Лечение мужчин - партнеров женщин, страдающих бактериальным вагинозом (StepUp): протокол рандомизированного контролируемого исследования по оценке клинической эффективности лечения мужчин-партнеров в снижении риска рецидива бактериального вагиноза

Резюме

Общие сведения. Бактериальным вагинозом (БВ), согласно оценкам экспертов, страдает 1 из каждых 3 женщин в мире. Он связан с акушерскими и гинекологическими осложнениями. Рекомендуемые в настоящее время методы лечения обладают высокой краткосрочной эффективностью, но у 1 из 2 женщин в первые 6 мес после окончания лечения диагностируется рецидив БВ. Согласно данным о том, что мужчины являются носителями микроорганизмов, вызывающих БВ, мужчины-партнеры могут вновь заражать женщин бактериями, выявляемыми при БВ (микроорганизмы БВ), и влиять таким образом на эффективность терапевтических подходов, направленных исключительно на женщин. Данное исследование ставит своей целью оценить влияние одновременного лечения партнера-мужчины на профилактику рецидива БВ по сравнению с современным стандартом клинической практики.

Методы. StepUp - открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах, в котором примут участие женщины с диагнозом БВ и их партнеры-мужчины. Женщины с клиническим БВ, выявленным диагностическими методами, представляющими собой современный "золотой стандарт" [≥3 критериев Амселя и количество баллов по шкале Ньюджента (Nugent score, NS) = 4-10 баллов], имеющие постоянного полового партнера-мужчину, пройдут оценку специалистов на соответствие критериям включения, после чего получат согласие на включение в исследование. Всем женщинам будет назначен метронидазол внутрь, 400 мг 2 раза в сутки или, если он противопоказан, будет проводиться 7-дневный местный курс клиндамицина 2% интравагинально. Пары будут рандомизированы в отношении 1:1 либо в группу назначения стандартной на сегодня терапии (лечение пройдут только женщины), либо в группу, где терапия женщины пройдет с одновременным лечением партнера-мужчины [7 дней комбинированной антибиотикотерапии - пероральный прием метронидазола в виде таблеток в дозировке 400 мг 2 раза в сутки, а также клиндамицин 2% крем, наносимый местно на головку и верхнюю часть полового члена (у мужчин, не прошедших циркумцизию, - под крайнюю плоть) 2 раза в сутки]. За парами будут вести наблюдение сроком до 12 нед для оценки статуса по БВ у женщин и уровней приверженности терапии, ее переносимости и приемлемости у мужчин. Первичным клиническим исходом считается рецидив БВ, определяемый как ≥3 критериев Амселя и NS = 4-10 баллов в первые 12 нед после включения в исследование. Расчетный размер выборки составляет 342 пары, что позволит выявить снижение частоты рецидивов БВ на 40%: с 40% в контрольной группе до 24% в группе вмешательства за 12 нед.

Обсуждение. Используемое в современной клинической практике лечение, направленное исключительно на женщин, приводит к неприемлемо высокой частоте рецидивов БВ. Если будет доказана эффективность планируемого вмешательства, данные настоящего исследования лягут в основу разработки новой тактики лечения, направленной на снижение частоты рецидивов БВ.

Регистрационные данные исследования. Данное исследование было проспективно зарегистрировано 12 февраля 2019 г. в реестре клинических исследований Австралии и Новой Зеландии (ACTRN12619000196145, универсальный номер исследования: U1111-1228-0106, https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=376883&isReview=true).

Ключевые слова:бактериальный вагиноз, антибиотикотерапия, рецидив, метронидазол, клиндамицин, StepUp

* © Автор(-ы). 2020 Открытый доступ. Данная статья подлежит распространению в соответствии с международной лицензией 4.0 Creative Commons, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любых носителях и в любых форматах при условии надлежащего упоминания автора (авторов) и источника оригинальной статьи, ссылки на лицензию Creative Commons и изменений в случае их внесения в оригинальную статью.

** Рандомизированное контролируемое исследование.

Vodstrcil L.A., Plummer E.L., Doyle М., Fairley С.К., McGuiness C., Bateson D., et al. Treating male partners of women with bacterial vaginosis (StepUp): a protocol for a randomised controlled trial to assess the clinical effectiveness of male partner treatment for reducing the risk of BV recurrence. BMC Infect Dis. 2020; 20,834. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05563-w

Общие сведения и обоснование

Бактериальным вагинозом (БВ) страдает каждая 3-я женщина в мире [1], он повышает риск важных гинекологических и акушерских осложнений, включая преждевременные роды, выкидыш, инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и ВИЧ-инфекцию [2-5]. Глобальное экономическое бремя, связанное с лечением БВ, оценивается в 4,8 млрд долларов США ежегодно, а если учитывать связанные с ним последствия, этот показатель еще выше [1]. Рекомендованная в настоящее время терапия первой линии при БВ: метронидазол перорально либо клиндамицин интравагинально [6] в течение 7 дней, с одинаковой частотой излечения от БВ через 1 мес, составляющими 80% [7]. При этом лишь у 50% женщин сохраняется оптимальный состав влагалищной микрофлоры (ВМ) через 3-6 мес после проведенного лечения [8]. Нужны более эффективные стратегии лечения, чтобы повысить частоту излечения от БВ, восстановления и поддержания оптимального состава ВМ и снижения числа неблагоприятных последствий для здоровья во всем мире [9].

Данные о том, что передача половым путем вносит вклад в патогенез БВ, публиковались с 1950-х гг., это привело к проведению 6 исследований по терапии половых партнеров-мужчин в 1980-х и 1990-х гг. [10, 11]. Схемы лечения мужчин в этих исследованиях различались и включали пероральное назначение метронидазола (2 г однократно, 2 г в дни 1-й и 3-й или 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней), пероральное назначение тинидазола однократно (2 г) или пероральное назначение клиндамицина (150 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней) [12-17], с рядом нестандартных по сравнению с сегодняшней клинической практикой терапевтических схем. Женщины получали лечение по той же схеме, что и их партнеры. Лишь в 1 исследовании было выявлено статистически значимое влияние лечения партнера на частоту рецидивов у женщин (мужчины получали метронидазол перорально однократно в дозе 2 г либо плацебо) [14], и, как следствие, лечение партнеров не было включено в клиническую практику [10, 18, 19]. Тем не менее клинические исследования ранних фаз, в которых изучался вопрос лечения половых партнеров, помогли выявить важные проблемы, которые делают их выводы недостаточно убедительными [10, 18, 19]. С момента публикации рассматриваемых исследований по терапии партнеров все больше эпидемиологических данных говорит о том, что у женщин, имеющих постоянного полового партнера, выше вероятность рецидива БВ после проведенного лечения, чем у женщин, не имеющих партнера или с новым партнером, появившимся после лечения [8, 20, 21]. Кроме того, микробиологические данные поддерживают теорию о передаче бактерий, характерных для БВ (далее - микроорганизмы БВ) или обмена ими при ведении половой жизни [22-27]. Примечательно, что микроорганизмы БВ чаще встречаются в области под препуцием (под крайней плотью) и в дистальной части уретры у мужчин - партнеров женщин с БВ, чем у партнеров женщин без БВ [22, 26]. И недавно было показано, что состав микрофлоры в отверстии мочеиспускательного канала - хороший прогностический фактор развития БВ у женщин-партнерш [24]. Кроме того, в моче и сперме мужчин, которые являются половыми партнерами женщин с БВ, чаще выявляют биопленки с преобладанием микроорганизмов БВ [28]. Как сексуальная активность, так и циркумцизия (обрезание крайней плоти) влияют на состав микрофлоры полового члена [23, 29, 30]; циркумцизия проспективно связана со статистически значимым снижением количества микроорганизмов БВ и частоты БВ у женщин-партнерш [30-32]. При этом у женщин, мужчины-партнеры которых прошли циркумцизию, также может развиться БВ [33], и это говорит о том, что область под крайней плотью не является единственным источником микроорганизмов БВ. В совокупности все полученные данные дают возможность предположить, что носительство микроорганизмов БВ в уретре и на коже полового члена у мужчин может стать причиной повторного их переноса в организм женщины после проведенного лечения, а это делает нынешнюю терапевтическую тактику неэффективной для женщин.

Так или иначе, оптимальный клинический подход, способствующий исчезновению микроорганизмов БВ из организма партнера-мужчины, в настоящее время неизвестен. Авторы выдвинули предположение: для того чтобы очистить обе анатомические области у мужчин от микроорганизмов БВ, потребуется сочетанное назначение перорального приема антибиотиков с местной антибиотикотерапией. Метронидазол - антимикробный препарат из группы нитроимидазолов, активный против анаэробных бактерий, включая ряд микроорганизмов БВ: G. vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides spp., Porphymonas spp. и Fusobacterium spp. [34, 35]. Клиндамицин - антибиотик из группы линкозамидов с широким спектром активности против грамположительных кокков, а также анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий [36]. Авторы предположили, что на микроорганизмы БВ в дистальной части уретры мужчин наиболее эффективно будет воздействовать пероральный прием антибиотиков, например метронидазола, а микроорганизмы в области под крайней плотью и в венечной борозде могут быть эффективно уничтожены путем местного применения антибиотика, например в виде крема с клиндамицином, который лучше геля подходит для нанесения на кожу. Дополнительная местная терапия, вероятно, особенно важна у мужчин, не подвергавшихся циркумцизии, с большим количеством микроорганизмов БВ под крайней плотью [22, 23, 30, 32]. Возможно, отсутствие местного компонента при терапии в предшествующих исследованиях по лечению мужчин-партнеров привело к отсутствию полезного эффекта проводимого лечения для женщин.

Цели

В данной публикации авторы описывают протокол рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), цель которого - снизить частоту рецидивов БВ у женщин. Основная цель - определить, снижает ли сопутствующее комбинированное лечение мужчины-партнера метронидазолом перорально и клиндамицином в виде крема местно (группа вмешательства) риск рецидива БВ у женщин по сравнению со стандартной терапией, заключающейся в лечении только женщин (контрольная группа), за 12 нед от момента включения в исследование. Авторы предположили, что мужчины, принимающие антибиотики в тот же период времени, что и их партнерши, с меньшей вероятностью повторно заразят их микроорганизмами БВ, и у их партнерш будет ниже вероятность рецидива в течение 12 нед после включения в исследование по сравнению с женщинами, у которых партнеры не будут получать лечения.

Дизайн исследования

Планируется провести открытое многоцентровое РКИ с параллельными группами. Пары, которые пройдут оценку на предмет соответствия критериям включения в исследование и принявшие в нем участие, будут рандомизированно распределены в соотношении 1:1 либо в группу вмешательства, либо в контрольную группу, как описано выше.

Методы

Условия проведения исследования

Женщин будут набирать в исследование в трех штатах Австралии на базе клинических центров по изучению сексуального здоровья [Центральный координирующий центр, Центр сексуального здоровья Мельбурна (MSHC), штат Виктория, и Центр сексуального здоровья в Сиднее (SSHC), штат Новый Южный Уэльс] и в центрах планирования семьи (штаты Виктория, Новый Южный Уэльс, Южная Австралия). Для принятия участия в исследовании женщины также смогут получить направление по месту получения первичной медицинской помощи (в учреждении общего профиля), либо обратиться самостоятельно, после того как увидят плакаты с описанием исследования, либо посетят его сайт. Всех женщин независимо от места набора в исследование перед включением будут обследовать на наличие клинического БВ, как описано ниже. На рис. 1 показано движение участников в ходе исследования.

Рис. 1. Движение участников в ходе проведения исследования с момента набора до конечной точки исследования

1 Вместе ≥8 нед, указано/подтверждено по телефону, что постоянный половой партнер готов участвовать в исследовании; 2 относится к критериям включения; 3 нарушение протокола означает невключение в модифицированную популяцию рандомизированных пациентов, начавших лечение (mITT), для первичного анализа данных, либо в популяцию для анализа данных в соответствии с протоколом; 4 подходят для включения в популяцию mITT и для анализа по протоколу при наличии визитов через 4 и/или 12 нед, но с отсутствующими данными, не подходят для анализа безопасности; 5 если женщина-участница не посещает клинику, но возвращает мазок, подходит для оценки вторичных конечных точек; 6 если женщина посещает клинику через 4 нед, но не через 12 нед, она все еще подходит для включения в mITT; в случае отсутствия обоих визитов, но наличия присланного мазка подходит для оценки вторичных конечных точек; при отсутствии визитов и мазка - нарушение протокола

ППН - потерян для последующего наблюдения; В - выбыл.

Участники

Методы диагностики бактериального вагиноза

Для постановки диагноза БВ в данном исследовании будет использоваться сочетание наличия ≥3 критериев Ам-селя и шкалы Ньюджента (Nugent score, NS) = 4-10 баллов, что является отражением клинической практики и диагностики симптомокомплекса синдрома БВ. Критерии Амселя [37] включают: 1) наличие характерных гомогенных выделений из влагалища; 2) повышение pH во влагалище до >4,5; 3) положительный аминовый тест (явно выраженный "рыбный запах"); 4) ≥20% ключевых клеток (клетки эпителия, покрытые прикрепившимися к ним грамотрицательными палочками), выявляемых в ходе проведения микроскопического исследования. Метод оценки бактериальных морфотипов по Ньюдженту в окрашенном по Граму влагалищном мазке [38]: 1) NS = 0-3 балла означает оптимальную ВМ с преобладанием лактобактерий; 2) NS = 4-6 баллов означает промежуточное состояние со сниженным количеством лактобактерий и возрастанием количества анаэробных микроорганизмов; 3) NS = 7-10 баллов классифицируется как БВ по Ньюдженту. Сочетание NS = 4-10 баллов с ≥3 критериями Амселя оптимизирует клиническую диагностику симптоматического БВ и, что важно, позволяет выявить женщин с положительным результатом по критериям Амселя и промежуточным значением показателя NS. Включение в исследование женщин в центрах, где невозможно провести микроскопическое исследование, будет основываться на наличии 3 критериев Амселя при обследовании: 1) наличие характерных гомогенных выделений из влагалища; 2) pH во влагалище >4,5; 3) "рыбный запах". В этих центрах у женщин будут брать для окрашивания по Граму мазок из верхней части влагалища и отсылать в MSHC для оценки показателя по Ньюдженту и визуализации ключевых клеток; женщины с NS = 0-3 баллами будут классифицироваться как "Не прошедшие скрининг" (определения см. ниже).

Критерии включения в исследование

Женщины будут включены в исследование при соблюдении следующих условий: возраст ≥18 лет; и до наступления менопаузы (определяется как наличие менструаций в последние 12 мес); и наличие симптомокомплекса БВ (описан выше); и наличие постоянного партнера-мужчины в предшествующие исследованию 8 нед, готового принять участие в исследовании и соответствующего критериям включения; и проходят антибактериальную терапию первой линии, как описано выше; и достаточно высокий уровень владения английским языком для понимания связанных с клиническим исследованием требований; и наличие письменного информированного согласия; и готовность и способность соблюдать требования протокола, включая посещения клиники через 4 и через 12 нед от начала терапии; и отсутствие любых критериев исключения, перечисленных ниже.

Мужчины, заявленные как постоянные половые партнеры женщин, удовлетворяющие критериям включения в исследование, будут подходить для участия, если они ≥18 лет; включены в исследование не позднее чем через 1 нед после включения партнерши с подтвержденным БВ; имеют достаточный уровень владения английским языком для понимания связанных с клиническим исследованием требований; предоставили письменное информированное согласие; способны соблюдать требования клинического протокола; отсутствуют любые критерии исключения или противопоказания к приему для метронидазола.

Предполагаемые участники не подходят для участия в исследовании при наличии любых из следующих критериев исключения: в настоящее время работают в секс-индустрии; или несколько половых партнеров одновременно; или ВИЧ-инфицированы. Кроме того, женщины будут исключаться из исследования, если они: в настоящее время получают лечение в связи с воспалительными заболеваниями малого таза, включающее 14 дней приема метронидазола в комбинации с цефтриаксоном или без него; или не получают рекомендованную антимикробную терапию БВ первой линии в исходный момент исследования; или беременны либо кормят грудью; или выявлена повышенная чувствительность либо противопоказания ко всем препаратам первой линии для лечения БВ: нитроимидазолы и клиндамицин (обратите внимание, что женщины будут включены в исследование, если смогут принимать один из этих препаратов). Кроме того, мужчины будут исключены, если выявится повышенная чувствительность или противопоказания к лечению и нитроимидазолами, и клиндамицином; или если диагностирован выраженный грибковый баланит.

Противопоказания

Помимо перечисленных выше критериев исключения, участникам не должен назначаться метронидазол при наличии одного из следующих противопоказаний: не могут удерживаться от приема алкоголя в период лечения; или наличие в анамнезе эпилепсии либо заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), предрасполагающих к эпилептическим припадкам; или наличие периферической невропатии; или наличие тяжелого заболевания печени; или наличие удлинения интервала QT на ЭКГ; или низкий уровень нейтрофилов; или прием на момент включения в исследование варфарина, солей лития, дисульфирама, фенитоина, фенобарбитала, бусульфана или циметидина.

Вмешательство

Все женщины будут получать метронидазол перорально, 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, или, если он противопоказан, будет проводиться 7-дневный местный курс введения во влагалище крема с 2% клиндамицином.

Вмешательство - одновременное лечение мужчины-партнера

Мужчины, рандомизированные в группу вмешательства, одновременно с терапией женщин будут получать: комбинированную терапию метронидазолом перорально в дозировке 400 мг 2 раза в сутки, а также местную терапию кремом с 2% клиндамицином на головку и верхнюю часть полового члена (у мужчин, не подвергавшихся циркумцизии, - под крайнюю плоть) 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Контроль - лечение только женщин (стандартная терапия в настоящее время)

Партнеры женщин, рандомизированных в контрольную группу, не будут получать лечения, и контролем в данном исследовании является стандартная на данный момент клиническая практика (лечение только женщин). Нанесение 2 раза в сутки на головку полового члена в течение 7 дней плацебо, скорее всего, повлияет на состав бактериальной микрофлоры. Из-за опасений, что это повлияет на оценку клинического эффекта, было принято решение не назначать плацебо (местное нанесение) мужчинам, рандомизированным в контрольную группу.

Приверженность терапии будут оценивать с помощью опросника, заполняемого в день после окончания антибиотикотерапии (день 8). Участники могут прекратить исследуемое лечение, но продолжать участие в исследовании. Также они могут в любой момент отказаться от оценки данных, проводимой в рамках последующего клинического наблюдения.

Критерии эффективности

Первичным клиническим исходом является рецидив БВ, определенный в соответствии с нынешним "золотым стандартом" диагностики [≥3 критериев Амселя и NS = 4-10 баллов в первые 12 нед после включения в исследование]. Вторичными клиническими исходами считаются: 1) рецидив БВ, определяемый как NS ≥7 баллов, в первые 12 нед; 2) рецидив БВ, определяемый как ≥3 критериев Амселя в первые 4 нед; 3) рецидив БВ, определяемый как NS ≥7 баллов в первые 4 нед; 4) рецидив появления микрофлоры с преобладанием бактерий, характерных для БВ, в первые 12 нед; 5) рецидив появления микрофлоры с преобладанием бактерий, характерных для БВ, в первые 4 нед. Все конечные точки, связанные с критериями Амселя, требуют посещения клиники, в то время как конечные точки, связанные с NS, могут оцениваться на образцах, взятых дома самостоятельно (см. таблицу). Дополнительно будут оценивать следующие показатели: 1) приверженность антибиотикотерапии (как для женщин, так и для мужчин), 2) переносимость антибиотикотерапии для мужчин и 3) нежелательные явления (НЯ) у мужчин (анализ безопасности).

График включения в исследование, проведения вмешательств, оценок и взятия образцов

Примечание. Ц - визит в центр проведения исследования, требуется только для женщин, для мужчин возможна оценка дома; Д - процедуры дома; НЯ - нежелательные явления; a требуется только для женщин; b микроскопический препарат, содержащий отделяемое влагалища, взятый для оценки индекса Ньюджента; c образцы, к которым добавлен консервант и которые будут храниться для будущих молекулярных исследований; d взятие образцов у мужчин на дому будет проводиться одновременно с взятием образцов у женщин.

Объем выборки

Наблюдается довольно высокая частота рецидива БВ после проведения рекомендуемой терапии. J.D. Sobel и соавт. сообщали о 50% частоте рецидивов в первые 3 мес. В группе, проходившей лечение у авторов, наблюдалась 52% частота рецидива в первые 6 мес [8, 39]. Авторы выбрали длительность последующего клинического наблюдения, равную 12 нед, поскольку полагают, что это оптимальный срок для оценки прямого влияния лечения партнера-мужчины на частоту рецидива БВ, который снижает риск появления в "пролеченном партнерстве" новых партнеров, не получавших лечения. Чтобы приблизительно оценить эффективность, которой можно ожидать при лечении партнеров-мужчин, авторы использовали данные по снижению риска рецидива, сообщавшиеся испытуемыми в отношении таких показателей, как постоянное использование презервативов (50%) [8, 20], наличие циркумцизии в анамнезе (40-60%) [31]. На основании полученных авторами данных они сделали допущение о частоте рецидивов БВ через 12 нед в контрольной группе, равной 40%, и консервативное допущение о том, что лечение партнеров-мужчин снизит риск рецидива БВ у женщин на 40%. Это минимальный возможный эффект, по данным, полученным для выборки с постоянным использованием презерватива и циркумцизии.

Ранее полученные данные говорят о том, что у женщин с установленным внутриматочным контрацептивом (ВМК) вероятность рецидива БВ выше [40, 41]. Авторы предполагают, что это связано с тем, что микроорганизмы, характерные для БВ, как и биопленки, сохраняются на поверхности ВМК после антимикробной терапии. Поэтому авторы ограничат набор в исследование женщин с ВМК не более чем до 20% общей популяции участниц исследования (68 женщин/пар). Это будет учтено при проведении промежуточного анализа.

При общем объеме выборки 290 гетеросексуальных пар (145 на каждую группу) настоящее исследование будет обладать 80% статистической мощностью для выявления частоты снижения рецидивов БВ на 40%: с 40% в контрольной группе до 24% в группе вмешательства (2-сторонний уровень значимость альфа = 5%). При допущении уровня потери данных для последующего клинического наблюдения через 12 нед от начала лечения 15% участников (что согласуется с данными более ранних исследований, проведенных авторами), для того чтобы обеспечить обладающий достаточной статистической мощностью первичный анализ данных, в исследование будет включено 342 пары (по 171 паре на каждую группу).

График включения участников

Набор женщин с бактериальным вагинозом

Все возможные участницы вначале будут обследованы на предмет наличия БВ врачом одного из клинических центров проведения исследования. Для центров, имеющих свою лабораторию, диагностика БВ по критериям как Амселя, так и Ньюджента, будет проводиться в самом центре. Врачам в одном из центров, не имеющих своей лаборатории, будет предоставляться "диагностический" набор для стандартизации клинической диагностики. "Диагностический" набор включает в себя индикаторные полоски MColorpHast™ для определения pH во влагалище (pH 2,0-9,0; Merck KGaA, Дармштадт, Германия), диагностический контрольный перечень для заполнения, чтобы указать присутствие или отсутствие 3 критериев БВ по Амселю: выделения, неприятный запах и pH >4,5; а также тампон с предметным стеклом для окрашивания выделений из влагалища по Граму (отсылаются для определения индекса Ньюджента и обнаружения ключевых клеток в центральную координирующую клинику). Для всех женщин с 3/3 критериями Амселя, включенных в исследование в центре без своей лаборатории, в случае если при окрашивании влагалищного мазка по Граму в дальнейшем был получен NS = 0-3 балла, женщина расценивается как "Не прошедшая скрининг", как определено ниже. После того как наличие БВ подтверждено, женщин будут направлять для контакта с командой исследователей и прохождения процедур скрининга.

Медсестра, прошедшая специальную подготовку для оказания медицинской помощи пациентам, участвующим в научных исследованиях, будет оценивать пригодность пациента к участию в исследовании, полностью объяснять все процедуры в рамках его проведения и получать письменное согласие. До начала лекарственной терапии все женщины заполнят исходный опросник, самостоятельно возьмут мазок из верхней трети влагалища и договорятся с командой исследователей о времени, когда можно связаться с партнером женщины.

Набор партнеров-мужчин

После того как участница подтвердит научной группе, что ее партнер заинтересован в участии, будет выбрано время для разговора с ним (либо беседа будет проведена незамедлительно, если он присутствует в клинике, либо она может быть проведена по телефону). Медсестра сначала подробно объяснит все особенности исследования, проверит, подходят ли пациенты для участия и есть ли противопоказания к назначаемым препаратам, с последующим осмотром у клинициста (при необходимости) до проведения рандомизации. От всех мужчин, после того как пригодность к участию в исследовании и возможность приема препаратов будут занесены в электронную медицинскую карту, необходимо получить письменное информированное согласие. Если мужчина присутствует лично, письменное информированное согласие будет взято с самого начала. В случае разговора по телефону в электронную медицинскую карту занесут первоначальное устное согласие, после чего будет получено письменное информированное согласие путем возврата подписанного бланка с информацией для пациента и заявлением о согласии на участие в клиническом исследовании вместе с пакетом исходных данных о наборе пациентов. После получения согласия будет проведена рандомизация. Если мужчина рандомизирован в группу вмешательства, ему будет рассказано, как применять лекарственный препарат. Всех мужчин-участников, независимо от группы рандомизации, на момент начала проведения исследования попросят собрать материал из урогенитального тракта (образец мочи и мазок с кожи полового члена) и воздерживаться от сексуальных контактов на протяжении 7 дней приема их партнершей антибиотиков (или пока они принимают антибиотики, если они рандомизированы в группу вмешательства). Материалы исследования (т.е. материалы для взятия образцов и опросники) и лекарственные препараты (в случае рандомизации в группу вмешательства) будут выданы участникам лично или отправлены домой курьером.

Пригодность для оценки исходов исследования

Для определения пригодности участника для оценки исходов исследования и включения их в анализ будут использоваться следующие определения (см. рис. 1).

Не прошел скрининг

Пары, расцененные как "не прошедшие скрининг", не будут подходить для оценки исходов исследования и не будут включены в подлежащую оценке популяцию для анализа исходов, включая первичный анализ данных модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT) и анализ в соответствии с протоколом. "Не прошедшими скрининг" будут считаться следующие случаи: 1) женщина отказывается принимать участие в исследовании после прохождения скрининга в центре без своей лаборатории, 2) партнер женщины отказывается от участия в исследовании, после того как женщина была включена в исследование, 3) с парой не удалось связаться для проведения процедур по включению в исследование, 4) мужчина не подходит для включения в исследование, 5) в ходе проведения скрининга после обработки данных в центральной координирующей клинике у женщины была получена оценка микроскопического препарата, как NS=0-3 балла, и 6) женщинам-участницам необходимо лечение воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), требующее 14 дней терапии метронидазолом ± цефтриаксоном (либо такого рода лечение понадобилось в 1-ю неделю после включения в исследование).

Нарушение протокола

Нижеперечисленное определяется как нарушение протокола, при котором данные участников не подходят для включения в первичный анализ модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT) и анализ в соответствии с протоколом, но могут быть включены в другие анализы: 1) женщина, которая не приходит для проведения какой-либо клинической оценки, 2) женщина, которая формально отказывается от участия в любой момент проведения исследования и не предоставляет никаких данных либо запрещает использовать уже полученные ранее данные, 3) мужчина-участник, который формально отказывается от участия в исследовании до дня 8 (NB: если он отказывается от участия в исследовании после того, как предоставил данные в день 8 по приверженности терапии, и его партнерша согласна участвовать в исследовании далее, ее данные могут быть использованы во всех анализах, а его данные могут использоваться в анализах безопасности), 4) мужчина-партнер не предоставляет никаких исходных образцов, не заполняет опросник, не подписывает бланк с информацией для пациента и заявлением о согласии на участие в клиническом исследовании, 5) женщина, не принимающая антибиотикив, или 6) мужчина, рандомизированный в группу вмешательства, но не принимающий ни один из антибиотиков.

Отклонение от протокола

Все нижеперечисленное рассматривается как отклонение от протокола: 1) если мужчина-участник не возвращает заполненный опросник на 8-й день исследования, его данные не подходят для проведения анализа безопасности, в котором оцениваются НЯ; или 2) если женщина-участница ни разу не посетит центр для клинической оценки данных, но предоставит >1 мазка, ее данные подойдут для оценки только вторичных конечных точек (NS и микрофлоры).

Распределение по группам

Распределение по группам будет проводиться независимым специалистом по биостатистике, а исследователи не будут осведомлены о рандомизационной последовательности. Будет использована рандомизация в отношении 1:1 либо в группу назначения стандартной терапии (лечение пройдут только женщины, контрольная группа), либо в группу назначения лечения женщинам с одновременным лечением мужчины-партнера (группа вмешательства), блоками 4 на 6, со стратификацией по центру набора в исследование и известным факторам риска рецидива: наличие ВМК, а также наличие или отсутствие циркумцизии у мужчины в анамнезе. После получения устного согласия на участие в исследовании медицинская сестра подключится к защищенной паролем онлайн-базе данных REDCap, электронной системе сбора информации, размещенной и управляемой на платформе Helix (Университет Монаша) [42], для завершения скрининга и оценки пригодности женщин и мужчин для участия в исследовании. Кнопка распределения при рандомизации будет видима только после того, как вся необходимая информация будет введена в базу данных и пара будет сочтена подходящей для участия в исследовании. После этого REDCap извлечет следующее "закрытое" распределение в пределах каждого клинического центра набора участников и из группы стратификации по использованию или неиспользованию ВМК, после чего внутри этих 2 групп сформирует группы стратификации по наличию или отсутствию обрезания у мужчин в анамнезе.

Если нарушение протокола (определено выше) произойдет после рандомизации, причины будут зарегистрированы, а участник будет расценен либо как потерянный для последующего клинического наблюдения, либо как прекративший участие в исследовании (если участник формально выбрал этот вариант). Пары, которые не прошли скрининг, не будут включены в подлежащую оценке популяцию для анализа данных и, таким образом, следующее "закрытое" распределение может пройти с включением в исследование дополнительной пары.

Поскольку планируемое РКИ будет открытым, как медицинская сестра, проводящая рандомизацию, так и участники будут знать, к какой группе они относятся. Однако специалисты по микроскопии, определяющие индекс Ньюджента, а также проводящие поиск ключевых клеток и выполняющие аминовый тест, не будут знать, к какой группе рандомизации относятся исследуемые образцы.

Компоненты исследования и методы сбора данных

Исследование состоит из этапа включения участников, этапа последующего клинического наблюдения на 8-й день после приема курса антибиотиков и 3 дополнительных временных точек последующего клинического наблюдения.

Краткое описание графика исследования и процедур для пар в каждой временной точке приведено в таблице и на рис. 2.

Рис. 2. Краткое описание графика исследования и процедур для женщин и мужчин в каждой временной точке

Процедуры в исходный момент времени

После оценки пригодности для участия в исследовании и подписания информированного согласия участников проинструктируют, как самостоятельно брать мазки из верхней части влагалища и образцы выделений из влагалища на предметное стекло для определения NS, а также мазки с полового члена и образцы мочи (см. таблицу, рис. 2), и выдадут им опросник для заполнения в исходный момент времени. Врач и фармацевт проинструктируют участников по вопросам приема антибиотиков и расскажут о возможных НЯ. Пары попросят не употреблять алкоголь и воздерживаться от половых актов в период лечения.

Последующее наблюдение дома и в клинике

Участницы будут брать образцы и заполнять опросники в 4 временных точках после включения в исследование, включая день после завершения терапии антибиотиками (день 8), а также через 4, 8 и 12 нед (см. таблицу, рис. 2). В ходе плановых визитов в центр проведения исследования (недели 4 и 12) женщин будут оценивать на предмет наличия БВ по критериям Амселя и Ньюджента, и они будут заполнять опросник. В день 8 и через 8 нед мазки, предметные стекла для оценки индекса Ньюджента и опросники, заполненные дома, будут возвращены в MSHC предоплаченной посылкой. Если женщина возвращает предметное стекло с взятым дома образцом, результат анализа которого: NS = 7-10, или сообщает о симптомах, указывающих на БВ, она будет записана на промежуточный визит в центр исследования, в ходе которого будет проведено обследование на БВ. Все полученные дома или в центрах не относящихся к MSHC предметные стекла не позднее чем через 1 нед будут отсылаться в MSHC по почте для проведения оценки. Предметные стекла с морфотипами, которые невозможно оценить сразу, будет просматривать 2-й независимый специалист по результатам микроскопического исследования с последующим достижением консенсуса между 1-м и 2-м специалистами.

Мужчины-участники будут самостоятельно брать образец и заполнять опросники в момент включения в исследование, а также в день после завершения терапии (для тех, кто рандомизирован в группу вмешательства - день 8) либо в день после того, как их партнерша завершила терапию (в случае группы контроля) (см. рис. 2). Мужчин проинструктируют, что брать образцы и заполнять опросники нужно одновременно с партнершей. Мужчины будут заполнять все опросники и брать образцы дома, а затем отправлять их в MSHC предоплаченной посылкой.

С помощью утвержденных опросников в каждой временной точке будет проводиться сбор данных о половой жизни испытуемых (например, частота и виды половых контактов, использовался ли презерватив, информация о смене полового партнера), использованию контрацептивов, датам менструаций, симптоматике в области половых органов и любому лечению, проводимому в период проведения исследования. Уровень приверженности терапии и информация о НЯ будут указываться в опросниках, заполняемых на 8-й день. Также участников проинструктируют, как звонить по специальному номеру телефона, если у них есть вопросы или их беспокоят какие-либо НЯ.

СМС с напоминанием будет предшествовать каждой запланированной временной точке взятия образцов. Напоминания будут присылать в течение 2 нед, если образцы не присланы; после этого участник будет классифицирован как "пациент с отсутствием клинического ответа" для рассматриваемого интервала времени, однако с ним будут пытаться связаться в следующей временной точке последующего клинического наблюдения. Также СМС с напоминанием будут рассылаться участникам за 1-2 рабочих дня до всех назначенных визитов в центр проведения исследования. Все пары получат чек на 10 австралийских долларов за каждый завершенный этап последующего клинического наблюдения.

Визит для оценки конечной точки исследования (неделя 12 или рецидив БВ)

Конечной точкой исследования считается рецидив БВ/ отсутствие рецидива БВ за 12 нед с момента включения в исследование. Всех женщин-участниц попросят посетить центр проведения исследования для оценки конечной точки исследования через 12 нед от его начала (или ранее, если наступил рецидив БВ: NS = 7-10 по результатам исследования самостоятельно взятого мазка). В ходе визита для оценки конечной точки через 12 нед от начала исследования медсестра или лечащий врач оценит состояние женщин на предмет наличия симптомов БВ по критериям Амселя, возьмет мазок для будущих молекулярных исследований и микроскопический препарат для оценки индекса Ньюджента (см. таблицу). Также участницу попросят заполнить опросник для недели 12 исследования.

Лечение при рецидиве БВ

Всех женщин с рецидивом БВ, зарегистрированным в ходе проведения исследования или по его завершении запишут на прием к врачу и предложат соответствующее лечение. Парам, рандомизированным в контрольную группу, будут предлагать вариант лечения партнера, если у женщины в ходе исследования выявится рецидив БВ. Такого рода данные не включат в анализ, но они будут использованы в последующем подисследовании.

Взятие образцов для проведения будущего анализа

Образцы для проведения молекулярного анализа будут брать во всех временных точках (см. таблицу). Мазки из влагалища возьмут с помощью флок-тампона (Copan Diagnostics, Брешия, Италия) и перенесут в пробирку, содержащую среду AssayAssure® Multi Lock (Sierra Molecular, Принстон, Нью-Джерси, США) для стабилизации, консервации и хранения биологического материала. Мужчин проинструктируют отодвинуть крайнюю плоть (если возможно) и флок-тампоном (Copan Diagnostics), предварительно увлажненным стерильной водой, взять образец из венечной борозды и с головки полового члена, после чего перенести флок-тампон в пробирку со средой AssayAssure® Multi Lock. Кроме того, мужчин проинструктируют сдать около 20 мл мочи в стандартную емкость для ее сбора. Также им будет выдана специальная пипетка для переноса 15 мл мочи в пробирку со специальным консервантом AssayAssure® Genelock (Sierra Molecular). Все образцы будут собраны в медицинском учреждении либо отосланы по почте в Центральный координирующий исследовательский центр, где пройдут специальную обработку и будут храниться при -80 °С для проведения будущего анализа.

Статистические методы

Анализ данных и отчет о проведении исследования будут сформированы в соответствии со Сводным стандартом сообщения о клиническом исследовании (Consolidated Standard of Reporting Trials, CONSORT). Ближе к финальной дате окончания сбора данных, но до проведения каких-либо анализов, будет написан подробный План статистического анализа, в котором будут описаны все планируемые анализы. Данные по образцам, взятым при включении в исследование, в последующих временных точках, а также данные соответствующих опросников будут вноситься в 2 разные защищенные паролем онлайн-базы данных REDCap, после чего будут импортированы в программу для проведения статистического анализа (Stata).

Первичный анализ будет проведен на выборке mITT. Данные всех женщин, прошедших процедуру рандомизации, будут анализироваться как рандомизированные, в случае если испытуемые: 1) вернулись для ≥1 клинического визита, 2) приняли 1 или более доз антимикробных препаратов и 3) относятся к подлежащей оценке популяции. Анализы чувствительности будут включать анализы, учитывающие уровень приверженности терапии (для женщин и/или мужчин). Данные женщин, которые посетят центр проведения исследования через 4, но не через 12 нед от его начала, все еще подходят для анализа первичного исхода. Первичный анализ будет представлять собой простое нескорректированное сравнение данных двух рандомизированных групп с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). При наличии существенных межгрупповых различий в исходных характеристиках будет проведен дополнительный сглаженный анализ. Регрессионный анализ Кокса также будет использоваться для оценки ковариат, связанных с рецидивом БВ, включая демографические показатели, данные о половой жизни испытуемых и использовании контрацепции, данные о курении и другие факторы, которые, как было показано ранее, связаны с рецидивом БВ.

Вторичные анализы включают анализ в соответствии с протоколом участников, включенных в популяцию mITT и принявших ≥70% доз назначенного препарата (-ов), (т.е. ≥10 доз при назначении препарата на 14 дней и ≥5 доз при назначении препарата на 7 дней). Любые НЯ, которые привели к прекращению терапии, и все сообщаемые клинические НЯ будут обобщены при помощи дескриптивных методов. В том числе будут учтены данные всех мужчин, принявших ≥1 дозы по крайней мере 1 из исследуемых препаратов.

Планируемые анализы в подгруппах

Анализ данных по первичному клиническому исходу (т.е. отсутствие рецидива БВ/рецидив БВ в первые 12 нед после включения в исследование) будет проводиться со сравнением заранее определенных рандомизационных страт: 1) тип центра, где проводился набор в исследование (кожно-венерологический диспансер или центр планирования семьи) и первичный клинический исход, 2) женщины с ВМК или без ВМК и первичный клинический исход; и 3) наличие или отсутствие у мужчины циркумцизии в анамнезе и первичный клинический исход. Различия между группами рандомизации, выявленные в подгруппах, будут считаться робастными, только если имеются статистически значимые данные по наличию взаимодействия рандомизированной группы с подгруппой.

Данные по безопасности и мониторинг

Женщины получат рекомендованную антибиотикотерапию первой линии, широко используемую уже несколько десятков лет и характеризующуюся прекрасным профилем безопасности при лечении БВ. Метронидазол применяется в том числе при целом ряде внегенитальных анаэробных инфекций. Перед включением в исследование все участники женского и мужского пола проходят оценку на наличия противопоказаний и лекарственных взаимодействий. В данном исследовании мужчины получат лечение по показаниям, выходящим за рамки зарегистрированных, но разрешенным Управлением по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения Австралии (Therapeutic Goods Administration, TGA) (CT-2019-CTN-00046-1). Послелечебная оценка безопасности будет сосредоточена на НЯ и обследовании с учетом симптоматики. Комитет по руководству исследованием (Trial Management Committee, TMC), состоящий из ведущего главного исследователя (ГИ), координирующего ГИ и медсестер, прошедших специальную подготовку для оказания медицинской помощи пациентам, участвующим в научных исследованиях, будет оценивать, связаны ли НЯ с исследуемым препаратом, после чего сообщит сведения о клинически значимых случаях в Комитет исследований человека и этики (Human Research Ethics Committee, HREC) больницы Альфреда, а также будет компилировать их для передачи в Совет по мониторингу данных по безопасности (СМДБ), состоящий из 2 врачей, специализирующихся на сексуальном здоровье, и независимого специалиста по статистике. СМДБ рассмотрит все случаи НЯ и предоставит рекомендации Комитету по координации исследования (Trial Steering Committee, TSC), состоящему из ведущего ГИ, координирующего ГИ, статистиков исследования и эпидемиологов, о том, как следует действовать дальше.

Планируемый промежуточный анализ

Промежуточный анализ будет проведен независимым исследователем, не участвующим в проведении исследования, когда первые 150 пар (по 75 в каждой группе) достигнут конечной точки исследования 12 нед, и будет включать заявленные первичные и вторичные критерии эффективности, представляющие интерес. СМДБ будет оценивать данные промежуточного анализа вслепую, также будет использоваться правило Пето-Прентиса остановки исследования (p<0,001), для того чтобы решить, следует ли прекратить исследование в одной из групп по причине меньшей эффективности.

Руководство исследованием

TMC будет осуществлять текущее руководство исследованием, анализировать отклонения от протокола и отвечать за основные этапы проекта. TSC будет осуществлять общее руководство исследованием и вносить рекомендации по научному дизайну и тщательности его проведения. СМДБ, по согласованию с TSC, может предлагать изменения в порядке проведения исследования в случае возникновения опасений относительно безопасности пациентов после оценки промежуточных результатов или аспектов проведения исследования, которые требуют модификации (например, недостаточный набор, использование ВМК, слишком большое количество пациентов, потерянных для клинического наблюдения, вопросы, связанные с безопасностью). HREC может в любое время провести аудит исследования.

Конфиденциальность и распространение данных

Любые идентификационные или конфиденциальные данные будут храниться в запертых шкафчиках или в защищенных паролем компьютерных базах данных, доступ к которым имеют только конкретные исследователи. Все образцы перед обработкой будут проходить этап деидентификации. Все данные также пройдут процедуру деидентификации и будут обобщаться перед распространением в виде аннотаций для конференций, стендовых докладов или статей. На сайте исследования, размещенном в MSHC, по завершении исследования будут доступны изложенные простым языком основные выводы исследования.

Обсуждение

Частота рецидива такой распространенной патологии влагалища, как БВ, остается неприемлемо высокой. Половой контакт с партнером, ранее не получавшим лечение, значительно повышает риск развития рецидива после проведения антибиотикотерапии у женщины. Значительный объем данных, собранный на данный момент, говорит о том, что мужчины являются переносчиками микроорганизмов, вызывающих БВ, и могут быть естественным резервуаром реинфекции. Данное открытое многоцентровое РКИ, проведенное в условиях реальной клинической практики, ставит перед собой цель сравнить результаты одновременного лечения партнера-мужчины сочетанием метронидазола внутрь и клиндамицина местно со стандартной на сегодня терапией - лечение только женщин. В случае эффективности одновременное лечение партнера станет вспомогательной терапией при лечении женщин с постоянным половым партнером и может стать первой возможностью добиться высокой частоты устойчивого излечения БВ. Дополнительно в случае эффективности этот подход улучшит ситуацию с использованием антибиотиков, поскольку женщинам не будут требоваться повторные курсы терапии вследствие развития рецидива. Результаты данного клинического исследования смогут быть использованы для изменения рекомендаций по терапии БВ.

Статус исследования. Первая участница была включена в исследование 8 апреля 2019 г. Набор в исследование планируется проводить вплоть до 31 декабря 2022 г.

Благодарности. Данный протокол был разработан по поручению команды исследователей РКИ StepUp, в которую входят: проф. John KaLdor, доцент Anna McNulty, проф. David Lewis, проф. Marcus Chen, д-р Jade Bilardi, доцент Sepehr Tabrizi, д-р Gerald Murray, д-р Jennifer Danielewski, проф. Suzanne Garland и доцент Kathy McNamee. Авторы выражают благодарность также Glenda Fehler, Maggie Vandeleur, Mark Chung, Marti Kaiser, Kaveesha Bodiyabadu, Prudence Kidman, д-ру Clare Boerma, д-ру Sally Sweeney, Lorraine Edney, д-ру Amy Moten, Ruthy Mclver и Alison Jenkin за помощь с процедурами, проведенными в рамках исследования на сегодняшний день.

Версия протокола. Первая версия протокола была одобрена Комитетом исследований человека и этики больницы Альфреда 5 ноября 2018 г. (HREC 43565, локальная ссылка: проект 506/18). В настоящее время Этическим комитетом одобрена версия 7 протокола (датирована 14 сентября 2020 г.).

Вклад авторов публикации. B.C.S. является автором идеи исследования и ведущим исследователем, V.L.A. приняла участие в разработке дизайна исследования и является координирующим главным исследователем. H.J.S., L.M.G., Р.К. обеспечивали статистические консультации по дизайну исследования; P.E.L, D.M., F.C.K., M.G.C., B.D., D.B. и C.E.P.F. помогали в разработке процедур исследования; P.E.L., D.M. и M.G.C. помогали в руководстве исследованием. V.L.A. и B.C.S. написали текст статьи. Все авторы приняли участие в критическом разборе статьи, прочли и одобрили ее окончательную версию от имени команды исследователей РКИ StepUp.

Финансирование. Данное исследование финансировалось австралийским исследовательским грантом NHMRC (APP1138165). Спонсором исследования выступает Университет Монаша, а координирующим центром исследования является MSHC. Контакты со спонсором осуществляются через исследовательский офис Университета Монаша (mhs@monash.edu). Изложенные в настоящей публикации взгляды принадлежат авторам и могут не отражать взгляды NHMRC или Университета Монаша.

Доступность данных и других материалов. Пакеты данных, сгенерированные и/или проанализированные в ходе проведения текущего исследования, не являются общедоступными в силу их секретности и конфиденциальной природы, однако ограниченный набор данных может быть получен от автора, ответственного за переписку, по соответствующему запросу.

Одобрение Этического комитета и одобрение участия в исследовании. Данное исследование будет проводиться согласно соответствующим нормативным требованиям. Исследователи будут соблюдать положения надлежащей клинической практики. Это многоцентровый исследовательский проект с центрами проведения исследования в трех штатах Австралии. Этическая и научная оценка была проведена в соответствии с Национальной схемой взаимного признания Этическим комитетом по исследованиям у человека больницы Альфреда как ведущим HREC (43565; местная ссылка: проект 506/18) и HREC, ответственным за аудит исследования. Центры проведения исследования получили одобрение Этического комитета и право на проведение исследования от HREC больницы Альфреда (506/18), Этического комитета планирования семьи Нового Южного Уэльса (ссылка R2019-06) или местного окружного HREC по здравоохранению Юго-Восточного Сиднея (ссылка SSA 19/G/053) до начала исследования или до того, как были применены какие-либо поправки к протоколу. Таким образом, этическое разрешение на проведение исследования было дано всем центрам, и набор в исследование начался во всех центрах. Все участники будут получать устную и письменную информацию об исследовании и для участия должны дать свое письменное информированное согласие. Подписывая форму информированного согласия, участники соглашаются на взятие у них и хранение образцов для использования в данном проекте. Их спросят также, согласны ли они предоставить согласие на хранение их образцов в течение неопределенно долгого времени для использования в будущих исследованиях, тесно связанных с данным исследовательским проектом. Участники имеют право в любое время отозвать свое согласие, их предупредят, что на их текущее медицинское обслуживание это не повлияет.

Согласие на публикацию. Не требуется.

Конфликт интересов. Данные отсутствуют.

Автор для корреспонденции

Водстрсил Л.А. (Lenra A. Vodstrcil) - Центральная клиническая школа, Университет Монаша, Карлтон, Виктория, Австралия

E-mail: lenka.vodstrcil@monash.edu

https://orcid.org/0000-0003-3679-9195

Литература/References

1. Peebles K., Velloza J., Balkus J.E., McClelland R.S., Barnabas R.V. High global burden and costs of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Dis. 2019; 46 (5): 304-11.

2. Koumans E.H., Markowitz L.E., Berman S.M., St Louis M.E. A public health approach to adverse outcomes of pregnancy associated with bacterial vaginosis. Int J Gynaecol Obstet. 1999; 67: S29-33.

3. Brotman R.M., Klebanoff M.A., Nansel T.R., Yu K.F., Andrews W.W., Zhang J., et al. Bacterial vaginosis assessed by gram stain and diminished colonization resistance to incident gonococcal, chlamydial, and tricho-monal genital infection. J Infect Dis. 2010; 202 (12): 1907-15.

4. Cohen C.R., Lingappa J.R., Baeten J.M., Ngayo M.O., Spiegel C.A., Hong T., et al. Bacterial vaginosis associated with increased risk of female-to-male HIV-1 transmission: a prospective cohort analysis among African couples. PLoS Med. 2012; 9 (6): e1001251.

5. Masson L., Passmore J.A., Liebenberg L.J., Werner L., Baxter C., Arnold K.B., et al. Genital inflammation and the risk of HIV acquisition in women. Clin Infect Dis. 2015; 61 (2): 260-9.

6. Workowski K.A., Bolan G.A. Sexually transmitted disease treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015; 64 (RR-3): 69-72.

7. Oduyebo O.O., Anorlu R.I., Ogunsola F.T. The effects of antimicrobial therapy on bacterial vaginosis in non-pregnant women. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; 3: CD006055.

8. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., Garland S.M., Morris M.B., Moss L.M., et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006; 193: 1478-89.

9. Unemo M., Bradshaw C.S., Hocking J.S., de Vries H.J.C., Francis S.C., Mabey D., et al. Sexually transmitted infections: challenges ahead. Lancet Infect Dis. 2017; 17 (8): e235-79.

10. Potter J. Should sexual partners of women with bacterial vaginosis receive treatment? Br J Gen Pract. 1999; 49 (448): 913-8.

11. Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis vaginitis: a newly defined specific infection previously classified non-specific vaginitis. Am J Obstet Gynecol. 1955; 69 (5): 962-76.

12. Swedberg J., Steiner J.F., Deiss F., Steiner S., Driggers D.A. Comparison of single-dose vs one-week course of metronidazole for symptomatic bacterial vaginosis. JAMA. 1985; 254 (8): 1046-9.

13. Vejtorp M., Bollerup A.C., Vejtorp L., Fanoe E., Nathan E., Reiter A., et al. Bacterial vaginosis: a double-blind randomized trial of the effect of treatment of the sexual partner. Br J Obstet Gynaecol. 1988; 95 (9): 920-6.

14. Mengel M.B., Berg A.O., Weaver C.H., Herman D.J., Herman S.J., Hughes V.L., et al. The effectiveness of single-dose metronidazole therapy for patients and their partners with bacterial vaginosis. J Fam Pract. 1989; 28 (2): 163-71.

15. Moi H., Erkkola R., Jerve F., Nelleman G., Bymose B., Alaksen K., et al. Should male consorts of women with bacterial vaginosis be treated? Genitourin Med. 1989; 65 (4): 263-8.

16. Vutyavanich T., Pongsuthirak P., Vannareumol P., Ruangsri R.A., Luangsook P. A randomized double-blind trial of tinidazole treatment of the sexual partners of females with bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 1993; 82 (4 Pt 1): 550-4.

17. Colli E., Landoni M., Parazzini F. Treatment of male partners and recurrence of bacterial vaginosis: a randomised trial. Genitourin Med. 1997; 73 (4): 267-70.

18. Mehta S.D. Systematic review of randomized trials of treatment of male sexual Partners for Improved Bacterial Vaginosis Outcomes in women. Sex Transm Dis. 2012; 39 (10): 822-30.

19. Amaya-Guio J., Viveros-Carreno D.A., Sierra-Barrios E.M., Martinez-Velasquez M.Y., Grillo-Ardila C.F. Antibiotic treatment for the sexual partners of women with bacterial vaginosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 10: CD011701.

20. Bradshaw C.S., Vodstrcil L.A., Hocking J.S., Law M., Pirotta M., Garland S.M., et al. Recurrence of bacterial vaginosis is significantly associated with post-treatment sexual activities and hormonal contraceptive use. Clin Infect Dis. 2013; 56 (6): 777-86.

21. Vodstrcil L.A., Plummer M.E., Fairley C.K., Tachedjian G., Law M.G., Hocking J.S., et al. Combined oral contraceptive pill-exposure alone does not reduce the risk of bacterial vaginosis recurrence in a pilot randomised controlled trial. Sci Rep. 2019; 9 (1): 3555.

22. Liu C.M., Hungate B.A., Tobian A.A., Ravel J., Prodger J.L., Serwadda D., et al. Penile microbiota and female partner bacterial vaginosis in Rakai, Uganda. mBio. 2015; 6 (3): e00589.

23. Nelson D.E., Dong Q., Van Der Pol B., Toh E., Fan B., Katz B.P., Mi D., et al. Bacterial communities of the coronal sulcus and distal urethra of adolescent males. PLoS One. 2012; 7 (5): e36298.

24. Mehta S.D., Zhao D., Green S.J., Agingu W., Otieno F., Bhaumik R., et al. The Microbiome composition of a man's penis predicts incident bacterial vaginosis in his female sex partner with high accuracy. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 433.

25. Mehta S.D., Agingu W., Nordgren R.K., Green S.J., Bhaumik D.K., Bailey R.C., et al. Characteristics of women and their male sex partners predict bacterial vaginosis among a prospective cohort of Kenyan women with non-optimal vaginal microbiota. Sex Transm Dis. 2020; 47 (2): 840-50.

26. Zozaya M., Ferris M.J., Siren J.D., Lillis R., Myers L., Nsuami M.J., et al. Bacterial communities in penile skin, male urethra, and vaginas of heterosexual couples with and without bacterial vaginosis. Microbiome. 2016; 4 (1): 16.

27. Ratten L., Plummer E., Murray G., Danielewski J., Fairley C., Garland S., et al. Sex is associated with the persistence of non-optimal vaginal microbiota following treatment for bacterial vaginosis: a prospective cohort study. BJOG. 2021; 128 (4): 756-67.

28. Swidsinski A., Loening-Baucke V., Mendling W., Dorffel Y., Schilling J., Halwani Z., et al. Infection through structured polymicrobial Gardnerella biofilms (StPM-GB). Histol Histopathol. 2014; 29 (5): 567-87.

29. Mehta S.D., Green S.J., Maclean I., Hu H., Bailey R.C., Gillevet P.M., et al. Microbial diversity of genital ulcer disease in men enrolled in a randomized trial of male circumcision in Kisumu, Kenya. PLoS One. 2012; 7 (7): e38991.

30. Price L.B., Liu C.M., Johnson K.E., Aziz M., Lau M.K., Bowers J., et al. The effects of circumcision on the penis microbiome. PLoS One. 2010; 5 (1): e8422.

31. Gray R.H., Wawer M.J., Serwadda D., Kigozi G. The role of male circumcision in the prevention of human papillomavirus and HIV infection. J Infect Dis. 2009; 199 (1): 1-3.

32. Liu C.M., Hungate B.A., Tobian A.A., Serwadda D., Ravel J., Lester R., et al. Male circumcision significantly reduces prevalence and load of genital anaerobic bacteria. mBio. 2013; 4 (2): e00076.

33. Gray R.H., Kigozi G., Serwadda D., Makumbi F., Nalugoda F., Watya S., et al. The effects of male circumcision on female partners' genital tract symptoms and vaginal infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200 (1): 42.e1-7.

34. Edwards D.I. Nitroimidazole drugs-action and resistance mechanisms. I. Mechanisms of action. J Antimicrob Chemother. 1993; 31 (1): 9-20.

35. Sobel R., Sobel J.D. Metronidazole for the treatment of vaginal infections. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16 (7): 1109-15.

36. Smieja M. Current indications for the use of clindamycin: a critical review. Can J Infect Dis. 1998; 9 (1): 22-8.

37. Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A., Chen K.C., Eschenbach D., Holmes K.K. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med. 1983; 74 (1): 14-22.

38. Nugent R.P., Krohn M.A., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991; 29 (2): 297-301.

39. Sobel J.D., Schmitt C., Meriwether C. Long-term follow-up of patients with bacterial vaginosis treated with oral metronidazole and topical clindamycin. J Infect Dis 1993; 167 (3): 783-4.

40. Achilles S.L., Austin M.N., Meyn L.A., Mhlanga F., Chirenje Z.M., Hillier S.L. Impact of contraceptive initiation on vaginal microbiota. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (6): 622.e1-10.

41. Peebles K., Kiweewa F.M., Palanee-Phillips T., Chappell C., Singh D., Bunge K.E., et al. Elevated risk of bacterial Vaginosis among users of the copper intrauterine device: a prospective longitudinal cohort study. Clin Infect Dis. 2020; Jun 6: ciaa703.

42. Harris P.A., Taylor R., Thielke R., Payne J., Gonzalez N., Conde J.G. Research electronic data capture (REDCap) - a metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics support. J Biomed Inform. 2009; 42 (2): 377-81.

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»