обращает на себя внимание статистически незначительное, но фактическое увеличение в 2 раза числа пациенток с гомозиготным мутантным генотипом MMP9 в группе с полным выпадением матки в сравнении с неполным вариантом апикального пролапса. При сравнении частоты встречаемости рецессивных гомозигот между женщинами из 3-й и 1-й групп эта разница еще более выражена, но все еще статистически не достоверна на малой выборке. Это позволяет сделать вывод, что рецессивный вариант полиморфизма гена MMP9 не связан с развитием ПТО у пациенток, но может способствовать более тяжелому клиническому течению пролапса. Несомненно, для выяснения этих обстоятельств требуется более многочисленная выборка пациенток.

ММР12 - это металлопротеиназа макрофагов, способная гидролизировать различные белки, в том числе эластин и коллаген 4-го типа. Повышенная экспрессия ММР12 приводит к нарушению прочности эластических волокон [13]. Результаты изучения этого полиморфизма у пациенток с ПТО разной тяжести отражены в табл. 2.

Таблица 2. Частота полиморфизмов MMP12 (A>G) при пролапсе тазовых органов (ПТО)*

Примечание. Здесь и в табл. 2-5: * - p>0,05 при сравнении групп.

При анализе полиморфизма гена MMP12 обращает на себя внимание отсутствие гомозиготных мутантных генов (GG) в изученной выборке пациенток с ПТО, но и преобладание гомозиготного нормального типа полиморфизма (AA) в 1-й и 3-й группах пациенток. Гетерозиготный генотип (AG) гена MMP12 встречался в 2 раза чаще в группе пациенток с неполным выпадением матки, чем с более тяжелой формой пролапса. Это позволяет сделать вывод, что носительство рецессивного аллеля G может играть некоторую протективную роль, замедляя развитие деградации соединительнотканных структур при пролапсе. Разумеется, при увеличении объема выборки эти результаты могут быть скорректированы.

Актинин-3 (ACTN3)

Отвечает за синтез α-актинина-3, являющегося основным компонентом Z-линий мышечных саркомеров, который определяет развитие мышечных волокон 2-го типа. Полиморфизм данного гена может быть связан со снижением силы в скелетных мышечных волокнах [14] и, как следствие, может участвовать в патогенезе несостоятельности тазового дна как продрома ПТО (табл. 3). Однако результатов подобных исследований в международных базах медицинской периодики нет.

Таблица 3. Частота полиморфизмов ACTN3 (C>T) при пролапсе тазовых органов (ПТО)

При анализе влияния C/T-полиморфизма гена ACTN3 наблюдалось преимущественное наличие гомозигот СС у пациенток, страдающих ПТО. Среди изученных клинических случаев только треть женщин не имели указанный генотип. Однако обращает на себя внимание отсутствие рецессивной гомозиготы (TT) среди представительниц более легких форм пролапса и одновременно значительное преобладание этого полиморфизма у женщин с полным выпадением матки даже в малой выборке пациенток. Следует также отметить тенденцию к уменьшению содержания СС-полиморфизма от 1-й группы (опущение стенок влагалища) к 3-й группе (полное выпадение матки). Вероятно, носительство мутантного аллеля Т гена ACTN3 обусловливает нарушение силы сокращений скелетных мышц (в том числе тазового дна) и может быть предиктором формирования более тяжелого пролапса матки.

Супероксиддисмутаза (SOD2)

Относится к группе антиоксидантных ферментов, катализируя дисмутацию супероксида в кислород и пероксид водорода [2]. Участвуя в компенсаторных процессах тканей, в том числе в условиях повышенной нагрузки мышц и соединительнотканного их компонента, предположительно может влиять на скорость деградации структур тазового дна при развитии ПТО (табл. 4).

Таблица 4. Частота полиморфизмов гена SOD2 (C>T) при пролапсе тазовых органов (ПТО)

При исследовании полиморфизма гена супероксид-дисмутазы (SOD2) статистически значимых различий выявлено не было (p>0,05). При этом следует отметить, что СС-полиморфизм наблюдался только у половины женщин из всей исследованной выборки. Обращает на себя внимание преобладание доминантного СС-полиморфизма и наименьшее содержание гомозиготного рецессивного аллеля (ТТ) во 2-й группе (неполное выпадение матки) по отношению к группе женщин с опущением стенок влагалища и полным выпадением матки, а также равное количество СС- и ТТ-полиморфизмов при анализе 3-й группы пациенток. Возможно, в процессе деградации тканей тазового дна в условиях повышенной нагрузки [субкомпенсаторный этап патогенеза несостоятельности тазового дна (НТД) и ПТО] именно рецессивный аллель T гена SOD2 имеет некоторый протективный эффект на развитие тяжелых форм пролапса, замедляя формирование грыжевых ворот и/или грыжевого мешка. Однако статистически не доказанные различия между группами в нашей малой выборке диктуют необходимость расширения объема исследования и указывают на многокомпонентный механизм деградации тканей при ПТО.

Каталаза (CAT)

Является одним из наиболее значимых ферментов антиоксидантной системы. Основной функцией каталазы считают утилизацию пероксида водорода в условиях окислительного стресса. Полиморфизм гена, кодирующего этот фермент, приводит к более медленному расщеплению пероксида водорода [15], что может быть причиной ухудшения клинического течения ПТО, усиливая скорость декомпенсации поддерживающих структур тазового дна (табл. 5).

Таблица 5. Частота полиморфизмов гена CAT (G>A) при пролапсе тазовых органов (ПТО)

При исследовании полиморфизмов гена каталазы (CAT) отмечается низкая частота встречаемости мутантного варианта аллеля А гена во всех 3 группах и, в частности, полное отсутствие гомозигот АА гена у пациенток с тяжелым пролапсом матки. Полученные результаты, несмотря на отсутствие статистически значимых различий между группами в малой выборке, требуют более детального выяснения этих обстоятельств и позволяют предположить влияние носи-тельства рецессивного аллеля А гена CAT на замедление развития тяжелых форм ПТО.

Заключение

Суммарный вектор сил, влияющий на тазовые органы человека и способствующий их десценции, складывается из относительно постоянной силы гравитации и амплитудно изменяющейся силы внутрибрюшного давления. Противостоять выталкиванию тазовых органов через нижнюю апертуру малого таза возможно лишь совместным и связанным друг с другом воздействием нескольких анатомических аппаратов. Тазовые органы удерживаются в правильном положении взаимодополняющими структурами: подвешивающими, фиксирующими связками, фасциальным аппаратом таза и мышечно-фасциальным комплексом тазового дна. Все вместе в норме они успешно противостоят выталкивающим силам, и грыжа тазового дна не формируется. Если нарушается любой из перечисленных аппаратов, другие могут некоторое время компенсировать эту нехватку, но при декомпенсационной деградации удерживающих структур пролапс неизбежен. Длительность этой субкомпенсаторной стадии, по сути продрома ПТО, во многом определяется структурными, белковыми особенностями тканей и биохимическими характеристиками восстановления и деградации указанных структур. Значит, поиск генетических детерминант не столько самого пролапса, сколько скорости его развития, длительности продромального этапа развития болезни не только возможен, но и необходим. Более того, только так можно приблизиться к надежному прогнозированию, качественной профилактике и эффективному своевременному лечению ПТО в полном объеме мер - от физиотерапевтических до хирургических воздействий.

Изученные нами полиморфизмы генов выбраны неслучайно: они отражают структурно-функциональные особенности мышечного (ACTN3) и соединительнотканного (MMP9, MMP12) компартментов тазового дна, а также некоторые компенсаторные механизмы в ответ на ишемию (SOD2,CAT). Преобладание нормального варианта полиморфизма при изучении этих генов в нашем исследовании говорит об отсутствии явных генетических детерминант развития ПТО. Это неудивительно, ПТО - не наследственная болезнь, но он может нести наследственную компоненту у нерожавших женщин [16].

Однако обращает внимание факт увеличения доли мутантного аллеля гена MMP9 у пациенток с тяжелыми формами ПТО, и, напротив, отсутствие рецессивных гомозигот GG гена MMP12 в изученной выборке. Эти особенности кодирования металлопротеиназ, участвующих в ремоделировании соединительной ткани, вероятно, влияют не только на риск возникновения самого пролапса (риск должен уменьшиться при носительстве GG гена MMP12), но и на риск формирования его тяжелых форм (риск тяжелых форм должен быть увеличен при носительстве GG гена MMP9).

Другой важной находкой стало значительное преобладание мутантного аллеля гена актинина-3 (ACTN3) у пациенток с полным выпадением матки. Мышечному компоненту тазового дна уделяется необоснованно мало внимания, тогда как именно эти структуры динамически сопротивляются выталкивающей, все время меняющейся силе внутрибрюшного давления. Исходя из полученных нами данных можно предположить увеличение риска тяжелых форм пролапса или его более быстрое развитие при носительстве генотипа TT гена ACTN3.

Наименее значимые результаты получены нами при изучении ферментов антиоксидантной системы каталазы и супероксиддисмутазы. Рецессивный аллель T гена SOD2 и носительство рецессивного аллеля А гена CAT могут оказывать некоторый протективный эффект на развитие тяжелых форм пролапса, замедляя формирование грыжевых ворот и/или грыжевого мешка, вероятно, отсрочивая развитие тяжелых форм ПТО.

Несмотря на оптимистичные данные в отношении поиска генетических детерминант как самого ПТО, так и его тяжелых стадий, все же следует отметить отсутствие статистически значимых различий между изученными группами. Причин этому может быть несколько. Во-первых, малая выборка женщин с ПТО. Во-вторых, диагнозы, кодированные в МКБ как разные нозологические единицы, на самом деле являются стадиями одного и того же процесса. Значит, для дальнейших исследований требуется не только расширить объем проведенных исследований, но и использовать группы сравнения у женщин, имеющих сопоставимый анамнез, но не страдающих десценцией тазовых органов и НТД.

Мы считаем, что более внимательное изучение генетической предрасположенности к ПТО и его тяжелым формам поможет стратифицировать женщин по группам риска и поспособствует концепции прогнозирования в отношении этого заболевания. Значит, появится возможность решить задачи разработки мер профилактики, уменьшения необходимости больших объемов хирургического вмешательства и снижения числа рецидивов ПТО.

Литература

1. Ward R.M., Velez Edwards D.R., Edwards T., Giri A., Jerome R.N., Wu J.M. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review // Am. J. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 211, N 4. P. 326-335.

2. Campeau L., Gorbachinsky I., Badlani G.H., Andersson K.E. Pelvic floor disorders: linking genetic risk factors to biochemical changes // BJU Int. 2019. Vol. 108, N 8. P. 1240-1247.

3. Weintraub A.Y., Glinter H., Marcus-Braun N. Narrative review of the epidemiology, diagnosis and pathophysiology of pelvic organ prolapse // Int. Braz. J. Urol. 2020. Vol. 46, N 1. P. 5-14.

4. Vergeldt T.F., Weemhoff M., IntHout J., Kluivers K.B. Risk factors for pelvic organ prolapse and its recurrence: a systematic review // Int. Urogynecol. J. 2018. Vol. 26, N 11. P. 1559-1573.

5. Токтар Л.Р. Женская пролаптология: от патогенеза к эффективности профилактики и лечения // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3 (17). С. 98-107.

6. Blomquist J.L., Carroll M., Munoz A., Handa V.L. Pelvic floor muscle strength and the incidence of pelvic floor disorders after vaginal and cesarean delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 222, N 1. P. 62-65.

7. Оразов М.Р., Токтар Л.Р., Достиева Ш.М., Геворгян Д.А., Лолога-ева М.С., Каримова Г.А. Пролапс тазовых органов - проблема, не имеющая идеального решения // Трудный пациент. 2019. Т. 17, № 8-9. С. 23-27.

8. Лологаева М.С., Арютин Д.Г., Оразов М.Р., Токтар Л.Р., Ваганов Е.Ф., Каримова Г.А. Пролапс тазовых органов в XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3 (25). С. 76-82.

9. Batista N.C., Bortolini M.A.T., Silva R.S.P., Teixeira J.B., Melo N.C., Santos R.G.M. et al. Collagen I and collagen III polymorphisms in women with pelvic organ prolapse // Neurourol. Urodyn. 2020. Vol. 39, N 7. P. 1977-1984.

10. Gong R., Xia Z. Collagen changes in pelvic support tissues in women with pelvic organ prolapse // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019. Vol. 234. P. 185-189.

11. Qiu J., Qin M., Fan B., Chen X. Klotho protein reduced the expression of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in fibroblasts from patients with pelvic organ prolapse (POP) by down-regulating the phosphorylation of ERK1/2 // Med. Sci. Monit. 2019. Vol. 25. P. 3815-3824.

12. Ferrari M.M., Rossi G., Biondi M.L., Vigano P., Dell'utri C., Meschia M. Type I collagen and matrix metalloproteinase 1, 3 and 9 gene polymorphisms in the predisposition to pelvic organ prolapse // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 285, N 6. P. 1581-1586.

13. Grzechocinska B., Dqbrowski F.A., Sierdzinski J., Cyganek A., Wielgos M. The association between serum metalloproteinase concentration, obesity, and hormone levels in reproductive-aged women // Endokrynol. Pol. 2019. Vol. 70, N 1. P. 49-56.

14. Xue Y., Nie M., Wang O., Wang C.Y., Han G.Y., Shen Q. et al. [Association of a-actinin-3 gene polymorphism and muscle strength of postmenopausal women] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2018. Vol. 98, N 18. P. 1408-1413.

15. Li L., Sun Z., Chen J., Zhang Y., Shi H., Zhu L. Genetic polymorphisms in collagen-related genes are associated with pelvic organ prolapse // Menopause. 2020. Vol. 27, N 2. P. 223-229.

16. Ghersel F.R., Souto R.P., Gonzales E.W.P., Paulo D.S., Fernandes C.E., Oliveira E. Assessment of metalloproteinase matrix 9 (MMP9) gene polymorphisms risk factors for pelvic organ prolapse in the Brazilian population // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2019. Vol. 41, N 3. P. 164-169.

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»