Аденомиоз, миома матки и внутриматочная перегородка: результаты программы ЭКО в зависимости от рецептивности эндометрия

Резюме

Актуальность. Результаты программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) зависят от множества факторов, наиболее значимыми из них являются качество получаемых для оплодотворения ооцитов и эмбрионов, а также готовность эндометрия к имплантации бластоцисты. При этом на качество эмбрионов максимально влияют возраст пациентки и генетические факторы, тогда как на состояние эндометрия существенно воздействует гинекологическая патология.

Цель данной работы - оценка рецептивности эндометрия у больных аденомиозом, с миомой матки, внутриматочной перегородкой и бесплодием относительно результатов программы ЭКО.

Материал и методы. Проведено обследование и хирургическое лечение 862 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием (трубно-перитонеальным) перед проведением программы ЭКО: с узловой формой аденомиоза - 200 пациенток, с миомой матки - 510, с внутриматочной перегородкой - 152. Лечение бесплодия было проведено в протоколе ЭКО. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование пайпель-биоптатов эндометрия проведено в период "окна имплантации" в циклах до оперативного лечения и перед проведением ЭКО у 30 пациенток основных групп и у 10 пациенток с трубноперитонеальным фактором бесплодия без патологии эндо- и миометрия. Проведена сравнительная оценка экспрессии маркеров рецептивности эндометрия относительно результатов программы ЭКО.

Результаты. Нами выявлены статистически значимые различия в экспрессии маркеров рецептивности эндометрия [эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PgR) рецепторов, лейкемия-ингибирующего фактора (LIF), интегрина αV/βз, клаудина (CLDN-5), семейства НОХ-генов (НОХА-10 и НОХА-11)] у больных аденомиозом, с миомой и внутриматочной перегородкой между группами с успешной и неудачной программой ЭКО после оперативного лечения.

Заключение. Успешная имплантация в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у больных с доброкачественными заболеваниями матки после проведенного лечения ассоциировалась с лучшими показателями рецептивности эндометрия - более высоким уровнем экспрессии прогестероновых рецепторов, низким уровнем эстрогеновых рецепторов, нормальным уровнем стромального прогестерон-эстрогенового индекса, высоким уровнем LIF и LIFR, высоким уровнем интегрина, преимущественно низкой экспрессией клаудина, более высоким уровнем экспрессии HOXA-10 и HOXA-11 по сравнению с рецептивностью эндометрия при неудачных программах ВРТ.

Ключевые слова:аденомиоз, миома матки, внутриматочная перегородка, бесплодие, ЭКО, хирургическое лечение, рецептивность эндометрия

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Козаченко И.Ф., Файзуллина Н.М., Смольникова В.Ю., Адамян Л.В. Аденомиоз, миома матки и внутриматочная перегородка: результаты программы ЭКО в зависимости от рецептивности эндометрия// Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 6-14. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-6-14

Использование вспомогательных репродуктивных технологий в настоящее время во многом расширило возможности лечения бесплодия, однако, по данным регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), частота наступления беременности при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) за последние 5 лет практически не меняется и составляет в расчете на цикл 31,5%, на пункцию - 32,4%, на перенос эмбрионов - 38,4% [1, 2]. Наиболее значимыми факторами, определяющими исход программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), являются качество получаемых для оплодотворения ооцитов и эмбрионов и морфофункциональное состояние эндометрия в окно имплантации [3, 4], при этом качество эмбрионов напрямую зависит от возраста пациентки и генетических факторов, а на состояние эндометрия существенно воздействует гинекологические заболевания [5].

Стероидные гормоны яичника посредством взаимодействия с функционально полноценными рецепторами эндометрия контролируют пролиферацию и дифференциацию эндометрия [4, 6].

Лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) признан одним из важнейших факторов регуляции процесса адгезии и инвазии эмбриона [4, 7, 8]. Для совершения процесса имплантации необходима адекватная васкуляризация эндометрия, в этом процессе ключевая роль отводится VEGF-A [4, 6, 8], который регулирует рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в эндометрии, являясь основным ангиогенным фактором [9].

За счет активации протеолитических ферментов, в большей степени матриксных металлопротеиназ (ММР), происходит лизисом базальных мембран и распространение трофобласта в строму эндометрия [6]. Основные энзимы имплантации - ММР-2 и ММР-9, обеспечивающие инвазию трофобласта в децидуальную ткань и в сосудистую сеть [10].

Роль адгезионных молекул в регуляции имплантации стала интенсивно изучаться в последнее время, что обусловлено полученными данными об их влиянии на эндометриальную функцию и готовность эндометрия к имплантации. Интегрины, в частности интегрин αVβ3, экспрессия которого возрастает в середину лютеиновой фазы [4], был предложен как потенциальный рецептор эмбрионального прикрепления [10].

В росте, дифференциации и рецептивности эндометрия также участвует семейство НОХ-генов. Увеличение экспрессии НОХА-10 отмечено в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла, на этом фоне изменяются образование пиноподий, экспрессия интегрина αVβ3 и др. [4, 8].

Как уже известно, наличие рецептивного эндометрия во многом определяет успешность имплантации [11].

Несмотря на немногочисленные имеющиеся в литературе данные о влиянии аденомиоза на репродуктивную функцию, нельзя отрицать негативное влияние аденомиоза на фертильность, в том числе на результативность ВРТ [12]. Возникающие при аденомиозе (АМ) изменения нормальной архитектоники и функционирования миометрия, а также перистальтической способности матки предположительно приводят к бесплодию; при этом необходимо также заметить, что при аденомиозе отмечается нарушенная децидуализация, приводящая также к снижению рецептивности эндометрия [6].

В настоящее время известен целый ряд потенциальных механизмов негативного влияния миомы матки на имплантацию: чрезмерная сократительная способность матки и нарушенная экспрессия цитокинов эндометрия, а также аномальная васкуляризация и хроническое воспаление эндометрия [13].

В доступной литературе нами не обнаружена информация по рецептивности эндометрия у больных с пороками развития.

Цель исследования - оценка рецептивности эндометрия у больных аденомиозом, с миомой матки, внутриматочной перегородкой и бесплодием относительно результатов программы ЭКО.

Материал и методы

На первом этапе исследования в отделении оперативной гинекологии ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" было проведено обследование и хирургическое лечение 862 пациенток перед проведением программы ЭКО: с узловой формой аденомиоза - 200 пациенток, с миомой матки - 510, с внутриматочной перегородкой - 152.

На втором этапе пациенткам, которые были включены в исследование, было проведено лечение бесплодия в протоколе ЭКО [ЭКО + инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ)] с контролируемой стимуляцией яичников и переносом в полость матки эмбрионов, или в цикле с переносом в полость матки ранее криоконсервированных эмбрионов (криопротокол) в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова". Все пациентки соответствовали основным критериям включения (возраст от 18 до 40 лет, нормальный овариальный резерв, информированное согласие на участие в исследовании, трубно-перитонеальный фактор бесплодия).

Гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования эндометрия были проведены в патологоанатомическом отделении.

Перед проведением хирургического лечения и программы ЭКО выполнялось ИГХ-исследование пайпель-биоптатов эндометрия по стандартной методике (Франк Г.А., 2011), взятых в период "окна имплантации" (6-8-й день после овуляции по данным УЗИ) в циклах до оперативного лечения и перед проведением программы ЭКО, c использованием моноклональных антител к ER, PgR, LIF, LIFR, Integrin αV/β3, VEGFA, CLaudin5, HOXA10, HOXA11, MMP9, MMP2. Оценку экспрессии ER и PgR осуществляли с помощью шкалы Histoscore. Стромальный прогестерон-эстрогеновый индекс (СПЭИ) высчитывали как отношение экспрессии прогестероновых рецепторов к экспрессии эстрогеновых рецепторов в эндометриальной строме. Результаты ИГХ-реакции для других маркеров оценивали полуколичественным методом в баллах по общепринятой методике. Результаты этого этапа были опубликованы нами ранее [6].

Далее проводилась сравнительная оценка экспрессия маркеров рецептивности эндометрия относительно результатов программы ЭКО.

Статистический анализ полученных данных производили с использованием программного обеспечения MS Office Excel и Statistica 10.0 (США) с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Для определения нормальности распределения использовали критерий Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50). Данные с нормальным распределением представлены как среднее значение (стандартное отклонение). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовали U-критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Возраст больных АМ в среднем составил 35,9±0,5 года, больных с миомой матки (ММ) - 36,2±5,68 года, с внутриматочной перегородкой (ВП) - 31,2±5,4 года.

Показания к хирургическому лечению при АМ: обильные мeнcтруaции (70,8%), стойкий бoлeвoй синдром (48%), бeсплoдиe (100%), а также нeэффeктивнocть ранее пpoведeннoй кoнcеpвaтивнoй терапии, наличие противопоказаний к пpимeнeнию BPT и нeэффeктивные попытки BPT в анамнезе. Показаниями к оперативному вмешательству у больных с миомой матки служили характерные клинические проявления заболевания: обильные (73,1%) и длительные (54,9%) менструации, боли в нижних отделах живота (39%), отмеченный рост миоматозных узлов (29,2%), большие размеры миоматозных узлов или матки (25,8%), в том числе в сочетании с нарушением функции тазовых органов (22,2%). Пациентки с ВП предъявляли жалобы на бесплодие (61,8%), невынашивание беременности в анамнезе (85,5%), болезненные менструации (13,8%).

После проведенного оперативного лечения и последующей программы ЭКО беременность наступила у 45,6% больных АМ; у 44,3% больных с миомой матки; у 77% пациенток с ВП.

Нами проведен анализ результатов ВРТ у больных аденомиозом после операции в сравнении с контрольной группой в зависимости от выявленной рецептивности эндометрия (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная оценка экспрессии маркеров рецептивности эндометрия относительно исходов вспомогательных репродуктивных технологий у больных аденомиозом

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: Бер+ - удачная программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ); Бер- - неудачная программа ВРТ; * - данные представлены как средние (стандартное отклонение), остальные данные представлены как медиана, 25-75-й процентили, для сравнения независимых выборок использовали U-критерий Манна-Уитни: основная группа с контрольной - bp; группы с беременностью и без, основная с контрольной группой - ap; между группами с беременностью и без в основной группе - np, в контрольной - kp.

Больные каждой группы (с аденомиозом и контрольная) были разделены на подгруппы в зависимости от исходов программы ВРТ: группа аденомиоза с неудачной программой ВРТ (Б-), группа аденомиоза с удачной программой ВРТ (Б+), контрольная группа с неудачной программой ВРТ (Б-) и контрольная группа с удачной программой ВРТ (Б+).

Необходимо отметить, что в контрольной группе различие между подгруппами с неудачной или удачной попыткой ВРТ отмечено лишь в экспрессии НОХА-10 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия: в контрольной группе с наступившей беременностью отмечена низкая и достоверно меньшая экспрессия НОХА-10 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия (0,4 и 0,8) по сравнению с группой с неудачной программой ВРТ (2,4 и 2,8 соответственно, p<0,05).

В группе больных аденомиозом и в контрольной группе с неудачной попыткой ВРТ отмечена умеренная (от 101 до 200 баллов) экспрессия прогестероновых рецепторов (PgR), высокая экспрессия (>200 баллов) отмечена в контрольной группе с удачной попыткой ЭКО. При этом в контрольной группе с наступившей беременностью отмечалась статистически большая экспрессия PgR по сравнению с группой аденомиоза (средний балл составил 154,6±15,8; 158,0±13,2 и 208,0±21,9 соответственно, p<0,05). В группах аденомиоза с удачной и неудачной попыткой ВРТ отмечена слабая экспрессия (11-100 баллов) эстрогеновых рецепторов (ER) по сравнению с группой контроля, где экспрессия была умеренной (от 101 до 200 баллов).

Экспрессия ER в группах больных аденомиозом была статистически значимо меньшей по сравнению с группой контроля (средний балл составил 79,6±13,9; 74,5±15,0; 120,0±71,0 и 139,8±34,9 соответственно, p<0,05). Показатель стромального прогестерон-эстрогенового индекса (СПЭИ или PgR/ER) был низким в группах с неудачной попыткой ВРТ и на нижней границе нормы в группах с удачной попыткой ВРТ.

При исследовании экспрессии маркера рецептивности LIF установлено среднее значение уровня экспрессии маркера в группе аденомиоза и в контрольной группе с неудачными попытками ВРТ (4,0), в то время как в группе аденомиоза с удачной попыткой ВРТ и в контрольной группе отмечена высокая экспрессия (6,0), что было статистически значимым (p<0,01). Отмечена высокая и достоверно большая экспрессия поверхностного LIFR в группе больных аденомиозом с удачной попыткой ВРТ после операции по сравнению с низкой в группе больных аденомиозом с неудачной попыткой ВРТ (p<0,01).

Установлена низкая и достоверно меньшая экспрессия интегрина в группе аденомиоза с неудачной программой ВРТ (2,0) по сравнению с группой аденомиоза с наступившей беременностью и контрольной группой (p<0,01).

Экспрессия поверхностного VEGF-A была слабой в основных группах по сравнению с высокой экспрессией в контрольной с наступившей беременностью, данное различие было статистически достоверным (p<0,05).

Выявлен достоверно более высокий уровень экспрессии клаудина (CLDN-5) (среднее значение составляет 4,0) в цитоплазме клеток железистого эпителия эндометрия в группах больных аденомиозом с наступившей беременностью после ЭКО и в контрольной группе по сравнению с группой аденомиоза с неудачной попыткой ВРТ (p<0,05). Различий в экспрессии клаудина в других компонентах эндометрия между группами не выявлено.

Отмечались достоверные различия (p<0,05) в экспрессии ММР-2 и ММР-9 между группой аденомиоза (в основном низкая экспрессия) и контрольной группой (в основном высокая экспрессия), различий в подгруппах не было.

Во всех группах отмечена низкая экспрессия маркеров НОХА-10 и НОХА-11 во всех компонентах эндометрия; экспрессия НОХА-10 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия в подгруппах аденомиоза была достоверно меньше, чем в соответствующих контрольных подгруппах (p<0,05).

Отмечена статистически достоверно большая экспрессия НОХА-11 в цитоплазме клеток поверхностного эпителия эндометрия в подгруппе больных аденомиозом с удачной попыткой ЭКО (2,0) по сравнению с подгруппой с отсутствием беременности (p<0,05).

Нами проведен анализ результатов ВРТ у больных с миомой матки после операции в сравнении с контрольной группой в зависимости от выявленной рецептивности эндометрия (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная оценка экспрессии маркеров рецептивности эндометрия относительно исходов вспомогательных репродуктивных технологий у больных с миомой матки

Больные каждой группы (миома матки и контрольная) были разделены на подгруппы в зависимости от исходов программы ЭКО: подгруппа с неудачной программой ЭКО (Бер-), подгруппа с удачной программой ВРТ (Бер+).

В группе больных с миомой матки и в контрольной группе с удачной попыткой ВРТ отмечена высокая экспрессия (>200 баллов) прогестероновых рецепторов (PgR), умеренная экспрессия отмечена в контрольной группе с неудачной попыткой ВРТ. В группах больных с миомой матки с удачной попыткой ВРТ отмечена слабая и достоверно меньшая экспрессия (96,0±10,9 баллов) эстрогеновых рецепторов (ER) по сравнению с группой с неудачной попыткой, где экспрессия была умеренной (130,6±21,9 баллов, p<0,03). Показатель стромального прогестерон-эстрогенового индекса (СПЭИ или PgR/ER) в группе больных с миомой матки с наступившей беременностью был в пределах нормы и статистически больше, чем в группе с отсутствием беременности (p<0,03).

При исследовании экспрессии маркера рецептивности LIF установлена его высокая и достоверно большая экспрессия в группе миомы матки с наступившей беременностью и в контрольной группе по сравнению с группами с неудачной попыткой. Отмечена высокая экспрессия (6,0) поверхностного и умеренная (4,0) стромального LIFR в группе больных с миомой матки с наступившей беременностью, что было достоверно выше умеренной экспрессии (4,0) поверхностного и низкой (2,0) стромального LIFR в группе больных с миомой матки с неудачной попыткой (p<0,05).

Установлена высокая и достоверно большая экспрессия интегрина в группах миомы матки и в контрольной группе с наступившими беременностями по сравнению со средней в группах с неудачной попыткой ЭКО (p<0,05).

Таблица 3. Сравнительная оценка экспрессии маркеров рецептивности эндометрия относительно исходов вспомогательных репродуктивных технологий у больных с внутриматочной перегородкой

Экспрессия VEGF-A была умеренной во всех компонентах эндометрия в группе пороков развития матки и достоверно не различалась между подгруппами.

Отмечена средняя (4,0) и достоверно меньшая экспрессия клаудина (CLDN-5) в цитоплазме клеток поверхностного эпителия эндометрия в группах больных с пороками развития матки с удачной попыткой по сравнению с группой с отсутствием беременности (p<0,05). Различий в экспрессии клаудина в других компонентах эндометрия между группами не отмечено.

Отмечались достоверные различия (p<0,05) в экспрессии ММР-2 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия в группе больных с миомой матки с наступившей беременностью (высокая экспрессия) и группой с неудачной попыткой ВРТ (средняя экспрессия). Различий в экспрессии ММР-9 не выявлено.

Во всех группах отмечена низкая экспрессия маркеров НОХА-10 и НОХА-11 во всех компонентах эндометрия, однако в группе больных с пороками развития матки с наступившей беременностью отмечена достоверно большая экспрессия НОХА-10 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия, чем в группе с неудачной попыткой ЭКО (p<0,01).

Обсуждение

Успешная имплантация в программах ВРТ у больных с доброкачественными заболеваниями матки после проведенного лечения ассоциировалась с лучшими показателями рецептивности эндометрия - более высоким уровнем экспрессии прогестероновых рецепторов, низким уровнем эстрогеновых рецепторов, нормальным уровнем СПЭИ, высоким уровнем LIF и LIFR, высоким уровнем интегрина, преимущественно низкой экспрессией клаудина, более высоким уровнем экспрессии HOXA-10 и HOXA-11 по сравнению с рецептивностью эндометрия при неудачных программах ВРТ.

Литература

1. Абубакиров А.Н., Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Аншина М.Б., Веюкова М.А., Гависова А.А. и др. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва, 2019.

2. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Российской Ассоциации репродукции человека. Отчет за 2017 г. // Проблемы репродукции. 2019. Т. 25, № 6. С. 8-21.

3. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 518 с.

4. Крылова Ю.С., Кветной И.М., Айламазян Э.К. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации // Журнал акушерства и женских болезней. 2013. Т. 62, № 2. С. 63-74.

5. Крстич Е.В., Краснопольская К.В., Кабанова Д.И. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. 2010. № 2. С. 48-53.

6. Козаченко И.Ф., Файзуллина Н.М., Щеголев А.И., Адамян Л.В. Рецептивность эндометрия у больных с доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения // Акушерство и гинекология. 2020. № 11. С. 147-158. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2020.11.147-158

7. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Радзинский В.Е. и др. Молекулярные основы регуляции имплантации и плацентации // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т. 6, № 3. С. 43-48.

8. Hasegawa E., Ito H., Hasegawa F., Hatano K., Kazuka M., Usuda S. et al. Expression of leukemia inhibitory factor in the endometrium in abnormal uterine cavities during the implantation window // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, N 4. P. 953-958.

9. Коган Е.А., Аскольская С.И., Бурыкина П.Н., Демура Т.А., Файзулина Н.М., Караваев Ю.Е. и др. Морфофункциональное состояние эндометрия у больных миомой матки репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. 2013. № 8. С. 46-51.

10. Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) // Медицина о образование в Сибири. 2010. № 5. С. 7-17.

11. Дюжева Е.В., Коган Е.А., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. Т. 7, № 2. С. 39-45.

12. Vercellini P., Consonni D., Dridi D., Bracco B., Frattaruolo M.P., Somigliana E. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29. P. 964-977.

13. Мартынова А.Е., Смольникова В.Ю., Демура Т.А., Коган Е.А. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки в зависимости от морфофункционального состояния эндометрия // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 57-61.



ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»