Индукция родов в сроке до 41 нед или выжидательное ведение до 42 нед: данные обсервационных, рандомизированных исследований, систематических обзоров и метаанализ

• Баев Олег Радомирович
• Баранов Игорь Иванович

Резюме

Своевременная индукция родов (ИР) необходима и оправдана для предотвращения неблагоприятных исходов у матери и плода. Риск мертворождения и некоторых других серьезных перинатальных и материнских осложнений увеличивается по мере того, как беременность затягивается свыше определенного срока.

Анализ ретроспективных исследований показал, что индукция родов в сроке беременности от 39 до 41 нед позволяет снизить частоту кесарева сечения без ухудшения перинатальных исходов. В проведенном отечественном проспективном исследовании показано, что ИР более эффективна в сроке беременности до 41 нед (284-285 дней), чем в сроке >41 нед (≥287 дней), так как реже наблюдается отсутствие эффекта от подготовки шейки матки, реже возникает слабость родовой деятельности и потребность в назначении окситоцина для ее медикаментозной коррекции, короче безводный промежуток, реже рождаются дети с признаками переношенности, ниже частота кесарева сечения.

Цель цитируемого метаанализа - сравнение эффекта тактики ИР в 41-недельном сроке и выжидательной тактики ведения (ВВ) до 42 нед в отношении важных перинатальных и материнских исходов у женщин с одноплодными беременностями низкого риска, а также выявление подгрупп женщин, для которых ИР в сроке 41 нед оказалась бы предпочтительным вариантом.

Приведено 3 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), в общей сложности включивших 5161 женщину с одноплодной беременностью низкого риска, в которых сравнивали ИР при 41-недельном сроке беременности и ВВ до 42 нед. Данные 2 РКИ, в которых участвовала 4561 женщина, соответствовали критериям включения в метаанализ.

В целом индукция родов при 41-недельном сроке беременности способствовала существенному снижению риска неблагоприятных исходов, включавшего перинатальную смертность и тяжелые неонатальные осложнения, не увеличивая риск кесарева сечения, оперативного влагалищного родоразрешения, разрывов промежности III и IV степени и послеродового кровотечения. Результаты анализа предварительно выделенных подгрупп показали, что риск совокупного показателя тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов существенно снижается у нерожавших женщин.

Ключевые слова:подготовка шейки матки к родам, родовозбуждение, индукция родов

Родовозбуждение (индукция родов - ИР) остается одной из самых частых процедур в акушерской практике: по данным ряда авторов, до трети родов в настоящее время являются индуцированными [1]. Подготовка шейки матки (преиндукция родов) имеет важное значение для повышения эффективности родовозбуждения [2]. В настоящее время появляется все больше работ, в которых авторы приходят к выводу, что частота неблагоприятных перинатальных и материнских исходов неуклонно растет с увеличением срока беременности после 39 нед [3]. Есть данные, что при выжидательной тактике (по сравнению с ИР) чаще возникают гипертензивные расстройства и преэклампсия, а также необходимость в респираторной поддержке новорожденным. В свою очередь, благодаря элективной ИР можно снизить частоту кесарева сечения [4].

Результаты обсервационных исследований

В ретроспективном исследовании S.J. Stock и соавт., проведенном в Шотландии и включавшем 1 271 549 наблюдений, были изучены исходы элективной ИР в сроке 3741 полная неделя беременности. Обнаружено, что по сравнению с выжидательной тактикой, индукция в 40 нед беременности снижала перинатальную смертность [0,08 против 0,18%; отношение шансов (ОШ) 0,39; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,24-0,63] и это не сопровождалось увеличением частоты кесарева сечения. Более того, частота влагалищных родов была выше в группе индукции (79,9 против 73,7%; OШ 1,26; 95% ДИ 1,22-1,33) [5].

Частота лечения в палате интенсивной терапии у новорожденных, родившихся в этом сроке, была несколько выше в группе индукции (8,0 против 7,3%; ОШ 1,14; 95% ДИ 1,09-1,20).

Другое крупное ретроспективное когортное исследование было проведено в США в 2012-2017 гг. [6]. В исследование вошли 55 694 наблюдения, включая 4002 случая элективной ИР в сроке ≥39 нед и 51 692 спонтанных родов в сроке 39 нед + 0 дней - 42 нед + 6 дней. ИР сочеталась со снижением частоты кесарева сечения (14,7 против 23,2%; ОШ 0,61; 95% ДИ 0,41-0,89), при более высокой частоте влагалищного оперативного родоразрешения (18,5 против 10,8%; ОШ 1,8; 95% ДИ 1,28-2,54). При этом снижалась частота гипертензивных нарушений у беременных и не было ухудшения перинатальных исходов.

В ретроспективном исследовании южнокорейских авторов было показано, что индукция родов в сроке беременности 39 нед + 0 дней - 40 + 6 дней не сопровождается ухудшением перинатальных исходов [7].

Систематический обзор и метаанализ J.M. Nicholson и соавт. [8], который включал результаты 3 обсервационных и одного рандомизированного исследования, показал, что превентивная стратегия, которая основана на ИР в группе низкого риска в более ранние сроки доношенной беременности, сочетается с улучшением исходов. Данный метаанализ показал, что превентивная стратегия по сравнению с общепринятой тактикой выжидания до 41-42 нед сочетается со снижением частоты кесарева сечения [5,7 против 14,4%; относительный риск (ОР) 0,39; 95% ДИ 0,31-0,50], лечения в интенсивной терапии новорожденных (2,9 против 6,5%; ОР 0,45; 95% ДИ 0,31-0,65) и совокупного индекса неблагоприятного исхода (2,8 против 6,1).

Проспективное исследование эффективности ИР было проведено в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России в 2017-2019 гг. [9]. В исследование были включены 129 беременных, которых разделили на 2 группы в зависимости от срока беременности: 284-285 дней (Full term) и >287 дней (Late term). Анализ полученных результатов показал, что наиболее часто подготовку шейки матки к родам и родовозбуждение в сроке беременности ≥284 дня проводят первородящим женщинам, а самым частым показанием является тенденция к перенашиванию беременности, что соответствует данным литературы [10].

После преиндукции двухбаллонным катетером прирост оценки зрелости шейки матки по шкале Бишопа в среднем составил 3 балла. В 46 и 49% наблюдений при недостаточной зрелости шейки матки после удаления баллона использовали препараты простагландина Е₂ (р=0,85). В проведенном исследовании родовозбуждение и родостимуляция окситоцином не являлись рутинной частью протокола и были применены в 5,88% наблюдений (р=0,06) (преобладали пациентки со сроком беременности ≥287 дней - группа Late term).

Важным параметром, отражающим эффективность мероприятий по подготовке шейки матки к родам, является частота родоразрешения в течение 24 ч от момента начала индукции до рождения ребенка. В данной работе этот параметр был достоверно выше у пациенток группы Full term (75,64%), чем в группе Late term (49,02%) (р<0,01). Интервал от момента установки катетера до момента рождения ребенка через естественные родовые пути в двух группах составил 1215,19±351,80 и 1316,93±276,06 мин соответственно (р=0,04), что больше аналогичного показателя в работах W.A. Sayed Ahmed и соавт. (2016) [11] и меньше, чем в исследовании K.K. Hoppe и соавт. (2015) [12]. Это можно объяснить разной тактикой ведения родов, в частности подходом к назначению окситоцина.

По данным литературы, при индукции родов частота влагалищного родоразрешения колеблется в пределах 60-85% [13]. В данном исследовании подготовка шейки матки и родовозбуждение завершились родами через естественные родовые пути в 80,77 и 66,67% наблюдений (р=0,05), при этом чаще влагалищным путем рожали пациентки группы Full term. Частота кесарева сечения составила 16,67 и 31,37% (р=0,04) (чаще абдоминальное родоразрешение вынуждены были проводить у пациенток группы Late term).

В настоящее время не существует единого определения успеха/неуспеха ИР. Наиболее часто для определения этих понятий используют частоту влагалищных родов, спонтанных влагалищных родов, родоразрешения в первые 24 ч от начала мероприятий [14]. Частота неуспеха индукции составила 6,2%. Это соответствует данным литературы [12]. При этом частота неудачи при ИР в группе Full term была в 10 раз ниже таковой в группе Late term. Следует отметить, что в данной работе не было ни одного наблюдения с маточной тахисистолией, тогда как в других исследованиях ее частота достигала 5% [15, 16].

В данном проспективном исследовании сделан вывод о том, что ИР более эффективна в сроке беременности 284-285 дней (группа Full term), чем в сроке беременности ≥287 дней (группа Late term), так как реже наблюдается отсутствие эффекта от подготовки шейки матки и ИР, реже возникает слабость родовой деятельности и потребность в назначения окситоцина для ее медикаментозной коррекции, короче интервал от момента установки двухбаллонного катетера до рождения ребенка через естественные родовые пути и безводный промежуток, реже рождаются дети с признаками переношенности, ниже частота кесарева сечения.

Полученные в отечественном проспективном исследовании результаты в целом подтверждаются современными данными систематических обзоров и рандомизируемых контролируемых исследований (РКИ) о безопасности и эффективности родовозбуждения с целью улучшения материнских и перинатальных исходов в сроке до 41 нед (287 дней).

Результаты рандомизированных контролируемых исследований и систематических обзоров

В 2 РКИ проведена оценка риска неблагоприятных перинатальных исходов при использовании тактики ИР в 41 нед гестации по сравнению с выжидательным ведением (ВВ) до 42 нед.

Первое РКИ проводилось в Нидерландах среди женщин группы низкого риска ([INDEX] - "Индукция родов в 41 нед по сравнению с тактикой ВВ до 42 нед" - INDuction of Labour at 41 weeks versus a policy of EXpectant management until 42 weeks). В нем сравнивали ИР в сроке 41 нед + 0-1 день (41 + 0-1) и ВВ до 42 нед + 0 дней (42 + 0), причем эффективность ВВ не доказана [17].

Второе РКИ было проведено в Швеции (SWEdish Postterm Induction Study [SWEPIS] - "Шведское исследование индукции родов при перенашивании"); в нем сравнивали ИР в сроке 41 + 0-2 и ВВ до 42 + 0-1 у женщин с низким риском [18]. Исследование было прекращено досрочно из соображений безопасности. Комиссия по мониторингу данных и безопасности порекомендовала остановить исследование в связи с более высокой частотой перинатальных осложнений в группе ВВ (в группе ИР не наблюдалось случаев перинатальной летальности, тогда как в группе ВВ произошло 6 летальных исходов).

В кохрановском обзоре за 2018 г., сравнивавшем исходы родов после ИР и при ВВ, был сделан вывод о том, что тактика ИР в срок или после срока родов ассоциируется с меньшей частотой неблагоприятных перинатальных исходов и меньшим числом кесаревых сечений по сравнению с ВВ, хотя абсолютный риск перинатальной гибели невысок [19]. Этот вывод основан на результатах всех исследований, включенных в систематический обзор, однако в большинстве входивших в него исследований в группах ВВ эта тактика применялась значительно позже 42 нед, что могло повлиять на общие результаты. Авторы предложили путем адекватного консультирования помогать женщинам принять решение об ИР или о ВВ (сообщая им, в частности, информацию об абсолютных рисках). Было рекомендовано продолжить исследование профилей риска, а также провести метаанализ, основанный на данных индивидуальных участников, который позволил бы уточнить роль конкретных факторов, таких как паритет, на исходы ИР в сравнении с ВВ. Уже после того, как была проведена окончательная обработка результатов исследования, появилась публикация обновленных результатов кохрановского обзора, основной вывод которой совпадал с предыдущей версией [20]. Хотя в этом обзоре был проведен анализ по подгруппам, разделенным в зависимости от паритета, сравнение подгрупп со сроком гестации 41 и 42 нед не проводилось. В недавно опубликованном систематическом обзоре были рассмотрены 2 РКИ, 2 квазиэкспериментальных исследования и 3 ретроспективных когортных исследования, в которых сравнивали ИР в сроках от 41 + 1 до 41 + 6 и ВВ до срока от 42 + 0 до 42 + 6. Было показано, что ИР в сроках от 41 + 1 до 41 + 6 ассоциируется с повышенным риском кесарева сечения и рН <7,10, однако мощность анализа для оценки риска перинатальной летальности была недостаточной. Следует отметить, что временные рамки систематического анализа позволяли сравнивать период от 41 до 43 нед (при ВВ), что несопоставимо с нашими временными границами.

Авторы выбрали 42 нед в качестве верхнего предела, поскольку пролонгирование беременности после 42 нед уже много лет не используется в качестве рекомендованной практики в связи со значительным увеличением перинатальной летальности в этих сроках. Это отражено во многих национальных и международных руководствах [14, 21-23].

Размеры выборок в РКИ обычно недостаточны для того, чтобы оценить риск редких исходов, таких как перинатальная летальность или тяжелые осложнения. Изучение потенциального влияния подгрупп: возраст матери, паритет, индекс массы тела (ИМТ) или пол плода - в индивидуальных исследованиях в связи с этим невозможно. Метаанализ обладает тем преимуществом, что дает возможность изучить взаимодействие между вмешательством и характеристиками участников как в общей популяции РКИ, так и в подгруппах.

Цель метаанализа - оценка влияния ИР в 41 нед по сравнению с ВВ до 42 нед на перинатальные и материнские исходы с особым вниманием к редким неблагоприятным перинатальным исходам [24].

РКИ включали в анализ, если в них сравнивали тактику ИР в сроке 41 нед + 0-2 дня и тактику ВВ с использованием различных схем наблюдения за состоянием плода и ИР в сроке 42 нед + 0-1 день, причем в исследованиях участвовали женщины с низким риском неблагоприятных исходов и неосложненной одноплодной беременностью. Требовалось сообщать о перинатальной летальности, неонатальных и материнских осложнениях. В анализ включали только РКИ; РКИ с кластерной рандомизацией и квазиРКИ не рассматривали.

Авторы провели систематический литературный поиск по базам данных PubMed, Excerpta Medica dataBASE (Embase), The Cochrane Library, Cumulative Index of Nursing and ALLied Health Literature (CINAHL) и PsycINFO (исследовательские базы данных EBSCOhost).

Для оценки риска систематических ошибок в каждом исследовании авторы пользовались методикой оценки риска, разработанной Кохраном. Риск систематической ошибки оценивали независимо несколько авторов, все расхождения мнений разрешали путем обсуждения. В каждом исследовании оценивали адекватность рандомизации (систематическая ошибка отбора популяции), маскировку вмешательства для участников, персонала исследования и статистика, проводящего анализ (систематическая ошибка выполнения), маскировку оценки исхода (систематическая ошибка обнаружения), неполноту данных об исходе (систематическая ошибка, связанная с выбыванием), избирательность сообщения о результатах (систематическая ошибка, связанная с избирательным сообщением) и другие систематические ошибки (конфликт интересов). Для каждой систематической ошибки риск оценивали как низкий, неопределенный, умеренный или высокий для данного РКИ.

Первичным оцениваемым показателем ("тяжелый неблагоприятный перинатальный исход") был совокупный показатель частоты тяжелых перинатальных осложнений и перинатальной летальности. Последняя определялась как мертворождение или неонатальная смерть родившегося живым ребенка между 0-м и 28-м днями (исключали летальные исходы вследствие несчастного случая). Тяжелые неонатальные осложнения включали следующие варианты осложненного течения неонатального периода: 1) оценка по Апгар на 5-й минуте <4 (поскольку оценка ≤4 по Апгар через 5 мин ассоциируется с повышенным риском поздних неблагоприятных неонатальных исходов); 2) гипоксическая ишемическая энцефалопатия II-III степени (асфиксия/ энцефалопатия с наличием показаний к терапевтической гипотермии); 3) внутричерепное кровоизлияние (внутричерепное или внутрижелудочковое кровоизлияние, по данным ультразвукового исследования головного мозга, компьютерной томографии или магнитно-резонансного сканирования); 4) неонатальные судороги [судорожные припадки, подтвержденные электроэнцефалографически (ЭЭГ)/по амплитуде ЭЭГ, судорожные припадки без подтверждения по ЭЭГ/амплитуде ЭЭГ и "тихие судорожные припадки" (диагноз только по ЭЭГ)]; 5) синдром аспирации мекония, САМ (респираторный дистресс после рождения при наличии мекониального окрашивания околоплодных вод с необходимостью механической вентиляции легких); 6) механическая вентиляция легких в течение первых 72 ч (через ларингеальную трубку и аппарат искусственного дыхания); и/или 7) акушерская травма плечевого сплетения.

Перинатальные исходы включали все индивидуальные компоненты совокупного исхода по отдельности, в том числе мертворождение и неонатальную летальность. К дополнительным вторичным исходам относились оценка по Апгар через 5 мин <7 (вместо оценки <4), госпитализация в отделение новорожденных (обычное отделение, кроме случаев наблюдения в соответствии с протоколом, или отделение интенсивной терапии), госпитализация в отделение новорожденных на >4 дня, часто означающая более интенсивную терапию новорожденных у больных детей, нуждающихся в более продолжительном лечении и/или более активном наблюдении (госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных как таковая не могла использоваться в качестве оцениваемого показателя в связи с разными критериями такой госпитализации, применяемыми в Швеции и Нидерландах), средняя масса тела при рождении, маленькие для гестационного возраста (МГВ) размеры, в соответствии с национальными кривыми массы тела при рождении (<10-го и <3-го процентиля), макросомия (≥4500 г), оценка по Апгар через 5 мин <7, инфекция/сепсис (клиническое подозрение или положительный результат посева крови и антибактериальная терапия), мекониальное окрашивание околоплодных вод, перелом плеча и врожденные аномалии [любые врожденные аномалии, кроме малых врожденных аномалий, согласно классификации Европейского контроля врожденных аномалий (EUROCAT)].

Материнские исходы включали интервал времени от рандомизации до родоразрешения, срок гестации на момент родоразрешения, начало родов (спонтанное или ИР), применение окситоцина во время родов (с целью ИР и/или усиления родовой деятельности), применение обезболивания во время влагалищного родоразрешения (эпидуральная анестезия/спинномозговая анестезия/опиаты), способ родоразрешения (спонтанное влагалищное родоразрешение, ассистированное влагалищное родоразрешение или кесарево сечение при наличии показаний для вмешательства), эпизиотомию, разрывы промежности III-IV степени, послеродовые кровотечения (>1000 и >2000 мл), лихорадку во время родов (≥38 °C), применение антибиотиков во время родов (с профилактической или лечебной целью), ручное удаление плаценты (при наличии или без кровотечения объемом >1000 мл), гипертензию, связанную с беременностью, включая эклампсию и HELLP-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов), тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии у матери, госпитализацию в отделение интенсивной терапии и материнскую летальность до 42 дней после родов (исключалась летальность вследствие несчастных случаев). Показатели анализировали с оценкой ОР и разницы рисков (РР), которая рассчитывалась на 10 000 пациентов.

Результаты метаанализа

Авторы рассмотрели 89 полнотекстовых статей, среди которых в 3, опубликованных с 2005 по 2019 г., были представлены РКИ, подходящие для метаанализа (n=5161): исследование O. Gelisen и соавт., исследование INDEX и исследование SWEPIS [17, 18, 25]. Всего в 3 РКИ вошли 5161 женщина (n=600 из исследования O. Gelisen и соавт., n=1801 из исследования INDEX и n=2760 из исследования SWEPIS): у 2581 женщины проводилась ИР, у 2580 использовалась выжидательная тактика. Данные для метаанализа были получены из 2 исследований (РКИ INDEX и SWEPIS). Таким образом, в метаанализ вошла 4561 женщина: у 2281 женщин проводилась ИР, у 2280 использовалась выжидательная тактика [25].

Характеристики включенных в анализ РКИ показаны в табл. 1. Во все 3 исследования входили женщины с одноплодными беременностями низкого риска с головным предлежанием плода. Ранее перенесенное кесарево сечение и другие серьезные операции на матке служили критерием исключения. В 2 исследованиях, вошедших в метаанализ, наблюдение за состоянием плода в группе выжидательного ведения осуществлялось в соответствии с местным протоколом (см. табл. 1).

Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), включенные в метаанализ сводных данных, и их характеристики

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: ВВ - выжидательное ведение; ИР - индукция родов; INDEX - ИР в сроке 41 нед по сравнению с тактикой ВВ до 42 нед; САМ - синдром аспирации мекония; ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

В табл. 2 показаны исходные характеристики популяции, вошедшей в метаанализ. Исходные характеристики в группах ИР и ВВ были сходными. Гетерогенность между двумя включенными в анализ РКИ отмечалась по паритету и уровню образования. В исследовании SWEPIS 55,2% (762/1381) участниц в группе ИР были первородящими, тогда как в группе выжидательного ведения - 54,6% (753/1379). В исследовании INDEX первородящими были 50,8% (457/900) женщин в группе ИР по сравнению с 56,7% (511/907) в группе ВВ. В исследовании SWEPIS 64,6% (789/1275) женщин из группы ИР и 62,8% (780/1242) в группе ВВ имели университетское образование или аналогичного уровня. В исследовании INDEX это распределение составило 31,8% (286/900) в сравнении с 35,7% (322/901).

Таблица 2. Исходные характеристики популяции, включенной в метаанализ данных индивидуальных пациентов

Примечание. Значения представляют собой числа (проценты), если не указано иное; * - информация была доступна не у всех участниц; ИМТ - индекс массы тела.

Риск систематических ошибок в РКИ рассмотрен в табл. 3. В 2 РКИ, включенных в метаанализ, наблюдался низкий риск систематических ошибок. В исследовании O. Gelisen и соавт. риск систематических ошибок, связанных с отбором популяции, выявлением анализируемых признаков и сообщаемыми результатами, был неопределенным. В этом РКИ, результаты которого были опубликованы в 2004 г., рандомизация осуществлялась при помощи непрозрачных запечатанных конвертов. Последовательность процесса рандомизации не описана, а протокол исследования не опубликован, что, однако, соответствовало принятым в то время стандартам. Во всех 3 РКИ имелся определенный риск систематической ошибки, связанной с процессом проведения исследования, с учетом отсутствия "ослепления" участниц и персонала клиник. Кроме того, в исследовании О. Gelisen и соавт. не сообщалось о том, носила ли оценка результатов замаскированный характер. В исследовании INDEX статистики, проводившие анализ, работали с замаскированными данными, тогда как в исследовании SWEPIS такая маскировка не применялась.

Таблица 3. Риск систематической ошибки в отдельных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ)

Примечание. * - отсутствие "ослепления" во всех РКИ обусловлено характером вмешательства: невозможно было "ослепить" участников и персонал.

В исследовании О. GeLisen и соавт. отмечено несколько серьезных проблем, касающихся внешней валидности и прецизионности. Размер выборки был слишком мал для выявления тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов [25]. В исследовании INDEX имелись небольшие проблемы с внешней валидностью в связи с низкой частотой включения подходящих для анализа женщин (30%). Внешняя валидность была слишком большой для данных условий. Акушерская помощь в Нидерландах подразделяется на первичную (беременность и роды у женщин низкого риска под наблюдением поликлинической акушерки с родоразрешением на дому или в больнице) и вторичную (беременность и родоразрешение под наблюдением акушеров стационара), что отражено в данном РКИ. В РКИ не было проблем с прецизионностью по первичному оцениваемому показателю.

В исследовании SWEPIS имелись небольшие проблемы, связанные с внешней валидностью. Скорость включения была ниже, чем ожидалось (22% подходящих женщин), но в сравнении с базовой популяцией число отклонений было совсем невелико, в том числе более высокая частота женщин с университетским образованием. Кроме того, на внутреннюю валидность расчетного риска перинатальной летальности могло повлиять досрочное прекращение исследования в соответствии с рекомендациями Комиссии по мониторингу данных и безопасности. Комиссия порекомендовала остановить исследование из соображений безопасности, поскольку во время проведения запланированного промежуточного анализа был отмечен повышенный риск перинатальной летальности. Досрочное прекращение РКИ сопровождается избыточной оценкой эффекта лечения, особенно это касается событий, наблюдаемых с низкой частотой. По другим оцениваемым показателям ограничений исследований не отмечалось или они были незначительными. Что касается прецизионности, исследование обладало меньшей, чем планировалось, мощностью в отношении совокупного исхода и перинатальной летальности, и это было связано с ранним прекращением исследования.

В данном метаанализе имело место значительное различие по величине первичного совокупного исхода в пользу группы ИР: 0,4% (10/2281) по сравнению с группой ВВ: 1,0% (23/2280); ОР 0,43 (95% ДИ 0,21-0,91), p=0,027, РР -57/10 000 (95% ДИ от -106/10 000 до -8/10 000), I² 0% (табл. 4). Значение NNT (Number Needed to Treat) составило 175 (95% ДИ 94-1267).

Таблица 4. Перинатальные исходы в популяции, включенной в метаанализ данных индивидуальных участников

Примечание. Значения представляют собой числа (проценты), если не указано иное. ИР - индукция родов; ВВ - выжидательное ведение; относительный риск (ОР) приведен с поправкой на рандомизированные клинические исследования. Значение р рассчитано в зависимости от метода, использованного для расчета разницы рисков (РР)/отношение шансов (Odds Ratio, OR). ДИ - доверительный интервал; ВВ - выжидательное ведение; EUROCAT - Европейский надзор за врожденными аномалиями; INDEX -индукция родов в сроке 41 нед по сравнению с тактикой ВВ до 42 нед; IPD-MA - метаанализ данных индивидуальных участников (Individual Participant Data Meta-Analysis); НО - показатель не оценивался вследствие отсутствия соответствующих событий в обеих группах в одном или обоих исследованиях; ОР - относительный риск; МГВ (SGA, Small for Gestational Age) - маленький для гестационного возраста. * - включая перинатальную летальность, оценку по Апгар <4 на 5-й минуте, гипоксическую ишемическую энцефалопатию I-III степени, внутричерепные кровоизлияния, неонатальные судороги, синдром аспирации мекония; акушерскую травму плечевого сплетения и механическую вентиляцию в течение 72 ч; † - скорректированное отношение шансов (ОR); ‡ - мертворождение и неонатальная летальность (дети, родившиеся живыми и погибшие до 28-х суток); # - Peto OR; § - исключаются новорожденные, госпитализированные только в целях обычного наблюдения. В исследовании INDEX в эту группу входили также новорожденные с подозрением на инфекцию; || - согласно национальным нормативам по сроку гестации с учетом пола; ** - исключены малые врожденные аномалии, согласно EUROCAT.

В табл. 4 представлены перинатальные исходы. Перинатальная летальность в группе ИР была существенно ниже: 0,04% (1/2281) в сравнении с 0,35% (8/2280) в группе ВВ [Peto OR 0,21 (95% ДИ 0,06-0,78), p=0,019, РР -31/10 000 (95% ДИ от -56/10 000 до -5/10 000), I² 0%]. Значение NNT составило 326 (95% ДИ 177-2014).

Единственный случай перинатальной летальности в группе ИР - случай мертворождения, который произошел через 1 день после рандомизации, но до ИР. В группе ВВ 7 из 8 случаев смерти относились к мертворождению, 1 ребенок умер вследствие гипоксической ишемической энцефалопатии. При посмертном исследовании 1 случая мертворождения была обнаружена нелетальная сердечно-сосудистая аномалия, 2 случая мертворождения соответствовали МГВ (оба ребенка - между 5-м и 10-м центилями). В остальных 6 случаях возможного объяснения найти не удалось.

Метаанализ объединенных данных по перинатальной летальности в 3 РКИ (n=5161 новорожденный) обнаружил аналогичные результаты (см. рисунок). Поскольку в обоих РКИ первичным анализируемым показателем была оценка по Апгар <7, а не Апгар <4 на 5-й минуте, рассчитали также ОР и РР для первичного показателя с использованием оценки по Апгар <7. Первичный анализируемый показатель, включавший оценку по Апгар <7, наблюдался в 1,5% случаев (34/2281) в группе ИР и в 2,3% случаев (52/2281) в группе выжидательного ведения [РР 0,65 (95% ДИ 0,431,00), p=0,051, РР -79/10 000 (95% ДИ от -158/10 000 до 0), I² 13%].

Частота случаев госпитализации в отделение новорожденных на ≥4 дня в группе ИР была существенно ниже, чем в группе ВВ [1,1% (24/2280) в сравнении с 2,0% (46/2273), p=0,009, ОР 0,52 (95% ДИ 0,32-0,85), РР -97/10 000 (95% ДИ от -169/10 000 до -26/10 000]), I² 0%]. Значение NNT составило 103 (95% ДИ 59-385). Количество новорожденных с макросомией (≥4500 г) в группе ИР было значительно меньше, чем в группе ВВ [3,9% (92/2281) в сравнении с 6,7% (155/2280), ОР 0,59 [95% ДИ 0,4-0,76), p<0,001, РР -278/10 000 (95% ДИ от -409/10 000 до -147/10 000), I² 0%]. Значимых различий по другим перинатальным вторичным исходам не обнаружено.

В табл. 5 показаны исходы родоразрешения по данным метаанализа. Медиана срока гестации в группе ИР составила 288 [межквартильный размах (МКР) 287; 289], а в группе ВВ -291 (МКР 289; 293), что соответствует 41 + 1 и 41 + 4 нед с разницей в 3 дня. В группе ИР у 79,8% женщин (1821/2281) роды были индуцированными, тогда как у 19,9% женщин (455/2281) процесс родов начался спонтанно. В группе ВВ у 30,4% женщин (694/2280) проводилась индукция родов, у 69,5% (1584/2280) роды начались спонтанно. В группе ИР запланированное кесарево сечение было проведено у 0,2% женщин (5/2280) в сравнении с 0,1% (2/2281) в группе выжидательного ведения.

Таблица 5. Исходы родов в популяции, включенной в метаанализ данных индивидуальных участников

Примечание. Значения представляют собой числа (проценты), если не указано иное. ИР - индукция родов; ВВ - выжидательное ведение; РР - разница рисков; относительный риск (ОР) корректируется по исследованию. * - как для индукции, так и для усиления родовой деятельности; ‡ - в том числе при неудачной индукции; § - в том числе запланированные, например вследствие недиагностированного ягодичного предлежания, поперечного положения или по показаниям со стороны матери; ¶ - критерий χ²; | - включая дистресс у матери; МКР - межквартильный размах.

Кроме того, метаанализ совокупных данных 3 РКИ (n=5161 женщина) не обнаружил различий по частоте кесарева сечения (см. рисунок).

Запланированный и дополнительный анализ по подгруппам для (А) первичного анализируемого показателя - тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов и (Б) кесарева сечения

* - включая перинатальную летальность, оценку по Апгар <4 на 5-й минуте, гипоксическую ишемическую энцефалопатию II-III степени, внутричерепные кровоизлияния, неонатальные судороги, синдром аспирации мекония, акушерские травмы плечевого сплетения и механическую вентиляцию в течение 72 ч; ИМТ - индекс массы тела. Источник: https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1003436

В группе ИР частота мекониального окрашивания околоплодных вод была ниже, чем в группе ВВ [17,8% (380/2138) в сравнении с 25,9%, (525/2028) ОР 0,68 (95% ДИ 0,610,77), p<0,001, РР -821/10 000 (95% ДИ от -1070/10 000 до -572/10 000), I² 0%)].

Частота САМ в группе ИР составляла 0,1% (2/2280), а в группе ВВ - 0,2% (5/2273), ОР 0,42 (от 0,10 до 1,86), p 0,25, РР -13/10 000 (от -36/10 000 до 10/10 000), I² 0%. Частота применения окситоцина в группе ИР была выше, чем в группе ВВ [63,1% (1440/2281) в сравнении с 47,2% (1077/2280), ОР 1,33 (95% ДИ 1,26-1,40), p<0,001, РР 1589/10 000 (95% ДИ от 1305/10 000 до 1872/10 000), I² 89%]. Применение окситоцина в исследовании SWEPIS отмечалось в целом чаще (65,7 против 52,4%), чем в исследовании INDEX (26,6 против 10,9%).

В группе ИР доля кесаревых сечений составила 10,5% (240/2281) по сравнению с 10,7% (245/2280) в группе ВВ (ОР 0,98 [95% ДИ 0,83-1,16], p=0,81, РР -22/10 000 [95% ДИ от -201/10 000 до 157/10 000], I² 0%). Гиперстимуляция матки как таковая не регистрировалась. Увеличения доли кесаревых сечений после ИР по сравнению с выжидательным ведением не отмечалось. Не наблюдалось также различий между группами по показаниям к кесареву сечению.

Показатели, оценивавшиеся у матерей, представлены в табл. 6. Частота применения обезболивания (эпидуральной/ спинальной анестезии или опиатов) была значительно выше в группе ИР по сравнению с группой выжидательного ведения [50,5% (1153/2281) в сравнении с 46,4%, (1058/2280), ОР 1,09 (95% ДИ 1,03-1,16), p=0,005, РР 414/10 000 (95% ДИ от 125/10 000 до 703/10 000), I² 0%]. Во время родов опиаты использовались только в исследовании INDEX.

Частота гипертензивных расстройств беременных в группе ИР была ниже, чем в группе ВВ [1,1% (26/2281) в сравнении с 2,9% (66/2280), ОР 0,39 (95% ДИ 0,25-0,61), p<0,001, РР -176/10 000 (95% ДИ от -257/10 000 до -94/10 000), I² 0%, NNT 57 (95% ДИ 39-106)]. Различий по показателям тяжелых осложнений, таких как разрывы промежности III и IV степени, послеродовые кровотечения и редкие явления (например, венозные тромбоэмболии), не отмечалось.

Анализ первичного оцениваемого показателя и частоты кесарева сечения по подгруппам представлен на рисунке. По данным предварительно запланированного анализа первичного оцениваемого показателя, наблюдалось значимое различие эффекта вмешательства в зависимости от паритета (p=0,01 для взаимодействия). Риск нежелательного составного перинатального исхода в группе ИР по сравнению с группой ВВ был существенно ниже у нерожавших женщин [0,3% (4/1219) по сравнению с 1,6% (20/1264), ОР 0,20 (95% ДИ 0,07-0,60), p=0,004, РР -127/10 000 (95% ДИ от -204/10 000 до -50/10 000), I² 0%, NNT 79 (от 49 до 201], однако у рожавших женщин такого результата не наблюдалось [0,6% (6/1062) в сравнении с 0,3% (3/1016), ОР 1,93 (95% ДИ 0,48-7,72), p=0,35, РР 27 [95% ДИ от -29/10 000 до 84/10 000), I² 55%].

Между подгруппами, различавшимися по возрасту матери (<35 лет и ≥35 лет) и ИМТ (<30 и ≥30 кг/м²), не наблюдалось значимых различий в величине эффекта лечения в отношении первичного составного показателя (p=0,45 и p=0,62 соответственно для взаимодействия).

Таблица 6. Материнские исходы в популяции, включенной в метаанализ

Примечание. Значения представляют собой числа (проценты), если не указано иное. ИР - индукция родов; ВВ - выжидательное ведение; относительный риск (ОР) скорректирован по исследованию; РР - разница рисков; * - в исследовании INDEX допускалась возможность комбинированного применения эпидуральной анестезии и опиатов; ‡ - с разрывами и без разрывов промежности III-IV степени; § - с эпизиотомией и без эпизиотомии; ¶ - в соответствии с измеренной кровопотерей, а не указанными кодами МКБ-10; | - гипертензивные расстройства беременности, включая эклампсию и HELLP-синдром (гемолиз, повышение печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов); МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра.

При анализе подгрупп, различавшихся по полу плода, значение р для взаимодействия при оценке первичного составного оцениваемого показателя составило 0,1. У мальчиков составной исход в группе ИР, в сравнении с группой ВВ, наблюдался в 0,4% случаев (5/1228), в сравнении с 1,5% (18/1194) [ОР 0,28 (95% ДИ 0,10-0,75), p=0,01, РР -110/10 000 (95% ДИ от -187/10 000 до -33/10 000), I² 0%], тогда как у девочек эти показатели составили 0,5% случаев (5/1053) в сравнении с 0,5% (5/1086) [ОР 1,05 (95% ДИ 0,30-3,72), p=0,96, РР 2/10 000 (95% ДИ от -56/10 000 до 59/10 000), I² 0%].

В связи с низким уровнем перинатальной летальности (0,2%; n=9) анализ взаимодействия для летальности не проводился. У нерожавших женщин перинатальная летальность имела место в 0% случаев (0/1219) в группе ИР и в 0,9% случаев (7/1264) в группе ВВ. У рожавших женщин соответствующие значения составили 0,1% (1/1062) и 0,1% (1/1016).

Значимых различий в величине эффекта лечения в отношении частоты кесарева сечения между группами, различавшимися по паритету, возрасту матери и ИМТ, не отмечалось (р для взаимодействия 0,88, 0,07 и 0,32 соответственно). Частота кесарева сечения у нерожавших женщин составила 18,0% (219/1219) в группе ИР и 17,9% (226/1264) в группе ВВ [ОР 1,01 (95% ДИ 0,85-1,19), р=0,95]. Соответствующие значения у рожавших женщин составили 2,0% (21/1062) и 1,9% (19/1016) [ОР 1,05 (95% ДИ 0,57-1,95), р=0,87].

Значимых эффектов взаимодействия по паритету для других показателей не было, за исключением использования окситоцина. Его чаще применяли у нерожавших женщин: в 76% случаев в группе ИР и в 65% в группе ВВ. У рожавших женщин соответствующие цифры составили 49 и 26% (значение р для взаимодействия <0,001).

В цитируемом метаанализе показано, что ИР у женщин с неосложненной беременностью в сроке 41 нед приводит к снижению риска тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов по сравнению с ВВ до 42 нед с 1,0 до 0,4%. Риск перинатальной смерти при проведении ИР в 41-недельном сроке беременности снизился с 0,4 до 0,04%, а NNT по этому показателю составило 326 (95% ДИ 177-2014). В группе ИР был также ниже риск перевода новорожденного на лечение в отделение новорожденных на ≥4 дня (NNT 103, 95% ДИ 59-385). Частота кесарева сечения и оперативного влагалищного родоразрешения была сравнимой, как и частота большинства важных неблагоприятных материнских исходов. Частота гипертензивных расстройств беременности в группе ИР оказалась ниже, чем в группе ВВ (NNT 57, 95% ДИ 39-106) [24].

При анализе подгрупп авторы обнаружили, что у нерожавших женщин после ИР в сроке 41 нед существенно снижается риск тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов по сравнению с ВВ до 42 нед. Результаты свидетельствуют о том, что для младенцев от нерожавших женщин низкого риска, достигших 41-недельного срока беременности, ИР в сроке 41 нед, вероятно, окажется благоприятной. У детей от матерей низкого риска, которые уже имели роды в анамнезе, отмечается небольшая частота тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов. Относительно них нет четкой уверенности в положительном эффекте ИР. В данном исследовании недостаточная статистическая мощность не позволила выявить различия по частоте тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов у рожавших женщин. Объяснением низкой частоты неблагоприятных исходов у рожавших женщин может быть тот факт, что из данного метаанализа были исключены женщины с кесаревым сечением в анамнезе. Кроме того, рожавшие женщины с 41-недельной беременностью, вероятно, представляют собой категорию женщин без существенных факторов риска, связанных с предыдущей беременностью. Возможно, однако, существует истинное различие в величине риска между нерожавшими и рожавшими женщинами. Тот факт, что у детей первородящих женщин повышен риск неблагоприятных исходов в поздних сроках беременности, согласуется с результатами некоторых, хотя и не всех, предшествующих исследований.

При проведении дополнительного подгруппового анализа с учетом пола плода было обнаружено, что мальчики, в отличие от девочек, могут получить большее преимущество по составному показателю тяжелых неблагоприятных перинатальных исходов. Однако перинатальная летальность не зависела от пола плода. В метаанализе этот исход имел место у 5 мальчиков и 4 девочек.

Заключение

В целом лучшие результаты ИР, доказанные в цитируемом метаанализе, согласуются с данными последнего кохрановского обзора по ИР при доношенной и переношенной беременности, хотя различий в зависимости от паритета в этом обзоре не отмечалось [24]. Повышенный риск мертворождения при увеличении срока гестации также отмечен в недавно опубликованном крупном метаанализе когортных исследований, проведенном J. Muglu и соавт. [26]. Результаты нескольких крупных обсервационных исследований согласуются с полученными данными [27, 28]. Необходимо, однако, заметить, что в других обсервационных исследованиях получены противоречащие данные [29, 30]. В кохрановский обзор входят РКИ с различными временными рамками сравнения. В большинстве РКИ верхние пределы ВВ выходили далеко за 42-недельный срок, что, по крайней мере отчасти, может объяснить более высокий риск перинатальной летальности при использовании тактики ВВ.

Таким образом, метаанализ подтвердил данные отечественного проспективного исследования, что ИР в сроке 41 нед в целом способствует улучшению перинатальных исходов, в сравнении с ВВ до 42 нед, не увеличивая при этом вероятность родоразрешения путем кесарева сечения. Это преимущество было доказано только у нерожавших женщин, тогда как у рожавших частота летальности и осложнений была слишком мала, чтобы можно было доказать какой-либо эффект вмешательства.

Литература

1. Jozwiak M., Oude Rengerink K., Benthem M., van Beek E., Dijkster-huis M.G., de Graaf I.M. et al. Foley catheter versus vaginal prostaglandin E2 gel for induction of labour at term (PROBAAT trial): an open-label, randomised controlled trial // Lancet. 2011. Vol. 378 (9809). Р. 2095-2103. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61484-0.

2. Баев О.Р., Бабич Д.А., Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С., Николаева А.В. Опыт применения двухбаллонного катетера для подготовки к родам // Акушерство и гинекология. 2019. № 3. С. 64-71. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.64-71

3. Baev O.R., Rumyantseva V.P., Tysyachnyu O.V., Kozlova O.A., Sukhikh G.T. Outcomes of mifepristone usage for cervical ripening and induction of labour in full-term pregnancy. Randomized controlled trial // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. Vol. 217. Р. 144-149. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2017.08.038

4. Grobman W.A., Rice M.M., Reddy U.M., Tita A.T.N., Silver R.M., Mallett G. et. al. Labor induction versus expectant management in low-risk nul-liparous women // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379 (6). Р. 513-523. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800566

5. Stock S.J., Ferguson E., Duffy A., Ford I., Chalmers J., Norman J.E. Outcomes of elective induction of labour compared with expectant management: population based study // BMJ. 2012. Vol. 344. Р. e2838. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.e2838

6. Souter V., Painter I., Sitcov K. et al. Maternal and newborn outcomes with elective induction of labor at term // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 220. Р. 273. e1-11.

7. Na E.D., Chang S.W., Ahn E.H., Jung S.H., Kim Y.R., Jung I. et al. Pregnancy outcomes of elective induction in low-risk term pregnancies: a propensity-score analysis // Medicine (Baltimore). 2019; Vol. 98 (8) Р. e14284. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000014284

8. Nicholson J.M., Kellar L.C., Henning G.F., Waheed A., Colon-Gonzalez M., Ural S. The association between the regular use of preventive labour induction and improved term birth outcomes: findings of a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122. Р. 773-784.

9. Баев О.Р., Бабич Д.А. Сравнение эффективности индукции родов при беременности "Full term" и "Late term" // Акушерство и гинекология. 2020. № 2. С. 97-103. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.2.97-103

10. Diederen M., Gommers J., Wilkinson C., Turnbull D., Mol B. Safety of the balloon catheter for cervical ripening in outpatient care: complications during the period from insertion to expulsion of a balloon catheter in the process of labour induction: a systematic review // BJOG. 2018. Vol. 125 (9). Р. 1086-1095. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.15047

11. Sayed Ahmed W.A., Ibrahim Z.M., Ashor O.E., Mohamed M.L., Ahmed M.R., Elshahat A.M. Use of the Foley catheter versus a double balloon cervical ripening catheter in pre-induction cervical ripening in postdate primigravidae // J Obstet Gynaecol Res. 2016. Vol. 42 (11). Р. 1489-1494. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13086

12. Hoppe K.K., Schiff M.A., Peterson S.E., Gravett M.G. 30 mL Single-versus 80 mL double-balloon catheter for pre-induction cervical ripening: a randomized controlled trial // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2016. Vol. 29 (12). Р. 1919-1925.

13. Salim R., Schwartz N., Zafran N., Zuarez-Easton S., Garmi G., Romano S. Comparison of single- and double-balloon catheters for labor induction: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Perinatol. 2018. Vol. 38 (3). Р. 217-225. DOI: https://doi.org/10.1038/s41372-017-0005-7

14. Баев О.Р., Румянцева В.П. Оптимизация подходов к применению мифепристона в подготовке к родам // Акушерство и гинекология. 2012. № 6. С. 69-73.

15. Jozwiak M., Bloemenkamp K.W., Kelly A.J., Mol B.W., Irion O., Boulvain M. Mechanical methods for induction of labour // Cochrane Database Syst Rev. 2012. Vol. 3. CD001233. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD001233.pub2

16. Brown J., Beckmann M. Induction of labour using balloon catheter and prostaglandin gel // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 57 (1). Р. 68-73. DOI: https://doi.org/10.1111/ajo.12577

17. Keulen J.K., Bruinsma A., Kortekaas J.C., van Dillen J., Bossuyt P.M., Oudijk M.A. et al. Induction of labour at 41 weeks versus expectant management until 42 weeks (INDEX): multicentre, randomised non-inferiority trial // BMJ. 2019. Vol. 364. Р. l344. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj. l344 PMID: 30786997; PMCID: PMC6598648.

18. Wennerholm U.B., Saltvedt S., Wessberg A., Alkmark M., Bergh C., Wendel S.B. et al. Induction of labour at 41 weeks versus expectant management and induction of labour at 42 weeks (SWEdish Post-term Induction Study, SWEPIS): multicentre, open label, randomised, superiority trial // BMJ. 2019. Vol. 367. Р. l6131. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj. l6131 PMID: 31748223; PMCID: PMC6939660.

19. Middleton P., Shepherd E., Crowther C.A. Induction of labour for improving birth outcomes for women at or beyond term // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 5. CD004945. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD004945.pub4 PMID: 29741208; PMCID: PMC6494436.

20. Middleton P., Shepherd E., Morris J., Crowther C.A., Gomersall J.C. Induction of labour at or beyond 37 weeks' gestation // Cochrane Database Syst Rev. 2020. Vol. 7. CD004945. Epub 2020 Jul 16. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD004945.pub5 PMID: 32666584.

21. Mei-Dan E., Walfisch A., Valencia C., Hallak M. Making cervical ripening EASI: a prospective controlled comparison of single versus double balloon catheters // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2014; Vol. 27 (17). Р. 1765-1770. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2013.879704

22. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin No. 146: Management of late-term and postterm pregnancies // Obstet Gynecol. 2014. Vol. 124 (2 Pt 1). Р. 390-396. DOI: https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000452744.06088.48 PMID: 25050770.

23. WHO. WHO recommendations: induction of labour at or beyond term. Geneva : World Health Organization, 2018.

24. Alkmark M., Keulen J.K.J., Kortekaas J.C., Bergh C., van Dillen J., Duijnhoven R.G. et al. Induction of labour at 41 weeks or expectant management until 42 weeks: a systematic review and an individual participant data meta-analysis of randomised trials // PLoS Med. 2020. Vol. 17 (12). Р. e1003436. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003436

25. Gelisen O., Caliskan E., Dilbaz S., Ozdas E., Dilbaz B., Ozdas E. et al. Induction of labor with three different techniques at 41 weeks of gestation or spontaneous follow-up until 42 weeks in women with definitely unfavorable cervical scores // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. Vol. 120 (2). Р. 164-169. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2004.08.013 PMID: 15925045.

26. Muglu J., Rather H., Arroyo-Manzano D., Bhattacharya S., Balchin I., Khalil A. et al. Risks of stillbirth and neonatal death with advancing gestation at term: A systematic review and meta-analysis of cohort studies of 15 million pregnancies // PLoS Med. 2019. Vol. 16 (7). Р. e1002838. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002838 PMID: 31265456; PMCID: PMC6605635.

27. Grunewald C., Hakansson S., Saltvedt S., Kallen K. Significant effects on neonatal morbidity and mortality after regional change in management of post-term pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011. Vol. 90 (1). Р. 26-32. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0412.2010.01019.x PMID: 21275912.

28. Zizzo A.R., Kirkegaard I., Pinborg A., Ulbjerg N. Decline in stillbirths and perinatal mortality after implementation of a more aggressive induction policy in post-date pregnancies: a nationwide register study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017. Vol. 96 (7). Р. 862-867. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13113 PMID: 28186614.

29. Pyykonen A., Tapper A.M., Gissler M., Haukka J., Petaja J., Lehtonen L. Propensity score method for analyzing the effect of labor induction in prolonged pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2018. Vol. 97 (4). Р. 445-53. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13214 PMID: 2883 2917.

30. Rydahl E., Declercq E., Juhl M., Maimburg R.D. Routine induction in late-term pregnancies: follow-up of a Danish induction of labour paradigm // BMJ Open. 2019. Vol. 9 (12). Р. e032815. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-032815 PMID: 31848171; PMCID: PMC6937045.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)