Клинические рекомендации ESHRE: овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ (перевод на русский под ред. проф. В.С. Корсака)

• Бош Э.
• Броер С.
• Гризингер Г.
• Гринберг М.
• Хумайдан П.
• Колибианакис Э.
• Куницкиц М.
• Ла Марка А.
• Лайнас Дж.
• Ле Клеф Н.
• Массин Н.
• Мастенбрук С.
• Полизос Н.
• Сункара С.К.
• Тимева Т.
• Тойли М.
• Урбанчек Я.
• Вермюлен Н.
• Брукманс Ф.

Резюме

Цель исследования - выяснить, какой вариант овариальной стимуляции рекомендовать пациенткам на основании наилучших из доступных доказательных данных, имеющихся в литературе.

Результат. Группа по разработке рекомендаций сформулировала 84 рекомендации, ответив на 18 ключевых вопросов о стимуляции яичников.

Что уже известно. Овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ кратко описана в рекомендациях по проблемам фертильности Национального института здравоохранения и передового опыта, а также

Королевский колледж акушеров и гинекологов Австралии и Новой Зеландии опубликовал сообщение о стимуляции яичников при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Насколько нам известно, отсутствуют какие-либо рекомендации по овариальной стимуляции, основанные на доказательной базе.

Дизайн исследования, выборка, продолжительность. Настоящее руководство было разработано в соответствии со структурированной методологией разработки клинических рекомендаций ESHRE. После того как группа экспертов сформулировала ключевые вопросы, был проведен поиск в литературе с оценкой собранных материалов. Включали материалы, опубликованные до 8 ноября 2018 г., написанные на английском языке. Критически важными результатами для этого руководства были эффективность с точки зрения кумулятивной частоты родов живым ребенком на начатый цикл или частоты родов живым ребенком на начатый цикл, а также безопасность с точки зрения частоты возникновения умеренного и/или тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Участники/материалы, условия, методы. На основании собранных данных были сформулированы рекомендации, которые обсуждались до достижения консенсуса в группе по составлению руководства. После написания предварительного варианта руководства было организовано рецензирование заинтересованными сторонами. Окончательная версия была одобрена группой по составлению руководства и исполнительным комитетом ESHRE.

Основные результаты и роль вероятности. Руководство содержит 84 рекомендации: 7 рекомендаций по ведению пациенток до стимуляции, 40 рекомендаций по подавлению лютеинизирующего гормона (ЛГ) и стимуляции гонадотропинами, 11 рекомендаций по мониторингу во время стимуляции яичников, 18 рекомендаций по применению триггера финального созревания ооцитов и поддержке лютеиновой фазы и 8 рекомендаций по профилактике СГЯ. Из общего числа рекомендаций 61 основана на доказательной базе (из них только 21 сформулирована как сильная рекомендация), 19 сформулированы как образец надлежащей практики (GPP) и 4 рекомендации предназначены только для проведения исследований. В руководстве содержатся сильные рекомендации по использованию оценки как количества антральных фолликулов, так и уровня антимюллерова гормона (вместо других критериев оценки овариального резерва) для прогнозирования высокого или бедного ответа яичников на стимуляцию. Руководство также включает сильную рекомендацию по применению в общей популяции пациенток программ ЭКО и ИКСИ протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) вместо протоколов с агонистами ГнРГ, основываясь на сопоставимой эффективности и более высокой безопасности. При прогнозируемом бедном ответе в равной степени рекомендуются антагонисты ГнРГ и агонисты ГнРГ. Что касается претритмента гормонами и другой адъювантной терапии (метформин, гормон роста, тестостерон, дегидроэпиандростерон, аспирин и силденафил), - группа по составлению руководства пришла к выводу, что ни один из них не рекомендуется для повышения эффективности или безопасности.

Ограничения, основания для осторожности. Несколько новых видов вмешательств еще недостаточно изучены. Из-за недостаточности доказательств большинство из них не рекомендованы для применения или рекомендованы "только для исследований". Необходимы дальнейшие исследования для пересмотра этих рекомендаций.

Расширенное применение результатов исследования. Данное руководство дает врачам четкие рекомендации по овариальной стимуляции, основанные на лучших из доступных доказательных данных. Кроме того, предоставляется список рекомендаций по проведению исследований, чтобы активизировать дальнейшие изыскания в области стимуляции яичников.

Ключевые слова:овариальная стимуляция, ESHRE, руководство, основанный на доказательной базе, протокол, GRADE, бедный ответ яичников, высокий ответ яичников, синдром гиперстимуляции яичников

* Содержание страниц ESHRE не проходит независимую экспертную оценку. Рукопись одобрена Исполнительным комитетом ESHRE. ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ - инъекция сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки.

** © The Author(s) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Данная статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons "С сохранением авторства - некоммерческая" (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое использование, распространение и воспроизведение в любой среде при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. Ссылка на статью: Human Reproduction Open. 2020. 2020 (2): 1-13. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009

Что это значит для пациентов?

Овариальная стимуляция - важный первый шаг во многих методах лечения бесплодия. Во время стимуляции яичников врачи назначают различные препараты, стимулирующие выработку в яичниках от 5 до 10 зрелых яйцеклеток вместо одной, созревающей в нормальном менструальном цикле. Эти яйцеклетки затем извлекают из яичников при пункции фолликулов и далее оплодотворяют сперматозоидами в лаборатории. Полученные эмбрионы переносятся в матку женщины, и, если все проходит успешно, наступает беременность.

Существует несколько вариантов овариальной стимуляции, но все они включают серию различных препаратов, принимаемых в течение нескольких дней/недель, - это называется протоколом стимуляции. Не существует единой схемы, которая подходила бы всем женщинам, проходящим курс лечения бесплодия. У некоторых пациенток можно получить очень мало яйцеклеток (и стимуляцию придется повторять), в то время как другие могут реагировать гиперответом, тогда существует риск серьезного осложнения - синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Настоящее руководство направлено на то, чтобы дать врачам-репродуктологам рекомендации о том, какие протоколы стимуляции являются безопасными и эффективными. В руководстве также даются рекомендации о том, могут ли врачи прогнозировать ответ пациента и как адаптировать протокол стимуляции, например, для пациенток с высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников. Наконец, дано несколько советов по дополнительным методам лечения (гормон роста, аспирин) при стимуляции яичников и о том, рекомендуются ли они. Общая версия руководства подготовлена и доступна на веб-сайте ESHRE www.eshre.eu/guidelines.

Введение

Овариальная стимуляция (ОС) определяется как фармакологическая терапия, направленная на стимулирование роста фолликулов яичников. Ее можно использовать для двух целей: (а) для запланированного полового акта или инсеминации и (б) в программах вспомогательных репродуктивных технологий, для получения нескольких ооцитов при трансвагинальной пункции фолликулов [1].

ОС в программах ЭКО и ИКСИ до сих пор не рассматривалась в современных руководствах, основанных на принципах доказательной медицины. ОС кратко описана в рекомендациях по проблемам фертильности Национального института здравоохранения и передового опыта, а также Королевский колледж акушеров и гинекологов Австралии и Новой Зеландии опубликовал сообщение о стимуляции яичников при проведении вспомогательных репродуктивных технологий. Отсутствие руководств побудило специальную группу по репродуктивной эндокринологии ESHRE инициировать разработку рекомендаций ESHRE, включающих все аспекты ОС в программах ЭКО и ИКСИ.

Цель данного руководства - предоставить врачам научно обоснованную информацию о различных вариантах ОС в программах ЭКО и ИКСИ с учетом таких аспектов, как оптимальный ответ яичников, частота родов живым ребенком (LBR), безопасность, соблюдение пациентом режима и схемы лечения, индивидуализация подхода. Кроме того, особое внимание в руководстве уделяется претритменту и адъювантной терапии у пациентов с бедным ответом яичников, а также СГЯ у пациентов с высоким уровнем ответа.

Материал и методы

Руководство было разработано в соответствии с документально подтвержденной методологией, универсальной для руководств ESHRE [2].

Группа по разработке рекомендаций (далее - Группа) сформулировала 18 ключевых вопросов, которые были структурированы в формате PICO (Пациент, Вмешательство, Сравнение, Результат). По каждому вопросу проводился поиск в базах данных (Pubmed/MedLine и Кохрановская библиотека) с момента их создания до 8 ноября 2018 г.; поиск ограничивался исследованиями, написанными на английском языке.

Из данных литературы на основе вопросов PICO отбирали исследования, оценивали их качество и обобщали в таблицах доказательств и в сводных таблицах результатов. Критически важными результатами для данного руководства являлись эффективность с точки зрения кумулятивной частоты родов живым ребенком и частоты родов живым ребенком на начатый цикл, а также безопасность с точки зрения случаев возникновения умеренного и/или тяжелого СГЯ. Были организованы встречи Группы, на которых назначенные члены Группы представляли собранный документальный материал и проекты рекомендаций, которые обсуждались до достижения консенсуса внутри Группы.

Каждая рекомендация помечалась как сильная или условная, ей выставлялась оценка [3] на основании силы подтверждающих доказательств (высокая ⊕⊕⊕⊕; умеренная ⊕⊕⊕O; низкая ⊕⊕OO; очень низкая ⊕OOO). В отсутствие доказательств Группа либо не давала рекомендаций, либо формулировала образец надлежащей практики на основании клинического опыта (табл. 1).

Таблица 1. Интерпретация сильных и условных рекомендаций (подход GRADE*)

* GRADE: Разработка, оценка и экспертиза степени обоснованности клинических рекомендаций [3].

Проект данного руководства и приглашение заинтересованных сторон к участию в его рассмотрении были опубликованы на сайте ESHRE. Кроме того, все заинтересованные стороны получили личное приглашение прислать рецензию по электронной почте. Мы получили 168 комментариев от 39 рецензентов, представляющих 21 страну, 2 национальных общества (Британское общество фертильности и рабочие группы ESHRE). Все комментарии были обработаны Группой, иногда вносились изменения в текст руководства, иногда отправлялся ответ рецензенту. Этот процесс был резюмирован в отчете о рассмотрении комментариев, опубликованном на веб-сайте ESHRE (www.eshre.eu/guideLines).

Данное руководство будет обновляться через 4 года после публикации, с промежуточной оценкой необходимости обновления через 2 года после публикации.

Результаты

Основные вопросы и рекомендации

В данном документе обобщены все ключевые вопросы и рекомендации из руководства "Овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ". Дополнительную справочную информацию и подтверждающую доказательную базу для каждой рекомендации можно найти в полной версии руководства, доступной по адресу http://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines. Для облегчения поиска подготовлен схематический обзор руководства (рис. 1).

Рис. 1. Схематический обзор руководства ≪Овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ≫

АМГ - антимюллеров гормон; КАФ - количество антральных фолликулов; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; рФСГ - рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон; оФСГ - очищенный ФСГ; воФСГ - высокоочищенный ФСГ; рЛГ - рекомбинантный лютенизирующий гормон; ЧМГ - человеческий менопаузный гонадотропин; ХГЧ - хорионический гонадотропин человека; рХГЧ - рекомбинантный ХГЧ; ПЛФ - поддержка лютеиновой фазы; ПЭ - перенос эмбриона; в/м - внутримышечно; п/к - подкожно.

Анализ литературы и обсуждение доступных на сегодня доказательств позволили выявить несколько тем, по которым доказательства непоследовательны, недостаточны или отсутствуют. В интересах пар, которым проводится стимуляция яичников в программах ЭКО и ИКСИ, Группа рекомендует, чтобы будущие исследования, когда это возможно, были в формате хорошо спланированных РКИ и сосредоточились на этих пробелах.

Для исследования предлагаются следующие темы:

■ Снижение дозы гонадотропина у пациентов с предполагаемым высоким ответом в качестве инструмента для нормализации ответа яичников (агонист или антагонист ГнРГ) по сравнению со стандартной дозировкой с возможным триггером агониста ГнРГ и/или стратегией "freeze-all" (в протоколе с антагонистами ГнРГ).

■ Варианты предварительной терапии для планирования графика в протоколе с антагонистами ГнРГ по сравнению с протоколами с агонистами ГнРГ.

■ Поддержка лютеиновой фазы: агонист ГнРГ, или прогестерон, или низкая доза ХГЧ.

■ Эффективность и безопасность стратегии "freeze-all" в программах с рутинной биопсией эмбриона для преимплантационного генетического тестирования.

■ Триггер агониста ГнРГ со скорректированной поддержкой лютеиновой фазы по сравнению с триггером ХГЧ 10 000 МЕ с последующей криоконсервацией всех эмбрионов у наблюдаемых пациентов с высоким уровнем ответа яичников.

Комментарий

Цель данного руководства ESHRE по ОС в программах ЭКО и ИКСИ - обеспечить медицинские организации наилучшей доступной на сегодня доказательной базой для подходов к решению задач на различных этапах и фазах в программах ЭКО и ИКСИ.

Все рекомендации в данном руководстве были сформулированы после оценки наилучших имеющихся доказательств в литературе и обсуждения в Группе, с учетом баланса пользы и вреда, предпочтений пациентов, опыта врачей и использования ресурсов. Руководство включает 84 рекомендации, в том числе 61 рекомендацию, основанную на доказательствах (из них 21 сформулированы как сильная, 40 - как условная), а также 19 образцов надлежащей практики (GPP) и 4 рекомендации только для исследовательских целей. Доказательства в пользу ОС часто были ограниченными и низкого качества. Из рекомендаций, основанных на фактических данных, только 8 (13,1%) были подтверждены доказательствами среднего качества. Остальные рекомендации были обоснованы доказательствами низкого (22 рекомендации, 36,1%) или очень низкого качества (31 рекомендация, 50,8%). Рекомендации, которые основывались бы на доказательствах высокого качества, отсутствуют.

Одной из трудностей, с которыми столкнулась Группа по разработке рекомендаций при сборе и интерпретации имеющихся доказательств, было отсутствие единообразных определений высокого и бедного ответа яичников. Несмотря на определения бедного ответа, представленные в документе Болонского консенсуса [91] и в глоссарии ICMART [1], в многочисленных публикациях все еще используется несколько иное определение, что усложняет интерпретацию и сравнение данных между публикациями. Точно так же, несмотря на то что несколько ключевых публикаций демонстрируют связь между большим количеством извлеченных ооцитов и риском СГЯ, определения высокого ответа яичников сильно различаются между публикациями, а в самих публикациях часто определены нечетко.

Одним из наиболее важных последствий ограниченности доказательных данных является отсутствие доказательств для вмешательств, направленных на улучшение ОС у пациенток с бедным ответом яичников. По большинству этих вмешательств, таких как адъювантная терапия, данные ограничены и часто очень низкого качества. Несмотря на отсутствие доказательств некоторые виды таких адъювантных методов лечения регулярно назначаются женщинам с бедным ответом яичников. Кроме того, очень ограничено количество данных о дозах гонадотропина у пациентов с бедным ответом, при этом в отсутствие предпосылок, основанных на доказательствах, обычно используются высокие дозы. Группа не рекомендует такие вмешательства и такие уровни дозировки до проведения крупных РКИ по подобным вмешательствам.

Еще одним следствием ограниченности данных является то, что в ряде случаев мы рекомендуем применять определенные (более новые) вмешательства в контексте исследования, а не в повседневной клинической практике. Настоящее руководство содержит 4 рекомендации по вмешательствам, которые следует применять только в контексте исследования. Спорный пример рекомендации "только для исследований" - это использование двойной стимуляции, особенно для пациенток с бедным ответом.

В руководстве четко указаны области, в которых необходимы дополнительные исследования; была разработана программа исследований с целью активизирования исследований по ОС, в частности по вопросам, требующим срочного решения (рис. 2). В ожидании доказательств и рекомендаций, основанных на доказательной базе, для поддержки врачей в повседневной практике в руководство включены образцы надлежащей практики (GPP).

Рис. 2. Рекомендации по дальнейшим исследованиям в области овариальной стимуляции в программах ЭКО и ИКСИ

Благодарность. Группа по разработке рекомендаций выражает признательность за помощь многим врачам и организациям пациентов, которые проанализировали содержание рекомендаций и предоставили полезные комментарии к черновой версии.

Роль авторов. B.F. возглавлял Группу по разработке рекомендаций и выполнял ведущую роль в сборе доказательств, написании рукописи и работе с комментариями рецензентов. L.C.N. как эксперт-методолог выполняла весь литературный поиск для руководства, оказывала методическую поддержку и координировала разработку руководства. Все остальные авторы, перечисленные в алфавитном порядке, как члены Группы по разработке рекомендаций внесли равный вклад в рукопись, составив ключевые вопросы, обобщив доказательства, написав различные части руководства и обсудив рекомендации до достижения консенсуса в группе. Все авторы одобрили окончательную версию руководства.

Финансирование. Проект не получал внешнего финансирования; все расходы на встречи участников профинансированы ESHRE.

Конфликт интересов. B.F. сообщает о гранте на исследования от "Ферринг" и гонорарах за консультации от "Мерк", "Ферринг" и "Гедеон Рихтер" и гонорарах докладчиков от "Мерк"; P.N. сообщает о грантах на исследования от "Ферринг", "ЭмЭсДи", "Рош Диагностикс", "Терамекс" и "Безен Хелскеа"; гонорары за консультации от "ЭмЭсДи", "Ферринг" и "АйБиЭсЭй", а также гонорары за докладчиков от "Ферринг", "ЭмЭсДи", "Мерк Сероно", "АйБиЭсЭй", "Терамекс", "Безен Хелскеа", "Гедеон Рихтер" и "Рош Диагностикс"; L.M.A. сообщает о грантах на исследования от "Ферринг", "ЭмЭсДи", "АйБиЭсЭй", "Мерк Сероно", "Гедеон Рихтер" и "ТЕВА" и гонорарах за консультационные услуги от "Рош", "Бекмен Культер"; G.G. сообщает о гонорарах за консультации от "ЭмЭсДи", "Ферринг", "Мерк Сероно", "АйБиЭсЭй", "Финокс", "Терамекс", "Гедеон Рихтер", "Гликотип", "Эбботт", "Витролайф", "Биосилу", "РепродВиссен", "Обсева" и "ПрегЛем", а также о гонорарах докладчиков от "ЭмЭсДи", "Ферринг", "Мерк Сероно", "АйБиЭсЭй", "Финокс", "ТЕВА", "Гедеон Рихтер", "Гликотоп", "Эбботт", "Витролайф" и "Биосилу". В.Е. сообщает о грантах на исследования от "Гедеон Рихтер", гонорарах за консультации и докладчиков от "ЭмЭсДи", "Ферринг", "Эбботт", "Гедеон Рихтер", "Мерк Сероно", "Рош Диагностикс" и "АйБиЭсЭй" и доле участия от "АйВиАй-ЭрЭмЭс Валенсия"; P.H. сообщает о грантах на исследования от "Гедеон Рихтер", "Мерк", "АйБиЭсЭй" и "Ферринг" и гонорарах докладчиков от "ЭмЭсДи", "АйБиЭсЭй", "Мерк" и "Гедеон Рихтер"; U.J. сообщает о гонорарах докладчиков от "АйБиЭсЭй", "Ферринг"; M.N. сообщает о грантах на исследования от "ЭмЭсДи", "Мерк" и "АйБиЭсЭй"; гонорары за консультации от "ЭмЭсДи", "Мерк", "АйБиЭсЭй" и "Ферринг" и гонорары за докладчиков от "ЭмЭсДи", "Мерк", "АйБиЭсЭй", "Гедеон Рихтер" и "Терамекс"; G.M. сообщает о гонорарах докладчиков от "Мерк Сероно", "Ферринг", "Гедеон Рихтер" и "ЭмЭсДи"; S.S.K. сообщает о гонорарах докладчиков от "Мерк", "ЭмЭсДи", "Ферринг" и "Фармашуэ"; K.E. сообщает о гонорарах докладчиков от "Мерк Сероно", "Энджеллини Фарма" и "ЭмЭсДи"; К.М. сообщает о гонорарах докладчиков от "Ферринг"; T.T. сообщает о гонорарах докладчиков от "Мерк", "ЭмЭсДи" и "ЭмЭлДи". Остальные авторы сообщают об отсутствии конфликтов интересов

Автор для корреспонденции

Брукманс Фрэнк (Frank Broekmans) - Отделение репродуктивной медицины и гинекологии, Медицинский центр Университета Утрехта (Утрехт, Нидерланды)

E-mail: f.broekmans@umcutrecht.nl; guidelines@eshre.eu

https://orcid.org/0000-0003-1366-2727

Редактор русского перевода

Корсак Владислав Станиславович (Vladislav S. forsak) - доктор медицинских наук, профессор, президент Российской ассоциации репродукции человека, генеральный директор АО "Международный центр репродуктивной медицины" (Санкт-Петербург, Российская Федерация)

E-mail: ivf@mcrm.ru

https://orcid.org/0000-0001-5462-0756

Литература

1. Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., Dyer S., Racowsky C., de Mouzon J., Sokol R., Rienzi L., Sunde A., Schmidt L., Cooke I.D., et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Hum Reprod. 2017; 32: 1786-801.

2. Vermeulen N., Le ClefN., D'Angelo A., Tilleman K., Veleva Z., Nelen W.L. Manual for ESHRE Guideline Development, 2017; www.eshre.eu/guidelines

3. Andrews J., Guyatt G., Oxman A.D., Alderson P., Dahm P., Falck-Ytter Y., et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol. 2013; 66: 719-25.

4. Broekmans F.J., Kwee J., Hendriks D.J., Mol B.W., Lambalk C.B. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update. 2006; 12: 685-718.

5. Broer S.L., Dolleman M., van Disseldorp J., Broeze K.A., Opmeer B.C., Bossuyt P.M., et al. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis. Fertil Steril. 2013a; 100: 420-429.e7.

6. Broer S.L., van Disseldorp J., Broeze K.A., Dolleman M., Opmeer B.C., Bossuyt P., et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach. Hum Reprod Update. 2013b; 19: 26-36.

7. Panaino T.R., Silva J.B., Lima M.A., Lira P., Areas P.C., Mancebo A.C., Souza M.M., Antunes R.A., Souza M.D. High progesterone levels in the beginning of ICSI antagonist cycles and clinical pregnancy: still a concern? JBRA Assist Reprod. 2017; 21: 11-4.

8. Farquhar C., Rombauts L., Kremer J.A., Lethaby A., Ayeleke R.O. Oral contraceptive pill, progestogen or oestrogen pretreatment for ovarian stimulation protocols for women undergoing assisted reproductive techniques. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 5: Cd006109.

9. Blockeel C., Riva A., De Vos M., Haentjens P., Devroey P. Administration of a gonadotropin-releasing hormone antagonist during the 3 days before the initiation of the in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection treatment cycle: impact on ovarian stimulation. A pilot study. Fertil Steril. 2011a; 95: 1714-1719.e1-2.

10. DiLuigi A., Engmann L., Schmidt D., Benadiva C., Nulsen J. A randomized trial of microdose leuprolide acetate protocol versus luteal phase ganirelix protocol in predicted poor responders. Fertil Steril. 2011; 95: 2531-3.

11. Maged A., Nada A., Abohamila F., Hashem A., Mostafa W., Elzayat A. Delayed start versus conventional GnRH antagonist protocol in poor responders pretreated with estradiol in luteal phase: a randomized controlled trial. Reprod Sci. 2015; 22: 1627-31.

12. Aflatoonian A., Hosseinisadat A., Baradaran R., Farid M.M. Pregnancy outcome of "delayed start" GnRH antagonist protocol versus GnRH antagonist protocol in poor responders: a clinical trial study. Int J Reprod Biomed. 2017; 15: 231-8.

13. Lambalk C.B., Banga F.R., Huirne J.A., Toftager M., Pinborg A., Homburg R., van der Veen F., van Wely M. GnRH antagonist versus long agonist protocols in IVF: a systematic review and meta-analysis accounting for patient type. Hum Reprod Update. 2017; 23: 560-79.

14. Lin Y.H., Seow K.M., Hsieh B.C., Huang L.W., Chen H.J., Huang S.C., Chen C.Y., Chen P.H., Hwang J.L., Tzeng C.R. Application of GnRH antagonist in combination with clomiphene citrate and hMG for patients with exaggerated ovarian response in previous IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 2007; 24: 331-6.

15. Saleh S., Ismail M., Elshmaa N. The efficacy of converting high response - ovulation induction cycles to in vitro fertilization in patients with PCOS. Middle East Fertil Soc J. 2014; 19: 51-6.

16. Jiang S., Kuang Y. Clomiphene citrate is associated with favorable cycle characteristics but impaired outcomes of obese women with polycystic ovarian syndrome undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Medicine. 2017; 96: e7540.

17. Chen Y., Yang T., Hao C., Zhao J. A retrospective study of letrozole treatment prior to human chorionic gonadotropin in women with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization at risk of ovarian hyperstimulation syndrome. Med Sci Mon Int Med J Exp Clin Res. 2018; 24: 4248-53.

18. Oudshoorn S.C., van Tilborg T.C., Eijkemans M.J.C., Ooster-huis G.J.E., Friederich J., van Hooff M.H.A., van Santbrink E.J.P., Brinkhuis E.A., Smeenk J.M.J., Kwee J., et al. Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI: an RCT. Part 2: the predicted hyper responder. Hum Reprod. 2017; 32: 2506-14.

19. VerpoestW., Kolibianakis E., Papanikolaou E.,SmitzJ.,SteirteghemA., Devroey P. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ICSI: a pilot study. Reprod Biomed Online. 2006; 13: 166-72.

20. Mukherjee S., Sharma S., Chakravarty B.N. Letrozole in a low-cost in vitro fertilization protocol in intracytoplasmic sperm injection cycles for male factor infertility: a randomized controlled trial. J Hum Reprod Sci. 2012; 5: 170-4.

21. Hohmann F., Macklon N., Fauser B. A randomized comparison of two ovarian stimulation protocols with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist cotreatment for in vitro fertilization commencing recombinant follicle-stimulating hormone on cycle day 2 or 5 with the standard long GnRH agonist protocol. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 166-73.

22. Baart E.B., Martini E., Eijkemans M.J., Van Opstal D., Beckers N.G., Verhoeff A., et al. Milder ovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2007; 22: 980-8.

23. Blockeel C., Sterrenburg M.D., Broekmans F.J., Eijkemans M.J., Smitz J., Devroey P., et al. Follicular phase endocrine characteristics during ovarian stimulation and GnRH antagonist cotreatment for IVF: RCT comparing recFSH initiated on cycle day 2 or 5. J Clin Endocrinol Metab. 2011b; 96: 1122-8.

24. Sterrenburg M.D., Veltman-Verhulst S.M., Eijkemans M.J., Hughes E.G., Macklon N.S., Broekmans F.J., Fauser B.C. Clinical outcomes in relation to the daily dose of recombinant follicle-stimulating hormone for ovarian stimulation in vitro fertilization in presumed normal responders younger than 39 years: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011; 17: 184-96.

25. Xiao J., Chang S., Chen S. The effectiveness of gonadotropinreleasing hormone antagonist in poor ovarian responders undergoing in Downloaded fromvitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2013; 100: 1594-601 e1591-9.

26. Bechtejew T.N., Nadai M.N., Nastri C.O., Martins W.P. Clomiphene citrate and letrozole to reduce follicle-stimulating hormone consumption during ovarian stimulation: systematic review and metaanalysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 50: 315-23.

27. Lensen S.F., Wilkinson J., Mol B.W.J., La M.A., Torrance H., Broekmans F.J. Individualised gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing IVF/ICSI. In: Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley & Sons, Ltd, 2017.

28. Morgia F., Sbracia M., Schimberni M., Giallonardo A., Piscitelli C., Giannini P., Aragona C. A controlled trial of natural cycle versus microdose gonadotropin-releasing hormone analog flare cycles in poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2004; 81: 1542-7.

29. Siristatidis C.S., Gibreel A., Basios G., Maheshwari A., Bhat-tacharya S. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015; Cd006919.

30. Al-Inany H.G., Youssef M.A., Ayeleke R.O., Brown J., Lam W.S., Broekmans F.J. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4: CD0 01750.

31. Kuang Y., Chen Q., Fu Y., Wang Y, Hong Q., Lyu Q., Ai A., Shoham Z. Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril. 2015; 104: 62-70 e63.

32. Chen Q., Wang Y., Sun L., Zhang S., Chai W., Hong Q., Long H., Wang L., Lyu Q., Kuang Y. Controlled ovulation of the dominant follicle using progestin in minimal stimulation in poor responders. Reprod Biol Endocrinol. 2017; 15: 71.

33. Hamdi K., Farzadi L., Ghasemzadeh A., Navali N., Atashkhoei S., Pia H., Shahnazi V., Fattahi A., Bahrami-Asl Z., Sepasi F., et al. Comparison of medroxyprogesterone acetate with cetrotide for prevention of premature luteinizing hormone surges in women undergoing in vitro fertilization. Int J Women Health Reprod Sci. 2018; 6: 187-91.

34. van Wely M., Kwan I., Burt A.L., Thomas J., Vail A., Van der Veen F., Al-Inany H.G. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2011; Cd005354.

35. Duijkers I.J., Vemer H.M., Hollanders J.M., Willemsen W.N., Bas-tiaans L.A., Hamilton C.J., Thomas C.M., Borm G.F. Different follicle stimulating hormone/luteinizing hormone ratios for ovarian stimulation. Hum Reprod 1993; 8: 1387-91.

36. Westergaard L.G., Erb K., Laursen S., Rasmussen P.E., Rex S. The effect of human menopausal gonadotrophin and highly purified, urinederived follicle stimulating hormone on the outcome of in-vitro fertilization in down-regulated normogonadotrophic women. Hum Reprod. 1996; 11: 1209-213.

37. Parsanezhad M., Jahromi B., Rezaee S., Kooshesh L., Alaee S. The effect of four different gonadotropin protocols on oocyte and embryo quality and pregnancy outcomes in IVF/ICSI cycles; a randomized controlled trial. Iran J Med Sci. 2017; 42: 57-65.

38. Pacchiarotti A., Sbracia M., Frega A., Selman H., Rinaldi L., Pacchi-arotti A. Urinary hMG (Meropur) versus recombinant FSH plus recombinant LH (Pergoveris) in IVF: a multicenter, prospective, randomized controlled trial. Fertil Steril. 2010; 94: 2467-9.

39. Yasa C., Bastu E., Dural O., Celik E., Ergun B. Evaluation of low-dose letrozole addition to ovulation induction in IVF. Clin Exp Obstet Gynecol. 2013; 40: 98-100.

40. Ebrahimi M., Akbari-Asbagh F., Ghalandar-Attar M. Letrozole + GnRH antagonist stimulation protocol in poor ovarian responders undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles: an RCT. Int J Reprod Biomed. 2017; 15: 101-8.

41. Griesinger G., Boostanfar R., Gordon K., Gates D., McCrary Sisk C., Stegmann B.J. Corifollitropin alfa versus recombinant follicle-stimulating hormone: an individual patient data meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2016a; 33: 56-60.

42. van Hooff M.H., Alberda A.T., Huisman G.J., Zeilmaker G.H., Leerentveld R.A. Doubling the human menopausal gonadotrophin dose in the course of an in vitro fertilization treatment cycle in low responders: a randomized study. Hum Reprod. 1993; 8: 369-73.

43. Aboulghar M.A., Mansour R.T., Serour G.I., Rhodes C.A., Amin Y.M. Reduction of human menopausal gonadotropin dose before coasting prevents severe ovarian hyperstimulation syndrome with minimal cycle cancellation. J Assist Reprod Genet. 2000; 17: 298-301.

44. Cedrin-Durnerin I., Bstandig B., Herve F., Wolf J., Uzan M., Hugues J. A comparative study of high fixed-dose and decremental-dose regimens of gonadotropins in a minidose gonadotropin-releasing hormone agonist flare protocol for poor responders. Fertil Steril. 2000; 73: 1055-6.

45. Aboulghar M.A., Mansour R.T., Serour G.I., Al-Inany H.G., Amin Y.M., Aboulghar M.M. Increasing the dose of human menopausal gonadotrophins on day of GnRH antagonist administration: randomized controlled trial. Re-prod Biomed Online. 2004; 8: 524-7.

46. Martin J.R., Mahutte N.G., Arici A., Sakkas D. Impact of duration and dose of gonadotrophins on IVF outcomes. Reprod Biomed Online. 2006; 13: 645-50.

47. Tso L.O., Costello M.F., Albuquerque L.E., Andriolo R.B., Ma-cedo C.R. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Cd006105.

48. Jacob S.L., Brewer C., Tang T., Picton H.M., Barth J.H., Balen A.H. A short course of metformin does not reduce OHSS in a GnRH antagonist cycle for women with PCOS undergoing IVF: a randomised placebocon-trolled trial. Hum Reprod. 2016; 31: 2756-64.

49. Duffy J.M., Ahmad G., Mohiyiddeen L., Nardo L.G., Watson A. Growth hormone for in vitro fertilization. Cochrane Database Syst Rev. 2010; Cd000099.

50. Li X.L., Wang L., Lv F., Huang X.M., Wang L.P., Pan Y., Zhang X.M. The influence of different growth hormone addition protocols to poor ovarian responders on clinical outcomes in controlled ovary stimulation cycles: a systematic review and meta-analysis. Medicine 2017; 96: e6443.

51. Nagels H.E., Rishworth J.R., Siristatidis C.S., Kroon B. Androgens (dehydroepiandrosterone or testosterone) for women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015; Cd009749.

52. Siristatidis C.S., Basios G., Pergialiotis V., Vogiatzi P. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 11: Cd004832.

53. Ataalla W., Elhamid T., Elhalwagy A. Adjuvant sildenafil therapy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Middle East Fertil Soc J. 2017; 21: 175-9.

54. Pereira N., Voskuilen-Gonzalez A., Hancock K., Lekovich J.P., Schattman G.L., Rosenwaks Z. Random-start ovarian stimulation in women desiring elective cryopreservation of oocytes. Reprod Biomed Online. 2017; 35: 400-6.

55. Zhang Q., Guo X.M., Li Y. Implantation rates subsequent to the transfer of embryos produced at different phases during double stimulation of poor ovarian responders. Reprod Fertil Dev. 2016; 29: 1178-83.

56. Liu C, Jiang H, Zhang W, Yin H. Double ovarian stimulation during the follicular and luteal phase in women >/=38 years: a retrospective case-control study. Reprod Biomed Online. 2017; 35: 678-84.

57. Wu Y., Zhao F.C., Sun Y., Liu P.S. Luteal-phase protocol in poor ovarian response: a comparative study with an antagonist protocol. J Int Med Res. 2017; 45: 1731-8.

58. Vaiarelli A., Cimadomo D., Trabucco E., Vallefuoco R., Buffo L., Dusi L., Fiorini F., Barnocchi N., Bulletti F.M., Rienzi L., et al. Double stimulation in the same ovarian cycle (DuoStim) to maximize the number of oocytes retrieved from poor prognosis patients: a multicenter experience and SWOT analysis. Front Endocrinol. 2018; 9: 317.

59. Zhang W., Wang M., Wang S., Bao H., Qu Q., Zhang N., Hao C. Luteal phase ovarian stimulation for poor ovarian responders. JBRA Assist Reprod. 2018; 22: 193-8.

60. Boots C.E., Meister M., Cooper A.R., Hardi A., Jungheim E.S. Ovarian stimulation in the luteal phase: systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2016; 33: 971-80.

61. Rodgers R.J., Reid G.D., Koch J., Deans R., Ledger W.L., Fried-lander M., Gilchrist R.B., Walters K.A., Abbott J.A. The safety and efficacy of controlled ovarian hyperstimulation for fertility preservation in women with early breast cancer: a systematic review. Hum Reprod. 2017; 32: 1033-45.

62. Kwan I., Bhattacharya S., Kang A.,Woolner A. Monitoring of stimulated cycles in assisted reproduction (IVF and ICSI). Cochrane Database Syst Rev.2014; Cd005289.

63. Golan A., Herman A., Soffer Y., Bukovsky I., Ron-El R. Ultrasonic control without hormone determination for ovulation induction in in-vitro fertilization/embryo transfer with gonadotrophin-releasing hormone analogue and human menopausal gonadotrophin. Hum Reprod. 1994; 9: 1631-3.

64. Wiser A., Gonen O., Ghetler Y., Shavit T., Berkovitz A., Shulman A. Monitoring stimulated cycles during in vitro fertilization treatment with ultrasound only-preliminary results. Gynecol Endocrinol. 2012; 28: 429-31.

65. Kasius A., Smit J.G., Torrance H.L., Eijkemans M.J., Mol B.W., Op-meer B.C., Broekmans F.J. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014; 20: 530-41.

66. Chen Y., Zhang Y., Hu M., Liu X., Qi H. Timing of human chorionic gonadotropin (hCG) hormone administration in IVF/ICSI protocols using GnRH agonist or antagonists: a systematic review and metaanalysis. Gynecol Endocrinol. 2014; 30: 431-7.

67. Oudendijk J.F., Yarde F., Eijkemans M.J., Broekmans F.J., Broer S.L. The poor responder in IVF: is the prognosis always poor?: a systematic review. Hum Reprod Update. 2012; 18: 1-11.

68. Griesinger G., Verweij P.J., Gates D., Devroey P., Gordon K, Steg-mann BJ, Tarlatzis BC. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in patients treated with corifollitropin alfa or rFSH in a GnRH antagonist protocol. PloS One. 2016b; 11: e0149615.

69. Mathur R.S., Akande A.V., Keay S.D., Hunt L.P., Jenkins J.M. Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2000; 73: 901-7.

70. Papanikolaou E.G., Pozzobon C., Kolibianakis E.M., Camus M., Tournaye H., Fatemi H.M., Van Steirteghem A., Devroey P. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2006; 85: 112-20.

71. Steward R.G., Lan L., Shah A.A., Yeh J.S., Price T.M., Goldfarb J.M., Muasher S.J. Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis of 256,381 in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. 2014; 101: 967-73.

72. Youssef M.A., Abou-Setta A.M., Lam W.S. Recombinant versus urinary human chorionic gonadotrophin for final oocyte maturation triggering in IVF and ICSI cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4: Cd003719.

73. Shaltout A., Eid M., Shohayeb A. Does triggering ovulation by 5000 IU of uhCG affect ICSI outcome? Middle East Fertil Soc J. 2006; 11: 99103.

74. Kolibianakis E.M., Papanikolaou E.G., Tournaye H., Camus M, Van Steirteghem A.C., Devroey P. Triggering final oocyte maturation using different doses of human chorionic gonadotropin: a randomized pilot study in patients with polycystic ovary syndrome treated with gonadotropin-releasing hormone antagonists and recombinant follicle-stimulating hormone. Fertil Steril. 2007; 88: 1382-8.

75. Madani T., Mohammadi Yeganeh L., Ezabadi Z., Hasani F., Cheh-razi M. Comparing the efficacy of urinary and recombinant hCG on oocyte/ follicle ratio to trigger ovulation in women undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized controlled trial. J Assist Reprod Genet. 2013; 30: 239-45.

76. Griesinger G., Diedrich K., Devroey P., Kolibianakis E.M. GnRH agonist for triggering final oocyte maturation in the GnRH antagonist ovarian hyperstimulation protocol: a systematic review and meta-analysis. Hum Re-prod Update. 2006; 12: 159-68.

77. Humaidan P., Bungum L., Bungum M., Yding A.C. Rescue of corpus luteum function with peri-ovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study. Reprod Biomed Online. 2006; 13: 173-8.

78. Humaidan P., Ejdrup Bredkjaer H., Westergaard L.G., Yding A.C. 1,500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study. Fertil Steril. 2010; 93: 847-54.

79. Papanikolaou E.G., Verpoest W., Fatemi H., Tarlatzis B., Devroey P., Tournaye H. A novel method of luteal supplementation with recombinant luteinizing hormone when a gonadotropin-releasing hormone agonist is used instead of human chorionic gonadotropin for ovulation triggering: a randomized prospective proof of concept study. Fertil Steril. 2011; 95: 1174-7.

80. Humaidan P., Polyzos N.P., Alsbjerg B., Erb K., Mikkelsen A.L., El-baek H.O., Papanikolaou E.G., Andersen C.Y. GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled multi-centre studies in IVF patients. Hum Reprod. 2013; 28: 2511-21.

81. Vuong T.N., Ho M.T., Ha T.D., Phung H.T., Huynh G.B., Humaidan P. Gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in oocyte donors cotreated with a gonadotropin-releasing hormone antagonist: a dose-finding study. Fertil Steril. 2016; 105: 356-63.

82. Ding N., Liu X., Jian Q., Liang Z, Wang F. Dual trigger of final oocyte maturation with a combination of GnRH agonist and hCG versus a hCG alone trigger in GnRH antagonist cycle for in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017; 218: 92-8.

83. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Met-wally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015; Cd009154.

84. Barbosa M.W.P., Valadares N.P.B., Barbosa A.C.P., Amaral A.S., Iglesias J.R., Nastri C.O., et al. Oral dydrogesterone vs. vaginal progesterone capsules for luteal-phase support in women undergoing embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. JBRA Assist Reprod. 2018; 22: 148-56.

85. Babayof R., Margalioth E.J., Huleihel M., Amash A., Zylber-Haran E., Gal M., et al. Serum inhibin A, VEGF and TNFalpha levels after triggering oocyte maturation with GnRH agonist compared with HCG in women with polycystic ovaries undergoing IVF treatment: a prospective randomized trial. Hum Reprod. 2006; 21: 1260-5.

86. Engmann L., DiLuigi A., Schmidt D., Nulsen J., Maier D., Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil Steril. 2008; 89: 84-91.

87. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Mochtar M.H., Griesinger G., Nagi Mohesen M., Aboulfoutouh I., van Wely M. Gonadotropinreleasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering inantagonist-assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Cd008046.

88. Borges E. Jr, Braga D.P., Setti A.S., Vingris L.S., Figueira R.C., Ia-conelli A. Jr. Strategies for the management of OHSS: results from freezing-all cycles. JBRA Assist Reprod. 2016; 20: 8-12.

89. Tannus S., Turki R., Cohen Y., Son W.Y., Shavit T., Dahan M.H. Reproductive outcomes after a single dose of gonadotropin-releasing hormone agonist compared with human chorionic gonadotropin for the induction of final oocyte maturation in hyper-responder women aged 35- 40 years. Fertil Steril. 2017; 107:1323-1328 e1322.

90. Wong K.M., vanWely M., Mol F., Repping S., Mastenbroek S. Fresh versus frozen embryo transfers in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 3: Cd011184.

91. Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Re-prod. 2011; 26: 1616-24.

92. Kuang Y., Chen Q., Hong Q., Lyu Q., Ai A., Fu Y., Shoham Z. Double stimulations during the follicular and luteal phases of poor responders in IVF/ICSI programmes (Shanghai protocol). Reprod Biomed Online. 2014; 29: 684-91.

Письмо редактору Human Reproduction Open

Ответ*

Сомнительная рекомендация для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО и ИКСИ в рекомендациях ESHRE-2019: овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ

Human Reproduction Open. 2021. Р. 1-2. DOI: 10.1093/hropen/hoab006

Сэр, мы с интересом прочитали опасения доктора Пиэтта (2021 г.), консультанта Besins Healthcare, о рекомендации по дидрогестерону в рекомендациях ESHRE по овариальной стимуляции.

Мы были осведомлены об ошибке в рекомендациях относительно прогестерона для поддержки лютеиновой фазы до получения корреспонденции от доктора Пиэтта, и шаги для ее исправления уже были предприняты. Ошибка была внесена издателем при верстке. Ошибка исправлена, а корригирующая статья издана.

В соответствии с процедурами разработки научно обоснованных рекомендаций (https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Guideline-development-process) группа по разработке рекомендаций провела поиск литературы по эффективности и безопасности дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы. Были рассмотрены исследования, посвященные безопасности дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО (Lotus I and II; Tournaye, 2017; Griesinger, 2018), а также мы провели поиск данных (более долгосрочных) по безопасности, которые доступны только в контексте профилактики выкидыша в I триместре (Carp, 2012; Nadarajah et al., 2017; Saccone et al., 2017; Zaqout et al., 2015).

После изучения имеющихся доказательств эффективности и безопасности при проведении ЭКО группа по разработке рекомендаций согласилась сформулировать в пользу дидрогестерона условную рекомендацию, используя фразу "вероятно, рекомендуется" в соответствии с системой GRADE/DECIDE.

Рекомендация сформулирована так: "Дидрогестерон, вероятно, рекомендуется для поддержки лютеиновой фазы". Чтобы обеспечить удобство чтения, документ HROpen ограничен списком всех рекомендаций с четкой ссылкой на полное руководство и на дополнительные материалы на веб-сайте ESHRE для получения дополнительной информации и ресурсов. Полное руководство содержит описание доказательств и соображений, обосновывающих эту рекомендацию. Мы не считаем вводящим в заблуждение то, что итоговый документ, опубликованный в HROpen, содержит только рекомендации.

В рамках протокола разработки рекомендаций проект руководства был открыт для рассмотрения в течение 6 нед - с 12 февраля по 26 марта 2019 г. Все рецензенты, их комментарии и ответы группы по разработке рекомендаций кратко изложены в опубликованном отчете об обзоре на веб-сайте ESHRE в качестве вспомогательной документации к руководству (https://www.eshre.eu/OSguide).

Возможность сформулировать комментарии и опасения для людей, не входящих в состав группы рекомендаций, а также прозрачность, в которой они либо рассматриваются, либо опровергаются, - важный процесс при разработке рекомендаций, обеспечивающий их надежность и независимость. Однако адаптация рекомендаций на основе комментариев, сформулированных вне процесса заинтересованных сторон, может поставить под угрозу объективность руководства.

Конечно, если будут опубликованы новые доказательства, рекомендации, возможно, потребуется пересмотреть. Таким образом, мы пересмотрели обновленную опубликованную литературу относительно дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО, которая подтвердила отсутствие новых данных, опубликованных в данном контексте.

Метаанализ, проведенный Koren и соавт. (2020), на который ссылается д-р Пиэтт, сосредоточен не на поддержке лютеиновой фазы, а на предотвращении выкидыша в I триместре. Кроме того, вывод метаанализа в отношении дидрогестерона главным образом основан на одном большом наборе данных, который был опубликован в качестве тезисов конференции тем же автором, который проводил метаанализ (Koren et al., 2020).

В контексте предоставления рекомендаций для клинической практики такие данные будут считаться недействительными, по крайней мере до тех пор, пока они не будут опубликованы в рецензируемом журнале и не будет проведена оценка качества данных. Плановое обновление руководства планируется через 3 года.

В заключение, хотя мы ценим любые отзывы о рекомендациях ESHRE, группа по разработке рекомендаций не имеет аргументов для рассмотрения адаптации своей текущей рекомендации относительно дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО и ИКСИ.

Литература/References

- Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydro-gesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod (Oxford, Engl). 2017; 32: 1019-27.

- Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., Chen Z.J., Kahler E., Pexman-Fieth C., Tournaye H. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod (Oxford, Engl). 2018; 33: 2212-21.

- Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage. Gynecol Endocrinol. 2012; 28: 983-90.

- Nadarajah R., Rajesh H., Wong K.Y., Faisal F., Yu S.L. Live birth rates and safety profile using dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques. Singapore Med J. 2017; 58: 294-7.

- Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr., Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017; 107: 430-8. e433.

Сомнительная рекомендация для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО и ИКСИ в рекомендациях ESHRE-2019: овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ

Human Reproduction Open. 2021. Р. 1. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoab005

Сэр, я благодарен журналу за признание ошибки, ранее включенной в этот выпуск, относительно "условной" вместо "сильной" рекомендации прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО и ИКСИ, и за публикацию корригирующей статьи на сайте Human Reproduction Open 29 декабря 2020 г. как части Human Reproduction Open, тома 2020 г., выпуска 4.

Группа разработки рекомендаций ESHRE (GPP) сформулировала 84 рекомендации, отвечающие на 18 ключевых вопросов об овариальной стимуляции в программах ЭКО и ИКСИ, которые приветствуются и ценятся, поскольку не существует, насколько известно, основанных на результатах доказательной медицины рекомендаций, посвященных процессу овариальной стимуляции (Bosch et al., 2020; ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group 2019). Стоит отметить, что 8 комментариев были сделаны в отношении рекомендаций по поддержке лютеиновой фазы; все из них обработаны GPP и выпущены в финальной публикации. 6 из них были подняты представителями фарминдустрии с вопросом о том, почему "дидрогестерон, вероятно, рекомендуется для поддержки лютеиновой фазы" с "условной" рекомендацией.

GPP повторно обсудила, подтвердила эту рекомендацию и "считает, что данных по безопасности от 2000 пациентов (исследования Lotus I и Lotus II) недостаточно, для того чтобы делать твердое заявление, и отсутствуют исследования отдаленных последствий влияния на здоровье потомства". Поэтому публикация, обобщающая условную рекомендацию GPP по дидрогестерону, вводит в заблуждение и не отражает хотя бы объективно подтвержденную позицию GPP, как указано в полном руководящем документе об отсутствии исследований отдаленных последствий влияния на здоровье потомства.

Некоторые опасения о безопасности в отношении врожденных пороков сердца и пороков развития недавно были высказаны в нескольких публикациях в авторитетных рецензируемых журналах (Zaqout et al., 2015, 2017; Nadarajah et al., 2017; Koren et al., 2020; Malherbe et al., 2020).

В связи с решающей ролью поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО и ИКСИ мы считаем, что это письмо необходимо опубликовать в журнале, чтобы подчеркнуть эту вводящую в заблуждение, по крайней мере неполную, рекомендацию.

Данная рекомендация вызывает особую озабоченность, учитывая, что в большинстве европейских стран, за исключением Нидерландов, дидрогестерон не одобрен регуляторными органами для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО и ИКСИ, что усугубляет путаницу, вызванную ошибкой, касающейся сильной рекомендации о применении прогестерона.

Paul C.M. Piette*

Pharm D, Head of Scientific & Medical Affairs, Besins Healthcare Global, Le Concorde, 11 rue du Gabian, 98000 Monaco

*Correspondence address. Head of Scientific & Medical Affairs, Besins Healthcare Global, Monaco

E-mail: ppiette@besins-healthcare.com

DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoab005

Литература/References

- ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. Guideline of the ESHRE. Oct 2019. https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Ovarian-Stimulation-in-IVF-ICSI (13 December 2020, date last accessed).

- Koren G., Barer Y., Kaplan Y.C. Fetal safety of medications used in treating infertility. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020; 13: 991-1000.

- Malherbe J., Garas G., Khor T., MacQuillan G. Delayed fulminant hepatic failure from dydrogesterone-related in vitro fertilization therapy requiring liver transplantation during pregnancy. Am J Case Rep. 2020; 21: e925690.

- Nadarajah R., Rajesh H., Wong K.Y., Faisal F., Yu S.L. Live birth rates and safety profile using dydrogesterone for luteal phase support in assisted reproductive techniques. Singapore Med J. 2017; 58: 294-7.

- Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., Kolibianakis E., Kunicki M., Marca A.L., Lainas G., Clef N.L., The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation et al. Erratum: ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2020; 2020: hoaa067.

- Zaqout M., Aslem E., Abuqamar M., Abughazza O., Panzer J., De Wolf D. The impact of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015; 36: 1483-8.

- Zaqout M., Aslem E., Abuqamar M., Abughazza O., Panzer J., De Wolf D. Association between oral intake of dydrogesterone during early pregnancy and congenital heart disease: a case-control study. Lancet. 2017; 390: S8.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)