Неинвазивные методы лечения пациенток с ВПЧ-инфекцией и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями: систематический обзор и метаанализ

Резюме

Представлен обзор проведенного исследования по оценке эффективности неинвазивных методов лечения у пациенток с ВПЧ-инфекцией и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, которые привели к статистически значимому возрастанию частоты элиминации ВПЧ по сравнению с данными группы контроля.

Результаты показали, что лечение с использованием биологически активных веществ и фитопрепаратов, интерферона и пробиотиков показано пациенткам с наличием ВПЧ-инфекции и плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени - они приводят к статистически значимому повышению частоты элиминации ВПЧ и частоты регрессии CIN I. Однако для формирования убедительных выводов необходимо проведение большего количества исследований с меньшей гетерогенностью.

Ключевые слова:дисплазия шейки матки, лекарственные растения, вирус папилломы человека, интерферон, пробиотики

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Баранов И.И., Зароченцева Н.В., Малиновская В.В., Выжлова Е.Н. Неинвазивные методы лечения пациенток с ВПЧ-инфекцией и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями: систематический обзор и метаанализ // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 31-43. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-31-43

За последнее десятилетие было опубликовано несколько результатов достаточно убедительных отечественных исследований по оптимизации тактики ведения группы пациенток с диагностированной ВПЧ-инфекцией и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Согласно полученным данным, CIN I регрессия наблюдается лишь в 57% случаев, персистенция - в 32%, прогрессия - в 11%, а развитие инвазивного рака - в 1% случаев [1]. Единого мнения по тактике ведения пациенток с CIN I не существует ввиду высокой вероятности регресса данной патологии. Этими факторами продиктована необходимость оптимизации тактики ведения пациенток с CIN I.

Актуальны исследования, в которых изучены варианты оптимизации тактики ведения при повторном инфицировании вирусом ВПЧ в течение жизни, при наличии множественных типов ВПЧ у одной пациентки путем применения интерферона-α и квадривалентной вакцины. В одном из таких исследований принимали участие ВПЧ-позитивные пациентки в возрасте от 16 до 25 лет. В группах сравнения проводили наблюдение, вакцинацию квадривалентной вакциной и применение интерферона-α 2b в сочетании с вакцинацией. Исследование показало, что данная тактика ведения ВПЧ-позитивных девушек способствует увеличению степени элиминации вируса и предотвращает рецидивы вирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний по сравнению с пациентками из групп сравнения.

Проведенное наблюдение за течением ВПЧ-инфекции показало, что выбранная тактика ведения пациенток с латентной и субклинической формами инфекции, включающая применение иммуномодулирующего препарата интерферона-α, а также вакцинопрофилактику квадривалентной вакциной в группе наблюдения, по сравнению с группами сравнения дает более выраженный положительный эффект. Сочетанный положительный эффект основан на том, что вакцинация квадривалентной вакциной защищает пациенток от инфицирования и повторного заражения вирусами 6, 11, 16 и 18-го типов, а интерферонотерапия способствует активации иммунной системы для борьбы с имеющимися вирусами [2].

В недавнем исследовании, посвященном оценке эффективности противовирусных препаратов при лечении заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции с использованием апоптотических маркеров - каспаз-3 и -9, приняли участие 170 ВПЧ-положительных женщин от 18 до 45 лет: I группа - 60 женщин с гистологически подтвержденной лейкоплакией шейки матки; II группа - 55 пациенток с CIN I; III группа - 55 женщин с CIN II. Также была сформирована группа контроля, в которую вошли 40 здоровых женщин.

В ходе исследования пациентки с ВПЧ были разделены на подгруппы. Среди пациенток с лейкоплакией шейки матки 34 женщины (Iа подгруппа) находились под наблюдением, а 26 (Iб подгруппа) получали противовирусную терапию. Аналогично в группе с CIN I 27 пациенток (IIа подгруппа) были под наблюдением, а 28 (IIб подгруппа) получали противовирусное лечение. В группе CIN II всем пациенткам проведена эксцизия с иссечением пораженного участка. Согласно дизайну исследования, 28 женщин после эксцизии находились под наблюдением (IIа подгруппа), а у 27 участниц хирургическое лечение проведено на фоне применения противовирусного препарата (IIIб подгруппа). Оценку эффективности выбранной терапии проводили через 3 и 6 мес посредством цитологического исследования и проведения кольпоскопии, а также измеряли уровни каспаз-3 и -9. Основные критерии эффективности лечения: наличие или отсутствие ВПЧ либо уменьшение вирусной нагрузки ниже значимых величин.

Через 3 и 6 мес во всех подгруппах женщин, получавших противовирусные препараты, вирусная нагрузка снижалась сильнее, было больше участниц, у которых ВПЧ отсутствовал (суммарная эффективность через 3 и 6 мес в подгруппах Iа и Iб составила 11,7 против 30,7% и 20,5 против 42,3% соответственно; в подгруппах IIа и IIб - 7,4 против 21,4% и 22,2 против 35,7%; в подгруппах IIа и IIIб - 75 против 85,2 и 64,2 против 92,6%).

Концентрации каспаз-3 и -9 снизились как в подгруппах наблюдения, так и в подгруппах, получавших комплексное лечение, но во втором случае они были более приближены к показателям группы контроля. Корреляционный анализ показал, что между клинически значимой вирусной нагрузкой и уровнем каспазы-3 существует прямая и сильная связь (rху=0,79), а между содержанием каспазы-9 и высокой вирусной нагрузкой - прямая средняя корреляционная связь (rху=0,58).

Предлагаемый комплексный подход к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, таких как лейкоплакия, CIN I и CIN II, с использованием противовирусных препаратов имеет более высокую клиническую эффективность в сравнении с динамическим наблюдением или применением только деструкции патологических участков (у пациенток с CIN II) за счет влияния на систему естественных киллеров, стимуляции распознавания и лизиса дефектных клеток цитотоксическими лимфоцитами [3].

Особый интерес представляет исследование по применению иммуномодулирующих препаратов во время беременности. Задача терапии во время беременности - подавить распространение и прогрессирование ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. При наличии CIN у беременных обязательно проведение лечения урогенитальной инфекции и бактериального вагиноза, а также восстановление микробиоценоза влагалища. Адекватная терапия урогенитальной инфекции во время беременности, включающая патогенетически обоснованное назначение интерферонотерапии, улучшает состояние шейки матки беременных, препятствует развитию цервикальных интраэпителиальных неоплазий, снижает частоту гестационных осложнений, улучшает перинатальные исходы [4].

Так или иначе, в настоящее время нет общепризнанных препаратов для лечения инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Однако недавно было проведено исследование по оценке эффективности неинвазивных методов лечения у пациенток с ВПЧ-инфекцией и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями [5]. Авторы провели исчерпывающий поиск проспективных и рандомизированных исследований, опубликованных с апреля 2000 г. по апрель 2020 г., в англоязычных электронных базах данных.

Был проведен статистический анализ обобщенных отношений рисков (ОР) с соответствующими 95% доверительными интервалами (95% ДИ), с использованием программного обеспечения Revman 5.2. Обзор результатов данного исследования приведен ниже.

Рак шейки матки (РШМ) стоит на 4-м месте в мире по распространенности среди злокачественных новообразований у женщин. Согласно последнему отчету GLobocan, в 2018 г. было зарегистрировано 569 847 новых случаев данного заболевания и 311 365 смертей. Доказано, что хроническая инфекция, вызванная ВПЧ, особенно подтипами вируса высокого риска, предшествует развитию почти всех случаев инвазивного РШМ. Внедрение профилактической вакцинации против ВПЧ с использованием вирусоподобных частиц обеспечивает эффективную стратегию первичной профилактики плоскоклеточного РШМ. Однако профилактические вакцины типоспецифичны (в основном к ВПЧ 16-го и 18-го типов) и главным образом нацелены на группы людей, не инфицированных ВПЧ. К тому же они сравнительно дороги и малодоступны для многих развивающихся регионов и стран мира.

Для женщин, инфицированных ВПЧ, но без выявленных тяжелых поражений со стороны эпителия шейки матки, высока вероятность самопроизвольной регрессии CIN I, особенно это касается женщин моложе 30 лет. В таких случаях рекомендуется ограничиваться пристальным клиническим наблюдением, а также возможно применение препаратов, направленных на индукцию местной воспалительной реакции, что стимулирует организм к выработке антител с антивирусным эффектом.

Однако для пациенток с предраковыми поражениями шейки матки на сегодняшний день отсутствуют эффективные медикаментозные методы лечения. В этих ситуациях могут использоваться инвазивные методы: лазерная терапия, криотерапия, конизация шейки матки и т.д., - которые способствуют удалению пораженной зоны шейки матки. Инвазивное лечение часто проводится женщинам с наличием интраэпителиальной дисплазии плоского эпителия высокой степени (HSIL), но его потенциальные побочные эффекты, такие как поздние выкидыши и преждевременные роды, вызывают большую обеспокоенность со стороны врачей. В случае пациенток с инфекцией ВПЧ и интраэпителиальной дисплазией плоского эпителия низкой степени (LSIL) предпочтительной тактикой является регулярное обследование пациенток вплоть до элиминации инфекции и регресса цервикальной неоплазии.

В доклинических и клинических исследованиях изучался ряд неинвазивных методов лечения ВПЧ инфекции и цервикальной неоплазии легкой степени. Сообщалось, что пробиотики могут способствовать устранению ВПЧ посредством создания синергичного окружения, усиления адаптивного и врожденного иммунитета и непосредственного проявления противовирусного эффекта через определенные метаболиты. Кроме того, много информации о том, что интерфероны и препараты из лейкоцитов крови действуют как модуляторы иммунного ответа, усиливающие хемотаксис естественных киллеров и макрофагов в тканях, зараженных грибками, вирусами и простейшими.

В ряде исследований in vitro также были получены данные о том, что некоторые фитопрепараты и их метаболиты могут быть цитотоксичны по отношению к клеткам РШМ, подавляя транскрипцию онкогенов E6/E7 ВПЧ. Такие биологические и фитопрепараты включают полифенон E, куркумин, мирт и лаконос американский. Стоит подчеркнуть, что эти соединения содержатся в пище и весьма недороги. Чтобы изучить клиническую эффективность такого рода неинвазивных методов лечения у пациенток с наличием инфекции ВПЧ и цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени, был проведен ряд клинических исследований. Однако изучавшиеся методы терапии сильно различались, а результаты были неоднозначными.

В нижеприведенном исследовании [5], чтобы сделать более определенный вывод, авторы провели обзор литературы и метаанализ опубликованных на сегодняшний день проспективных и рандомизированных исследований, посвященных неинвазивной терапии у пациенток с наличием как ВПЧ-инфекции, так и при CIN I.

Материал и методы

Стратегия поиска

В базах данных PubMed, EMBASE, CNKI, OVID и Cochrane был проведен поиск проспективных контролируемых исследований, посвященных всем возможным неинвазивным методам лечения ВПЧ инфекции у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией, опубликованных с апреля 2000 г. по апрель 2020 г.

В число поисковых терминов в отношении изучаемого вида патологии вошли: "ВПЧ", "вирус папилломы человека", "дисплазия шейки матки", "атипичные клетки плоского эпителия неясного значения (ASCUS)", "LSIL", "HSIL" и "цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN)". В число поисковых терминов в отношении терапии заболевания вошли: "неинвазивное", "перорально", "инъекция", "фитопрепарат", "пробиотик", "интерферон" и "лейкоциты". Стратегия поиска проспективных контролируемых исследований включала использование соответствующих фильтров для различных баз данных. Результаты исследования приводятся в соответствии с правилами, изложенными в Предпочтительных параметрах отчетности для систематических обзоров и метаанализов. Одобрения этического комитета или согласия пациенток не требовалось, поскольку все анализы основывались на данных уже опубликованных исследований.

Критерии включения и исключения

Следующие исследования удовлетворяли критериям включения:

1) у женщин было диагностировано инфицирование шейки матки или влагалища, вызванное ВПЧ (независимо от подтипа вируса);

2) у некоторых либо у всех женщин была диагностирована дисплазия шейки матки, подтвержденная по результатам анализа мазка по Папаниколау (ASCUS, LSIL и HSIL) или кольпоскопии (CIN);

3) проведенное лечение было неинвазивным;

4) наличие контрольной группы, пациенты которой принимали плацебо; допускалось наличие активного контроля (вместо плацебо-контроля) с доказанной эффективностью, если схемы значительно отличались по частоте или дозировкам от экспериментальных;

5) проспективные и рандомизированные исследования;

6) четкое указание на число пациенток с наличием ВПЧ или дисплазией шейки матки до и после проведенного лечения.

Из метаанализа исключались исследования, в которых:

1) изучали только женщин с цервицитом или РШМ;

2) использовали инвазивные методы лечения, например, конизацию шейки матки или воздействие лазером;

3) не был доступен полный текст с опубликованными данными исследования;

4) не сообщались необходимые численные результаты.

Анализ данных и оценка качества

Данные, которые анализировались в качестве характеристик исследования, включали первого автора, год публикации, тип исследования, тип ВПЧ, методы тестирования на ВПЧ, тип патологических изменений шейки матки, метод исследования шейки матки, метод лечения и соответствующие клинические показатели.

Данные, которые собирали для статистического анализа, включали количество пациенток с диагностированным ВПЧ и изменениями шейки матки до и после лечения в обеих группах. При использовании других критериев эффективности (например, частичный клинический ответ, основанный на площади дисплазии) в отдельных исследованиях в качестве испытуемых без ВПЧ и без изменений шейки матки рассматривались только пациентки с полной элиминацией ВПЧ и нормальными результатами анализа мазка по Папаниколау либо кольпоскопии (включая воспалительные изменения). В случае применения других методов последующего клинического наблюдения в анализ включали исходы в последней по времени точке наблюдения.

Для оценки методологического качества исследований, включенных в метаанализ, использовали модифицированную шкалу Джадада. Оценивали 4 аспекта: получение последовательности случайных чисел, сокрытие порядка отнесения пациенток к той или иной группе, метод "маскирования" и случаи прекращения участия в исследовании либо исключения из него. Исследования оценивались как малодостоверные либо как достоверные при показателях от 1 до 3 и от 4 до 7 соответственно.

Статистический анализ

Гипотезы о гетерогенности проверяли с помощью критерия Хиггинса (I2), а значение I2 рассматривалось как количественный показатель гетерогенности между исследованиями. При I2 <50% гетерогенность считалась низкой и применялась модель с фиксированными эффектами; в остальных случаях использовалась модель со случайными эффектами. Отношение рисков (ОР) представляло собой оценку эффективности обобщенных данных:

ОР = риск события в экспериментальной группе / риск события в контрольной группе = (SE/NE) / (SC/NC).

Статистические анализы проводили с использованием программ Review Manager.

Результаты

Результаты поиска

Предварительно, в соответствии с разработанной стратегией, были отобраны 117 англоязычных исследований. После удаления дубликатов был проведен скрининг 102 исследований. 62 статьи были исключены на основании данных из заголовков и аннотаций. Из остальных 40 статей 12 были о доклинических исследованиях, в 4 изучали другие заболевания шейки матки, например, цервицит и РШМ; 6 представляли собой исследования с единственной группой без контрольной, в 2 не приводились численные дихотомические клинические исходы; 4 публикации были на русском языке (рис. 1). Таким образом, в метаанализ были включены 12 статей (табл. 1).

Рис. 1. Схема отбора исследований

Таблица 1. Характеристики исследований, включенных в метаанализ

Примечание. ASCUS - атипичные клетки плоского эпителия неясного значения; CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия; ВПЧ - вирус папилломы человека; HSIL - дисплазия плоского эпителия тяжелой степени; LSIL - плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени, РКИ - рандомизированное контролируемое исследование.

Характеристики исследований, включенных в метаанализ

Одно из 12 исследований включало 2 разные схемы лечения с отдельными контрольными группами, поэтому его рассматривали как 2 отдельных исследования. Из 13 исследований 8 были высокого качества (показатель по шкале Джадада 4-7), а 5 - низкого (показатель по шкале Джадада 1-3). 11 исследований представляли собой рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), еще 2 исследования были проспективными контролируемыми рандомизированными исследованиями. В 1 исследовании использовали активный контроль (кратковременное назначение пробиотиков), в остальных - плацебо. В большинстве исследований не указывали подтипы ВПЧ, но в 5 исследований включали только подтипы высокого риска (16-й и 18-й).

Не у всех пациенток с инфекцией ВПЧ была диагностирована дисплазия шейки матки. У пациенток с одновременно подтвержденными ВПЧ и дисплазией в большинстве случаев дисплазия была низкой степени (ASCUS, LSIL, CIN1), при этом в 2 исследованиях степень дисплазии не упоминалась, а описывали лишь патологические изменения в целом.

Лечение включало биологические и фитопрепараты (полифенон E, куркумин, вагинальный крем Basant, мирт, лаконос американский и схемы с сочетанием лекарственных трав), схемы с использованием интерферона (интерферон и препараты лейкоцитов) и пробиотики. В 9 исследованиях указывали парные показатели для экспериментальной и контрольной групп. Чаще всего приводились такие показатели, как возраст, статус в отношении менопаузы, использование контрацептивов, курение, количество родов в анамнезе и сексуальная активность (табл. 1).

Метаанализ эффективности

Элиминация ВПЧ. В общей сложности был проведен анализ 12 исследований, включавших 548 пациенток в экспериментальной группе и 526 пациенток в контрольной. В экспериментальной группе у 60,22% (330/548) пациенток наблюдалась элиминация ВПЧ, в то время как в контрольной - только у 43,35% (228/526). В модели с фиксированными эффектами (I2=48%) обобщенные результаты показали, что лечение в экспериментальной группе приводило к статистически значимым отличиям в частоте элиминации ВПЧ по сравнению с данными группы контроля: ОР=0,71; 95% ДИ [0,63; 0,80], p<0,00001. Таким образом, лечение с использованием биологически активных веществ и фитопрепаратов, интерферона и пробиотиков было эффективным у пациенток с наличием инфекции ВПЧ (табл. 2, рис. 2).

Таблица. 2. Количественное распределение между экспериментальными и контрольными группами по частоте устранения вируса папилломы человека (ВПЧ) и регрессии патологических изменений шейки матки

Рис. 2. Форест-диаграмма клиренса вируса папилломы человека: лечение общей популяции испытуемых по сравнению с контрольной группой

Здесь и на рис. 2-4: * - в исследовании Basu (2013 г.) проводилось изучение 2 схем лечения с разными контролями, поэтому данная работа рассматривалась как 2 исследования.

Дальнейшие анализы в подгруппах оценивали разные категории схем лечения в отношении элиминации инфекции ВПЧ. Для анализа действия биологически активных веществ и фитопрепаратов в анализ были включены 7 исследований с 619 пациентками. После проведенного лечения ВПЧ-положительными оставались 31,11 и 47,70% пациенток в экспериментальной и в контрольной группах соответственно. В 6 из 7 исследований наблюдались положительные тенденции (ОР<1) в отношении проведенного лечения биологически активными веществами и фитопрепаратами; дальнейший метаанализ показал, что различия в частоте устранения ВПЧ между 2 группами были статистически значимыми: ОР=0,66; 95% ДИ [0,47; 0,92], p=0,01.

В 2 исследованиях было описано лечение инфекции ВПЧ интерферонами. На фоне зарегистрированной гетерогенности (I2=76%) обобщенные данные продемонстрировали благоприятное преимущество группы интерферона над контрольной группой: ОР=0,66; 95% ДИ [0,39-1,10]; p=0,11.

В 3 исследованиях изучали элиминацию ВПЧ при использовании пробиотиков. Отметим, что в 1 исследовании (Palma и соавт.) использовали активный контроль, сравнивая стандартное лечение в сочетании с кратковременным (3 мес) интравагинальным введением лактобактерий и тот же вид стандартного лечения в сочетании с длительным (6 мес) интравагинальным введением лактобактерий. Метаанализ данных 278 пациенток не выявил гетерогенности (I2=0%) и статистически значимого различия исходов между группой пробиотиков и контрольной группой: ОР=0,81; 95% ДИ [0,68; 0,96]; p=0,01 (табл. 2, рис. 3).

Рис. 3. Форест-диаграммы клиренса вируса папилломы человека: А - биологические и фитопрепараты по сравнению с контролем; Б - интерферон по сравнению с контролем; В - пробиотики по сравнению с контролем

Регрессия патологических изменений шейки матки. Из включенных в метаанализ исследований в 11 приводилось количество пациенток с патологическими изменениями шейки матки до и после лечения. Кроме того, в 1 исследовании в контрольной группе не зарегистрировано пациенток с изменениями шейки матки, таким образом, оценить их регрессию было невозможно.

В метаанализ были включены 273 пациентки в экспериментальных группах, независимо от метода лечения, и 243 пациентки в контрольных группах. Во всех исследованиях сообщалось о снижении доли пациенток, у которых после лечения все еще диагностировались изменения шейки матки, при этом в 3 исследованиях показано статистически значимое различие между экспериментальной и контрольной группами. Обобщенные данные показали, что методы лечения с использованием биологических и фитопрепаратов, интерферона или пробиотиков повышали частоту регрессии патологических изменений шейки матки по сравнению с данными группы контроля: ОР=0,55; 95% ДИ [0,39; 0,79], p=0,001 (табл. 2, рис. 4).

Рис. 4. Форест-диаграмма регрессии изменений шейки матки: лечение общей популяции испытуемых по сравнению с контрольной группой

Что касается схем лечения интерферонами, только в 1 исследовании приводились дихотомические исходы, поэтому анализ в подгруппах проводился для биологически активных веществ и фитопрепаратов, а также для пробиотиков. По сравнению со 140 пациентками в контрольной группе у 164 пациенток, получавших биологически активные вещества и фитопрепараты, частота выявления изменений шейки матки после лечения была статистически значимо ниже при анализе данных с помощью модели со случайными эффектами: ОР=0,72; 95% ДИ [0,54; 0,94], p=0,02, I2 = 55%.

В 3 исследованиях, включавших 152 пациентки, частота регрессии изменений составила 68,42% (52/72) в группе пробиотиков и 36,11% (26/72) в контрольной группе; метаанализ показал статистически значимое различие между 2 группами: ОР=0,48; 95% ДИ [0,34; 0,70)], p<0,0001; и наблюдаемая тенденция была более выражена по сравнению с терапией биологическими и фитопрепаратами (ОР=0,72) (табл. 2, рис. 5).

Рис. 5. Форест-диаграммы регрессии патологических изменений шейки матки: А - биологические и фитопрепараты по сравнению с контролем; Б - пробиотики по сравнению с контролем

Обсуждение

Злокачественные новообразования шейки матки - наиболее распространенные опухоли, связанные с инфицированием вирусами, а предраковые заболевания шейки матки связаны с определенными штаммами ВПЧ. Хотя вирус широко распространен, хроническая инфекция ВПЧ и последующее развитие выраженного заболевания, требующего клинического вмешательства, отмечаются у немногих женщин. В настоящее время общепризнанной стандартной терапии при ВПЧ-инфекции нет.

Механизм развития персистирующей инфекции не определен, но все больше данных говорит о том, что микрофлора влагалища и шейки матки играет важную роль в персистировании инфекции и в последующем развитии заболевания. Кислая среда во влагалище может препятствовать росту патогенов путем снижения окислительного стресса, регуляции иммунного ответа и экспрессии бактериоцинов. Женщины с несбалансированным составом шеечно-влагалищной микробиоты, в том числе с низким количеством молочнокислых бактерий и большим разнообразием микроорганизмов в целом, находятся в группе повышенного риска инфицирования ВИЧ, ВПЧ и другими патогенами.

В доклинических исследованиях было показано, что присутствие определенных видов Lactobacillus spp. оказывает защитное действие, поддерживая "барьерную функцию эпителия шейки матки", препятствующую проникновению ВПЧ в кератиноциты базального слоя эпителия. Таким образом, восполняя сниженное количество Lactobacillus spp., пробиотики, которые Всемирная организация здравоохранения определяет как "живые микроорганизмы, которые, при введении в достаточном количестве, приносят пользу для здоровья организма хозяина", недавно были предложены в качестве метода клинического вмешательства, способствующего элиминации ВПЧ.

В недавнем исследовании Palma и соавт. показали, что элиминация ВПЧ была выше в группе лечения метронидазолом в сочетании с интравагинальным введением лактобактерий в течение 6 мес по сравнению с их введением в течение 3 мес. Однако в другом РКИ, которое провели Verhoeven и соавт., хотя и было зафиксировано влияние перорального приема лактобактерий на элиминацию ВПЧ у женщин с LSIL, обусловленным данным видом вируса, при сравнении с данными группы контроля результат не был статистически значимым.

Помимо пробиотиков также изучали некоторые другие методы неинвазивной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки; чаще всего изучали биологически активные вещества и фитопрепараты, отличающиеся невысокой стоимостью и возможностью применения в форме пищевых добавок.

Например, полифенон E (декофеинизированная, обогащенная и очищенная смесь катехинов зеленого чая) in vitro дозозависимо подавлял рост ВПЧ-положительных клеток РШМ. В рандомизированном исследовании Ahn и соавт. лечение экстрактами зеленого чая (полифенон E; поли E и (-) -эпигаллокатехин-3-галлат) у 51 пациентки с патологическими изменениями шейки матки и диагностированным ВПЧ, частота клинического ответа составила 69% (35/51), что было статистически значимо выше по сравнению с 10% (4/39) в контрольной группе, лечение в которой не проводилось.

Другим примером служит мирт - M. communis из семейства миртовых. Терапевтическое действие мирта - антивирусное, антибактериальное, антиоксидантное, противогрибковое, противовоспалительное и проапоптотическое. Nikakhtar и соавт. опубликовали результаты РКИ, в которых проводилось сравнение действия вагинальных суппозиториев с фитопрепаратами (10% водного экстракта мирта и 0,5% эфирного масла мирта) и с плацебо у женщин с ВПЧ-инфекцией влагалища и шейки матки. В группе вмешательства наблюдался статистически значимый полезный эффект мирта, с частотой элиминации ВПЧ, составившей 92,6%, и с изменением области дисплазии шейки матки на 71,4%.

В последние годы введение интерферонов в сочетании с другими методами терапии либо без них использовалось как метод лечения при ВПЧ-ассоциированных поражениях шейки матки. И интерферон, и экстракты лейкоцитов являются модуляторами иммунного ответа, усиливающими хемотаксис и активацию естественных киллеров и макрофагов. Однако, хотя профиль безопасности оказался приемлемым, данные по эффективности вариабельны, особенно у пациенток с сочетанием ВПЧ и патологических изменений шейки матки.

Метаанализ показал, что все вышеуказанные методы лечения приводили к статистически значимому возрастанию частоты элиминации ВПЧ по сравнению с данными группы контроля: ОР=0,71; 95% ДИ [0,63; 0,80]; p<0,0001; результаты анализа данных в подгруппах, стратифицированных по категориям терапии (биологически активные вещества и фитопрепараты, интерферон или пробиотики), соответствовали результатам анализа в общей группе. Перечисленные методы также повышали частоту регрессии патологических изменений шейки матки по сравнению с данными группы контроля: ОР=0,55; 95% ДИ [0,39; 0,79], p=0,001.

Для пробиотиков данная тенденция была выражена сильнее, чем для биологически активных веществ и фитопрепаратов (ОР 0,48 vs 0,72 соответственно). По отдельности почти во всех включенных в метаанализ исследованиях наблюдалась тенденция к положительному эффекту предложенной терапии, однако в большинстве из них отличия от контрольной группы были статистически незначимыми. Результаты метаанализа обобщенных результатов были статистически значимы как для общегруппового анализа, так и при анализе данных в подгруппах (исключая влияние терапии интерфероном на элиминацию ВПЧ). Все это свидетельствует в пользу важности проведения данного исследования в отношении получения более определенного вывода для такого рода исследований с неоднозначными результатами. Кроме того, несмотря на разнообразие схем терапии в различных исследованиях, в данном исследовании приведены не только результаты по экспериментальным группам в целом, но и результаты субгруппового анализа, проведенного путем группирования отдельных терапевтических схем в соответствии с анатомическими, терапевтическими и химическими классами. Такой анализ легче интерпретировать, и потенциально он может упростить разработку новых препаратов со сходной химической структурой и механизмом действия.

Несмотря на усилия авторов включить в анализ все имеющиеся публикации, существует ряд ограничений настоящего метаанализа, которые нельзя игнорировать. Во-первых, отмечалась гетерогенность разных исследований, особенно это касается исследований, посвященных биологически активным веществам и фитопрепаратам. Анализ чувствительности с использованием метода исключения по одному дал схожие значения I2. Авторы полагают, что гетерогенность может быть связана с исследованиями действия биологических веществ и фитопрепаратов, более сложных по своей природе.

Терапия фитопрепаратами связана и с культурными традициями: некоторые лекарственные растения в одних странах популярны, но в других могли никогда не изучаться. Кроме того, даже если фитопрепараты относятся к одному анатомическому, терапевтическому и химическому классу, их механизмы действия могут отличаться, поэтому в будущем необходимо проводить дополнительные анализы данных для более четкого объяснения противовирусного эффекта. Разная длительность последующего клинического наблюдения в разных исследованиях и спонтанная регрессия изменений у пациенток с дисплазией шейки матки низкой степени также могли вносить вклад в гетерогенность полученных результатов. Исключение любого исследования не оказывало статистически значимого влияния на суммарный результат, но о полезном эффекте, продемонстрированном в данном метаанализе, делать выводы все равно следует с осторожностью. Во-вторых, не во всех исследованиях приводили парные показатели для экспериментальной и контрольной групп.

Такие исходные характеристики, как этническая принадлежность и сексуальная активность, - факторы, статистически значимо связанные со стабильностью микрофлоры. К примеру, ранее сообщалось, что у женщин европеоидной и монголоидной рас статистически значимо выше преобладание доминирующей микрофлоры, Lactobacillus spp., по сравнению с женщинами негроидной расы и латиноамериканками. Поэтому наличие неизвестных и потенциально смещающих факторов могло привести к не вполне верной интерпретации обобщенных данных. В-третьих, хотя обобщенное количество участниц было максимальным, при сравнении со всеми ранее проводимыми анализами данные для нескольких анализов в подгруппах сравнительно ограничены. Таким образом, следует с осторожностью интерпретировать полученные данные анализов в подгруппах.

Заключение

Лечение с использованием биологически активных веществ и фитопрепаратов, интерферона и пробиотиков оказалось эффективным у пациенток с ВПЧ-инфекцией и наличием плоскоклеточных поражений шейки матки низкой степени. Но для формирования абсолютно убедительных выводов необходимо проведение большего количества исследований с меньшим уровнем гетерогенности.

Литература

1. Абакарова П.Р., Прилепская В.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки. Возможности комплексной терапии // Гинекология. 2017; 19 (5): 4-9.

2. Zarochentseva N.V., Belaiya J.M., Malinovskaya V.V. Combined use of interferon alfa-2b drugs with tetravalent vaccine against reinfection in HPV female patients // Electronic Journal of General Medicine. 2020. Vol. 17, N 6. Р. em257. e-ISSN: 2516-3507.

3. Виноградова О.П., Артемова О.И. Эффективность элиминации вируса папилломы человека при лечении патологии шейки матки // Доктор. Ру. 2020. Т. 19, N 8. С. 80-85. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-8-80-85.

4. Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Арсланян К.Н., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 13-19.

5. Xiong Y., Cui L., Bian C., Zhao X., Wang X. Clearance of human papillomavirus infection in patients with cervical intraepithelial neoplasia: a systemic review and meta-analysis // Medicine 2020. Vol. 99 (46). Р. e23155 DOI: 10.1097/MD.0000000000023155

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Медицина сегодня
Конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери и ребенка"

Уважаемые коллеги! 31 мая - 1 июня 2021 г. с целью обмена опытом и знаниями между российскими и зарубежными специалистами широкого спектра смежных областей будет проведена Международная научно-практическая конференция "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья матери...

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года

II Конференция онкологов Московской области Москва, 4 июня 2021 года Подмосковье в настоящее время - это регион, переживающий бурный прирост населения и активную урбанизацию. Эти процессы требуют изменений в организации оказания медицинской помощи, в первую очередь,...

Конференция "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии".

Приглашаем вас принять активное участие в работе XII Международной конференции "Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии". Мероприятие пройдет 28-29 мая 2021 года в онлайн-формате. Конференция организована при поддержке Министерства...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»