Нарушение микробиоценоза влагалища и пути его коррекции: взаимодействие науки и практики

Резюме

В обзоре представлен метаанализ современных клинических исследований, посвященных роли микро-биома влагалища в диагностике и лечении урогенитальных инфекций. Освещены актуальные представления об идентификации различных возбудителей, ассоциированных с бактериальным вагинозом (БВ), возможностях его диагностики и профилактики. В частности, оценивается эффективность существующих методов лечения БВ с точки зрения достижения клинического излечения, наличия побочных реакций и риска развития рецидива заболевания. Проанализированы данные о назначении препаратов, содержащих лактобактерии, при лечении БВ. Вместе с тем наука не стоит на месте, и с появлением и внедрением новых современных методов диагностики меняется представление о ряде заболеваний нижнего отдела урогенитального тракта, таких как БВ, аэробный вагинит, вульвовагинальный кандидоз и инфекции мочевыводящих путей.

Ключевые слова:бактериальный вагиноз, микробиоценоз влагалища, лактобактерии, пробиотики

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Байрамова Г.Р., Андреев А.О., Добровольская Д.А., Перемыкина А.В. Нарушение микробиоценоза влагалища и пути его коррекции: взаимодействие науки и практики // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 44-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-44-51

Микробиом влагалища имеет большое значение для поддержания здоровья женщины. Инфекции мочеполовых путей издавна поражали женщин, однако первый известный документ - папирус Эберса, датируемый 1550 г. до нашей эры [1, 2]. Открытие Левенгуком (1632-1723) возможности обнаруживать микроорганизмы с помощью световой микроскопии стало решающим шагом в понимании причины заболевания и возможности эрадикации патогенной микрофлоры с помощью различных методов лечения. Далее потребовалось еще около 400 лет для открытия антибиотиков [3, 4]. Тем не менее прошло уже более 80 лет с момента создания антибиотиков, но, несмотря на большие успехи медицинской науки, все еще остается высоким процент рецидивов инфекций влагалища.

Вместе с тем в современном мире усилия исследователей направлены на разработку новых современных высокопроизводительных методов исследования инфекционных заболеваний влагалища. В настоящее время внедрены новые методы диагностики, в частности метод секвенирования 16s рРНК, который позволяет выявить и идентифицировать вид микроорганизмов и их количественную нагрузку в исследуемом образце. Кроме того, достоинством данного метода является скорость выполнения анализа и получения его результатов в течение нескольких часов [9, 10]. В связи с этим целесообразно пересмотреть принципы диагностики таких инфекционных заболеваний, как вульвовагинальный кандидоз (ВВК), бактериальный вагиноз (БВ), аэробный вагинит (АВ) и инфекции мочевыводящих путей (ИМП) [5-8].

Несмотря на то что Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Prevotella bivia, Eggerthella spp., Megasphaera spp. и другие микроорганизмы ассоциированы с БВ (см. рисунок), не существует определенного возбудителя, ответственного за возникновение БВ [11]. Таким образом, концепция, предусматривающая обязательное присутствие G. vaginalis при БВ и последующее назначение метронидазола или клиндамицина, на сегодняшний день, возможно, должна быть пересмотрена [12-14].

Выявление облигатных и условно-патогенных микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом

Каждая дорожка представляет пациента с диагнозом бактериального вагиноза. Цветовая схема показывает разнообразие организмов, обнаруженных с помощью секвенирования 16s рРНК Illumina (Сан-Диего, Калифорния), а численность (0-1=0-100%) показывает, что ни один "патоген" не является ответственным за возникновение бактериального вагиноза [11].

В настоящее время у пациенток с БВ можно выделить 4-5 характерных бактериальных сообществ, предполагающих назначение препаратов с учетом выявленных возбудителей, например грамотрицательных Prevotella bivia или грамположительных Atopobium vaginae. Обращает на себя внимание, что предложенные методы диагностики с целью выявления различных микроорганизмов не обладают 100% чувствительностью и специфичностью [15, 16]. Ввиду этого необходим тщательный комплексный анализ результатов клинического и лабораторного методов обследования.

В настоящее время рекомендуемые для лечения БВ препараты зачастую не обладают достаточной эффективностью, что приводит к развитию рецидивов заболевания, обусловленному снижением уровня лактобактерий.

Следует отметить, что отсутствие лечения или неэффективная терапия БВ повышает риск заражения инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), и способствует развитию осложнений беременности. Так, согласно результатам исследования N. Kairys и соавт. (2021), БВ увеличивает риск последующей хламидийной инфекции или гонореи в 1,9 и 1,8 раза соответственно [57]. Кроме того, показано, что у ВИЧ-инфицированных женщин с диагностированным БВ вероятность передачи ВИЧ половому партнеру выше, чем у женщин без БВ [58]. Вместе с тем БВ является фактором риска инфицирования вирусом простого герпеса 2-го типа и вирусом папилломы человека (ВПЧ). Обращает на себя внимание тот факт, что во время беременности БВ ассоциируется с двукратным повышением риска преждевременных родов, особенно, если БВ диагностирован в начале II триместра беременности, и 3-5-кратным повышением риска самопроизвольного выкидыша у женщин, у которых БВ был диагностирован в I триместре беременности [59].

Одним из клинических проявлений БВ является неприятный запах из половых путей, вызванный бактериями, ассоциированными с БВ. Развитие транскриптомных методов исследования позволяет определять процессы, происходящие на генетическом и метаболическом уровне у бактерий в определенный момент времени. Результаты исследований показали, что Lactobacillus iners, ассоциированный с БВ, увеличивает экспрессию холестерин-зависимого цитолизина, транспорта муцина, глицерина и связанных с ними метаболических ферментов [39]. Данное исследование позволило предсказать, что конечные продукты метаболизма микроорганизмов, ассоциированных с БВ, включают большое количество сукцината и других короткоцепочечных жирных кислот, в то время как у здоровых женщин в основном продуцируется молочная кислота. Исследования в области метаболомики подтверждают, что такие соединения, как сукцинат, путресцин и кадаверин, вырабатываются определенными организмами и приводят к появлению неприятного запаха. Дальнейшее изучение этой проблемы с помощью газовой или жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией и методов ядерной магнитной визуализации позволит создать новые методы для остановки, блокировки или изменения выработки определенных соединений и повлиять на бактериальный состав влагалища [40]. Важно также отметить, что спринцевания, которыми пользуются многие женщины, часто неблагоприятно влияют на микрофлору влагалища, вызывая БВ [41].

В настоящее время доказано, что БВ оказывает влияние и на социальную жизнь пациентов [17]. Согласно результатам исследования, из 6010 европейских и американских женщин в возрасте от 16 до 55 лет, только 30% были осведомлены о БВ и лишь 9% предполагали, что уже перенесли его [18]. Вместе с тем, согласно данным, полученным в Южной Каролине, рецидивирующий БВ оказывает серьезное влияние на качество жизни, включая психосоциальные проблемы, которые негативно сказываются на профессиональных, личных и интимных отношениях [19].

Известно, что БВ, ВВК, АВ и ИМП могут протекать бессимптомно, вследствие чего возникает вопрос, следует ли назначать препараты в этих ситуациях. Многие эксперты в этой области считают, что проведение противомикробной терапии нецелесообразно [20]. Так, в ряде исследований показано, что отсутствует корреляция между вирулентными свойствами выявленных возбудителей БВ и клиническими проявлениями заболевания. В исследовании P. Kirjavainen и соавт. было показано, что нарушения локального иммунитета, присутствие высокой концетрации различных микроорганизмов и резкое снижение лактобацилл являлись факторами риска развития ИМП [21]. Полученные данные свидетельствуют о том, что инфекции мочеполовой системы нередко сочетаются с развитием инфекционного процесса других локализаций урогенитального тракта. Вместе с тем при сочетании ИМП и БВ назначение терапии БВ не снижает риск рецидивов ИМП. Чрезвычайно важным является присутствие лактобацилл для предотвращения развития рецидивов БВ и ИМП.

В настоящее время доказано, что E. coli и Proteus продуцируют соединения, которые могут вызывать уротелиальную гиперплазию и неоплазию [22]. Выявление этих микроорганизмов даже при бессимптомном течении увеличивает риск развития рака и заболеваний, не связанных с мочеполовой системой. В 1980-х гг. было обнаружено, что хронические ИМП могут увеличивать риск преждевременной смерти [23].

Так оправдано ли лечение независимо от симптоматики? Возможно, лечение бессимптомных форм заболеваний позволит снизить риск последующих осложнений, однако низкая эффективность существующих методов лечения и риски осложнений, связанных с приемом препаратов, не позволяют дать достоверный ответ на этот вопрос. Очевидно, что эта проблема заслуживает пристального внимания и необходимо проводить дальнейшие исследования.

Без простых в использовании, недорогих и высокоспецифичных методов диагностики достоверное выявление и лечение инфекций мочевого пузыря и влагалища не представляются возможными. Используемые в настоящее время тест-полоски для определения pH среды влагалища совместно с микроскопическим исследованием вагинального мазка на флору эффективны для определения наличия инфекции [8]. Так, по данным многочисленных исследований, повышение pH среды влагалища >4,5 является одним из критериев диагностики БВ [60]. Повышенный уровень pH среды влагалища связан с обнаружением определенных полиаминов, фермента сиалидазы, ассоциированного с типичными возбудителями БВ [61].

Пациентам с неосложненной бессимптомной бактериурией не следует назначать лечение, исключением являются беременные [24]. При обнаружении бессимптомной и неосложненной инфекции выбор подходящего антибиотика должен определяться следующими основными критериями:

■ индивидуальной непереносимостью антибиотиков в анамнезе;

■ спектром выявленных возбудителей и чувствительностью к антибиотикам;

■ доказанной эффективностью антибиотика;

■ неблагоприятным воздействием препарата на местную микробиоту;

■ побочными эффектами.

Исходя из этого новыми рекомендованными препаратами выбора являются фосфомицинтрометамол, нитрофурантоин и пивмециллинам [25]. Следует отметить, что побочные эффекты, связанные с вышеперечисленными препаратами, включают вагинит для фосфомицина [26], заболевания легких [27] и желудочно-кишечного тракта для пивмециллинама [28].

Долгое время лечение инфекций мочевого пузыря заключалось в достижении его стерильности, однако в настоящее время важно понимать, что это нецелесообразно, поскольку в мочевом пузыре есть собственная микробиота [7]. В случае с БВ цель лечения состоит в том, чтобы восстановить физиологический уровень pH и преобладание лактобацилл. Однако обращает на себя внимание тот факт, что не все признанные здоровыми по результатам медицинского обследования женщины имеют микробиоту с преобладанием лактобацилл и уровень pH влагалища ≤4,5 [5, 8, 11, 29, 30]. Каков должен быть подход к ведению женщин, у которых в "нормальной" микробиоте влагалища

не преобладают лактобациллы? Основываясь на диагностических критериях Амселя и Ньюджента, широко используемых во всем мире, у таких женщин будут диагностировать БВ или АВ. Вместе с тем, при отсутствии клинических проявлений заболеваний, данному контингенту женщин следует проводить динамическое наблюдение без назначения лечения [31, 32].

До недавнего времени практически игнорировалась концепция лечения БВ методом восстановления нормального микробиоценоза влагалища [4]. Так, выздоровление наступает за счет образования биопленки, способствующей элиминации возбудителей БВ, резистентных к проводимой антибактериальной терапии [33-36]. Изменения, связанные с использованием гормональных препаратов, также могут играть роль за счет изменений в эпителиальных клетках, к которым прикреплены микроорганизмы. В термодинамике поверхностных явлений хорошо известно, что изменение свойств жидкости, таких как поверхностное натяжение, может значительно изменить адгезию и удержание бактерий на клетках [37]. Применение концепции биопленки и обнаружение возбудителей БВ в биопленках урогенитального тракта также заслуживают внимания в рамках поиска новой стратегии диагностики и лечения вагинальных инфекций. Очевидно, что поднятые вопросы далеко не просты, и все же подход к ведению пациентов, который мало изменился за десятилетия, нацелен на широкий спектр бактерий, вызывающих ИМП и БВ [38].

Особого внимания заслуживают результаты исследований, в которых приведены доказательства эффективности препаратов, содержащих лактобактерии, в лечении БВ [42]. В рамках исследования женщинам, вошедшим в контрольную группу, провели курс лечения пробиотическими лактобациллами. Как показали результаты исследований, использование лактобацилл способствует элиминации микроорганизмов, ассоциированных с БВ, и восстановлению микробиоценоза влагалища. Штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 являются наиболее изученными пробиотиками для женского урогенитального тракта, и даже при пероральном приеме они улучшают состояние влагалища и мочевого пузыря [43-45].

Штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 были выделены из урогенитальной зоны здоровых женщин: первый -из дистальных отделов уретры, а второй - из влагалища [46]. Данная комбинация штаммов соответствует критериям Всемирной организации здравоохранения, предъявляемым к оценке пробиотиков [47]. Оба штамма обладают выраженными адгезивными эффектами в отношении вагинальных эпителиоцитов, способны колонизировать влагалище после перорального приема, GR-1 устойчив к спермициду ноноксинолу-9, L. reuteri RC-14 продуцирует перекись водорода, а L. rhamnosus GR-1 - бактерициноподобные вещества, способны ингибировать рост и адгезию следующих уропатогенов: E. coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Staphilococcus epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus B, Candida albicans и др. [43, 48, 49]. Свойства L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 дополняют друг друга, при их комбинации обеспечивается синергизм действия. По каждому штамму выполнено >30 клинических работ. В рандомизированных клинических исследованиях было показано, что принимаемые перорально штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 способны временно колонизировать вагинальный тракт [43, 45], способствуют восстановлению и нормализации вагинальной микробиоты [50, 51], оказывают клинический эффект в отношении здоровья мочеполовой системы женщин при таких заболеваниях, как БВ [52, 53], ВВК [54, 62], ИМП [44], а также имеют положительную историю применения у беременных [55, 56].

Следует отметить, что в настоящее время в Европе термин "пробиотик" не используется, тогда как в Соединенных Штатах Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) требует регистрацию исследуемого лекарственного препарата в качестве пробиотического пищевого продукта, что является результатом устаревших требований, согласно которым продукты питания не могут использоваться для профилактики или лечения заболеваний. Продолжающиеся клинические исследования в этом направлении в будущем должны дать более полное представление об эффективности применения пробиотиков в лечении урогенитальных инфекций.

Литература

1. Hobday A.J., Haury L., Dayton P.K. Function of the human hymen // Med. Hypotheses. 1997. Vol. 49, N 2. P. 171-173.

2. Al-Achi A. An Introduction to Botanical Medicines: History, Science, Uses, and Dangers. Westport, CT : Praeger Publishers, 2008. 126 p.

3. van Leeuwenhoek A. Microscopical observations concerning blood, milk, bone, the brain, spittle, and cuticula // Philos. Trans. (London). 1674. Vol. 9. P. 121-128.

4. Reid G., Younes J.A., Van der Mei H.C., Gloor G.B., Knight R., Buss-cher H.J. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities // Nat. Rev. Microbiol. 2011. Vol. 9, N 1. P. 27-38.

5. Hummelen R., Fernandes A.D., Macklaim J.M. et al. Deep sequencing of the vaginal microbiota of women with HIV // PLoS One. 2010. Vol. 5, N 8. Article ID e12078.

6. Zhou X., Westman R., Hickey R. et al. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis // Infect. Immun. 2009. Vol. 77, N 9. P. 4130-4135.

7. Siddiqui H., Nederbragt A.J., Lagesen K., Jeansson S.L., Jakob-sen K.S. Assessing diversity of the female urine microbiota by high throughput sequencing of 16S rDNA amplicons // BMC Microbiol. 2011. Vol. 11. P. 244.

8. Ravel J., Gajer P., Abdo Z. et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108, suppl. 1. P. 4680-4687.

9. Brown J.M., Hess K.L., Brown S., Murphy C., Waldman A.L., He-zareh M. Intravaginal practices and risk of bacterial vaginosis and candidiasis infection among a cohort of women in the United States // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 4. P. 773-780.

10. Ferris D.G., Nyirjesy P., Sobel J.D., Soper D., Pavletic A., Li-taker M.S. Over-the-counter antifungal drug misuse associated with patient-diagnosed vulvovaginal candidiasis // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99, N 3. P. 419-425.

11. Shipitsyna E., Roos A., Datcu R. et al. Composition of the vaginal microbiota in women of reproductive age - sensitive and specific molecular diagnosis of bacterial vaginosis is possible? // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 4. Article ID e60670.

12. Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis vaginitis: a newly defined specific infection previously classified non-specific vaginitis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1955. Vol. 69, N 5. P. 962-976.

13. Holmes K.K., Spiegel C., Amsel A.R., Eschenbach D.A., Chen K.C., Totten P. Nonspecific vaginosis // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1981. Vol. 26. P. 110-114.

14. Greaves W.L., Chungafung J., Morris B., Haile A., Townsend J.L. Clindamycin versus metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 1988. Vol. 72, N 5. P. 799-802.

15. Koren O., Knights D., Gonzalez A. et al. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets // PLoS Comput. Biol. 2013. Vol. 9, N 1. Article ID e1002863.

16. Fernandes A.D., Macklaim J.M., Linn T.G., Reid G., Gloor G.B. ANOVA-like differential expression (ALDEx) analysis for mixed population RNA-Seq // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 7. Article ID e67019.

17. O'Dowd T.C., Parker S., Kelly A. Women's experiences of general practitioner management of their vaginal symptoms // Br. J. Gen. Pract. 1996. Vol. 46, N 408. P. 415-418.

18. Johnson S.R., Griffiths H., Humberstone F.J. Attitudes and experience of women to common vaginal infections // J. Low Genit. Tract. Dis. 2010. Vol. 14, N 4. P. 287-294.

19. Payne S.C., Cromer P.R., Stanek M.K., Palmer A.A. Evidence of African-American women's frustrations with chronic recurrent bacterial vaginosis // J. Am. Acad. Nurse Pract. 2010. Vol. 22, N 2. P. 101-108.

20. Reid G., Zorzitto M.L., Bruce A.W., Jewett M.A.S., Chan R.C.Y., Costerton J.W. The pathogenesis of urinary tract infection in the elderly: the role of bacterial adherence to uroepithelial cells // Curr. Microbiol. 1984. Vol. 11, N 2. P. 67-72.

21. Kirjavainen P., Pautler S., Baroja M.L. et al. Aberrant vaginal microbiota and IL-12 skewed cytokine production by antigen-presenting cells are characteristic of women prone to urinary tract infections // Clin. Vaccine Immunol. 2008. Vol. 16, N 1. P. 29-36.

22. Davis C.P., Cohen M.S., Anderson M.D., Gruber M.B., Warren M.M. Urothelial hyperplasia and neoplasia. II. Detection of nitrosamines and interferon in chronic urinary tract infections in rats // J. Urol. 1985. Vol. 134, N 5. P. 1002-1006.

23. Nordenstam G.R., Brandberg C.A., Oden A.S., Svanborg Eden C.M., Svanborg A. Bacteriuria and mortality in an elderly population // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 314, N 18. P. 1152-1156.

24. Williams D.H., Schaeffer A.J. Current concepts in urinary tract infections // Minerva Urol. Nefrol. 2004. Vol. 56, N 1. P. 15-31.

25. Wagenlehner F.M., Hoyme U., Kaase M., Funfstuck R., Naber K.G., Schmiemann G. Uncomplicated urinary tract infections // Dtsch. Arztebl. Int. 2011. Vol. 108, N 24. P. 415-423.

26. Raz R. Fosfomycin: an old - new antibiotic // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 1. P. 4-7.

27. Madani Y., Mann B. Nitrofurantoin-induced lung disease and prophylaxis of urinary tract infections // Prim. Care Respir. J. 2012. Vol. 21, N 3. P. 337-341.

28. Ferry S.A., Holm S.E., Stenlund H., Lundholm R., Monsen T.J. Clinical and bacteriological outcome of different doses and duration of piv-mecillinam compared with placebo therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women: the LUTIW project // Scand. J. Prim. Health Care. 2007. Vol. 25, N 1. P. 49-57.

29. Kim T.K., Thomas S.M., Ho M. et al. Heterogeneity of vaginal microbial communities within individuals // J. Clin. Microbiol. 2009. Vol. 47, N 4. P. 1181-1189.

30. Hickey R.J., Zhou X., Pierson J.D., Ravel J., Forney L.J. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective // Transl. Res. 2012. Vol. 160, N 4. P. 267-282.

31. Menard J.P., Mazouni C., Fenollar F., Raoult D., Boubli L., Bre-telle F. Diagnostic accuracy of quantitative real-time PCR assay versus clinical and Gram stain identification of bacterial vaginosis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010. Vol. 29, N 12. P. 1547-1552.

32. Macklaim J.M., Cohen C.R., Donders G. et al. Exploring a road map to counter misconceptions about the cervicovaginal microbiome and disease // Reprod. Sci. 2012. Vol. 19, N 11. P. 1154-1162.

33. Hall-Stoodley L., Stoodley P. Evolving concepts in biofilm infections // Cell. Microbiol. 2009. Vol. 11, N 7. P. 1034-1043.

34. Conrad D., Haynes M., Salamon P., Rainey P.B., Youle M., Roh-wer F. Cystic fibrosis therapy: a community ecology perspective // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2013. Vol. 48, N 2. P. 150-156.

35. Qin Z., Yang L., Qu D., Molin S., Tolker-Nielsen T. Pseudomonas aeruginosa extracellular products inhibit staphylococcal growth, and disrupt established biofilms produced by Staphylococcus epidermidis // Microbiology. 2009. Vol. 155, pt 7. P. 2148-2156.

36. McMillan A., Dell M., Zellar M.P. et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2011. Vol. 86, N 1. P. 58-64.

37. Absolom D.R. The role of bacterial hydrophobicity in infection: bacterial adhesion and phagocytic ingestion // Can. J. Microbiol. 1988. Vol. 34, N 3. P. 287-298.

38. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment // Curr Opin Infect Dis. 2013; 26 (1): 86-89.

39. Macklaim J.M., Fernandes A.D., Reid G., Gloor G.B. Comparative meta-RNA-seq of the vaginal microbiota and differential expression by Lactobacillus iners in health and dysbiosis // Microbiome. 2013. Vol. 1. P. 12.

40. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J.M., Darzi A.W., Takats Z., Lindon J.C. Metabolic phenotyping in clinical and surgical environments // Nature. 2012. Vol. 491, N 7424. P. 384-392.

41. Luong M.L., Libman M., Dahhou M. et al. Vaginal douching, bacterial vaginosis, and spontaneous preterm birth // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2010. Vol. 32, N 4. P. 313-320.

42. Enos M., Burton J.P., Dols J. et al. Probiotics and nutrients for the first 1000 days of life in the developing world // Benef. Microbes. 2013. Vol. 4, N 1. P. 3-16.

43. Reid G., Charbonneau D., Erb J. et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003. Vol. 35, N 2. P. 131-134.

44. Beerepoot M.A., ter Riet G., Nys S. et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172, N 9. P. 704-712.

45. Morelli L., Zonenenschain D., Del Piano M., Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics // J. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 38, N 6. Suppl. P. S107-S110.

46. Reid G., Bruce A.W. Selection of Lactobacillus strains for urogenital probiotic applications // J. Infect. Dis. 2001. Vol. 183, suppl. 1. P. S77-S80.

47. FAO/WHO. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group. 2002.

48. Назаренко Л.Г., Соловьева Н.П. Применение орального пробиотика как альтернативная клиническая стратегия профилактики акушерских и перинатальных инфекций // Здоровье женщины. 2013. № 6 (82). С. 91-96.

49. Ших Е.В. Новые аспекты в лечении вагинальных дисбиозов // Медвестник [Электронный ресурс]. VGC-17.07.2020. URL: https://med-vestnik.ru/content/interviews/Novye-aspekty-v-lechenii-vaginalnyh-dis-biozov.html

50. Morelli L., Zonenenschain D., Del Piano M., Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics // J. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 38, N 6. Suppl. P. S107-S110.

51. Petricevic L., Unger F.M., Viernstein H., Kiss H. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 141. P. 54-47.

52. Anukam K.S., Osazuwa E., Osemene G.I. et al. Clinical study comparing probiotic Lactobacillus GR-1 and RC-14 with metronidazole vaginal gel to treat symptomatic bacterial vaginosis // Microbes Infect. 2006. Vol. 8, N 12-13. P. 2772-2776.

53. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Gomes B.C., De Martinis E.C. et al. Improved cure of bacterial vaginosis with single dose of tinidazole (2 g), Lactobacillus rhamnosus GR-1, and Lactobacillus reuteri RC-14: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Can. J. Microbiol. 2009. Vol. 55, N 2. P. 133-138.

54. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Candido R.C., Ferreira J.C. et al. Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 // Lett. Appl. Microbiol. 2009. Vol. 48. P. 269-274.

55. Krauss-Silva L., Moreira M., Alves M., Braga A. A randomised controlled trial of probiotics for the prevention of spontaneous preterm delivery associated with bacterial vaginosis: preliminary results // Trials. 2011.

Vol. 12, N 1. P. 239. DOI: https://doi.org/10.1186/1745-6215-12-239

56. Ho M., Chang Y.-Y., Chang W.-C. et al. Oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 to reduce Group B Streptococcus colonization in pregnant women: a randomized controlled trial // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 55, N 4. P. 515-518.

57. Kairys N., Garg M. Bacterial Vaginosis. Treasure Island, FL : Stat-Pearls Publishing, 2021.

58. Jain J.P., Bristow C.C., Pines H.A., Harvey-Vera A., Rangel G., Staines H. et al. Factors in the HIV risk environment associated with bacterial vaginosis among HIV-negative female sex workers who inject drugs in the Mexico-United States border region // BMC Public Health. 2018. Vol. 18, N 1. P. 1032.

59. Han C., Li H., Han L., Wang C., Yan Y., Qi W. et al. Aerobic vaginitis in late pregnancy and outcomes of pregnancy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2019. Vol. 38, N 2. P. 233-239.

60. Redelinghuys M.J., Geldenhuys J., Jung H., Kock M.M. Bacterial vaginosis: current diagnostic avenues and future opportunities // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 354. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00354 PMID: 32850469; PMCID: PMC7431474.

61. Deese J., Masson L., Miller W., Cohen M., Morrison C., Wang M. et al. Injectable progestin-only contraception is associated with increased levels of pro-inflammatory cytokines in the female genital tract // Am. J. Reprod. Immunol. 2015. Vol. 74. P. 357-367. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12415

62. Байрамова Г.Р., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. Вульвовагинальный кандидоз: патогенез, диагностика и тактика лечения // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 32-36. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2018-154-10-32-36

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Медицина сегодня
Конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери и ребенка"

Уважаемые коллеги! 31 мая - 1 июня 2021 г. с целью обмена опытом и знаниями между российскими и зарубежными специалистами широкого спектра смежных областей будет проведена Международная научно-практическая конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери...

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года Подмосковье в настоящее время - это регион, переживающий бурный прирост населения и активную урбанизацию. Эти процессы требуют изменений в организации оказания медицинской помощи, в первую очередь,...

Конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии".

Приглашаем вас принять активное участие в работе XII Международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии". Мероприятие пройдет 28-29 мая 2021 года в онлайн-формате. Конференция организована при поддержке Министерства...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»