К содержанию
3. Приложение . 2020

Гестационный сахарный диабет и анемия: контраверсии патогенеза

Резюме

Цель: систематизировать данные по проблематике патогенеза гестационного сахарного диабета (ГСД) и анемии, имеющиеся в научной литературе.

Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных публикаций за последние 10 лет в области исследования патогенеза ГСД и анемии, найденных в базах PubMed, Medline и Scopus.

Результаты. Приведен аналитический обзор современной парадигмы ГСД и его осложнений, а также перинатальных и отдаленных исходов для матери и ребенка. Показана патогенетическая взаимосвязь анемии с ГСД, описаны основные звенья патогенеза ГСД и характерные осложнения для матери и плода, а также влияние ГСД на эпигенетическое программирование плода.

Заключение. Анемия является предиктором ГСД и патогенетически связана с ним посредством сложных биохимических изменений в организме как матери, так и плода. Необходима модификация модели диспансерного наблюдения и прегравидарной подготовки женщин репродуктивного возраста в соответствии с клиническими рекомендациями, направленная на профилактику развития и своевременного выявления анемического синдрома и ГСД.

Ключевые слова:гестационный сахарный диабет (ГСД), анемия, патогенез ГСД, эпигенетика, оксидативный стресс, прегравидарная подготовка

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Епишкина-Минина А.А., Хамошина М.Б., Старцева Н.М., Дамирова С.Ф., Зюкина З.В., Аникеев А.С. Гестационный сахарный диабет и анемия: контраверсии патогенеза // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 86-93. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13914

Гестационный сахарный диабет (ГСД) - заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям манифестного сахарного диабета [1]. Во всем мире распространенность ГСД растет, показатели в общей популяции разных стран варьируют от 1 до 14%, а рост заболеваемости превысил 30% за последние три десятилетия [2-4]. Примерно половина женщин с диагнозом ГСД подвержены риску развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) в течение следующих 10-30 лет после беременности [5].

Запоздалые диагностика и коррекция ГСД приводят к развитию таких серьезных патологий беременности, как плацентарная недостаточность, недонашивание, преэклампсия, что, в свою очередь, повышает частоту осложненных родов и кесарева сечения. Формирующаяся диабетическая фетопатия (ДФ) - основная причина неблагоприятных перинатальных исходов [6-8]. Помимо краткосрочных метаболических и адаптационных нарушений, в неонатальном периоде у потомства от матерей с ГСД наблюдаются отдаленные последствия, такие как ожирение, метаболический синдром и нарушение толерантности к глюкозе [9]. Нарушенное фетальное программирование при ГСД приводит к эпигенетическим изменениям, которые носят популяционный характер.

Кроме того, у женщин с ГСД чаще развиваются другие осложнения беременности, такие как преэклампсия и плацентарные нарушения, а их потомство подвержено более высокому риску развития краткосрочных неблагоприятных исходов (макросомия, неонатальная гипогликемия и неонатальная кардиопатия), а также долгосрочных осложнений (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет). Считается, что ГСД возникает в результате взаимодействия генетических, эпигенетических и экологических факторов риска, что диктует необходимость мультидисциплинарного подхода к изучению патогенеза данного заболевания. Многочисленными исследованиями последних лет доказано, что беременность является основным фактором риска и вызывает ряд метаболических дисбалансов у тех женщин, которые генетически предрасположены к развитию диабета [10-12]. Эти негативные последствия для матери и новорожденного могут быть значительно уменьшены путем раннего прогнозирования, диагностики и адекватного лечения, сочетающего ведение здорового образа жизни и медикаментозное лечение [13-15].

Патогенез гестационного сахарного диабета

Безусловно, экспоненциальный рост ГСД связан с пандемией ожирения, сопровождающейся инсулинорезистентностью. Частота ожирения среди беременных в странах Западной Европы и США варьирует в пределах 6-28%, а в России достигает 25% [16].

Инсулинорезистентность и дисфункция β-клеток - два основных метаболических нарушения - играют в настоящее время главную роль в патогенезе ГСД. При беременности, наступившей у женщин, страдающих ожирением, включаются два противоположных механизма гомеостаза железа: повышенная потребность в доступном железе для поддержания эритропоэза и снижение мобилизации железа из рациона питания, что связано с гиперэкспрессией гепсидина.

Избыток провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНОα, ИФН-γ снижает доступность железа для эритропоэза, повышая уровень гепсидина, что способствует формированию функционального дефицита железа при этих процессах. Гепсидин - богатый цистеином пептидный гормон, состоящий из 25 аминокислотных остатков, способствует повышению секвестрации железа и блокированию железа в макрофагах, о чем свидетельствуют высокие значения ферритина сыворотки. Отсутствие или снижение мобилизации железа из клеток макрофагальной системы приводит к низкому уровню железа сыворотки, железодефицитному эритропоэзу и анемии [17]. Таким образом, чем больше концентрация гепсидина, тем недоступнее железо для клеток [18].

Ожирение увеличивает риск развития дефицита железа у матери, несмотря на прием препаратов железа. Данный феномен можно объяснить повышенной экспрессией гепсидина при анемии хронических заболеваний [19]. Установлена гетерогенность анемического синдрома при беременности, отягощенной ГСД: истинную железодефицитную анемию имеют менее половины пациенток, в то время как у большей части женщин анемия связана с внутриклеточной блокадой железа. Полученные результаты указывают на важность установления вида анемического синдрома у беременных с ГСД с целью эффективного терапевтического сопровождения пациенток [20]. В своей работе G. Weiss называет ожирение одной из лидирующих причин анемии хронического воспаления, поскольку оно представляет собой хроническое воспаление [21].

В этиологии ГСД преобладают генетически детерминированные наследственные факторы, которые запускаются на фоне метаболической перестройки обмена при наступлении беременности [22-24]. Жировая ткань - это эндокринный орган, участвующий в продукции адипокинов, которые оказывают различное влияние на метаболизм глюкозы и липидов. Висфатин - адипокин, который в основном вырабатывается и секретируется жировой тканью, оказывает инсулиноподобное действие, связываясь с рецептором инсулина-1, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Висфатин, по-видимому, является важным фактором в патофизиологии ГСД [14]. Патогенез ГСД ранее был связан с изменениями в экспрессии генов плаценты и метилировании ДНК, однако механизм возникновения плацентарной дисфункции чрезвычайно сложен и остается не полностью изученным. S. Radzicka и соавт. опубликовали данные о влиянии антигенной нагрузки со стороны плода на запуск гестационного диабетогенного процесса [25]. В исследовании данных авторов была продемонстрирована связь 22 путей обработки и презентации антигенов висцеральной жировой ткани сальника беременных с развитием ГСД. Кроме того, известно, что нарушение в функционировании некоторых эндогенных антител, включая человеческий лейкоцитарный антиген-G (HLA-G), а также ассоциированные с беременностью плазменные белки и переносчики цинка связаны с развитием ГСД [25-27].

Экспрессия генов подвергается изменениям в связи с нарушенным паттерном метилирования ДНК при ГСД. На этот процесс влияют факторы внешней среды. Функциональный анализ дифференцированно метилированных генов в артериальных эндотелиальных клетках (АЭК) и венозных эндотелиальных клетках (ВЭК) показал, что молекулярные функции поддержания клеточного гомеостаза и морфология клеток могут изменяться, преимущественно за счет нарушения молекулярного транспорта в ВЭК [19].

Известно влияние ГСД на организацию актина и барьерную функцию эндотелия, при этом большее влияние ГСД оказывает на организацию актина в АЭК. В своем исследовании S. Cvitic и соавт. показали особенности организации актина в здоровом эндотелии и клетках, подверженных воздействию ГСД [15].

Экспрессия генов, участвующих в адгезии эндотелиальных клеток, отражает влияние ГСД на барьерную функцию эндотелия фетоплацентарного комплекса, осуществляемую межклеточными адгезионными белками. Взаимодействие эндотелия с базальной мембраной осуществляется посредством линкерных белков, таких как винкулин и паксиллин, участвующих в организации цитоскелета. Их сложные взаимодействия влияют на актиновую организацию и регуляцию сосудистой проницаемости [15].

Кроме того, различия биохимического состава артериальной и венозной пуповинной крови, особенностей кровотока и степени оксигенации могут влиять на изменения в АЭК и ВЭК при ГСД. Важно отметить, что состав венозной крови фетоплацентарного комплекса зависит от обменных процессов между матерью и плацентой, в то время как на состав артериальной крови в первую очередь влияет метаболизм плода [29, 30]. Особенности обменных процессов в организме плода параллельно с метаболическими нарушениями в артериях и венах при ГСД [31, 32] могут объяснить различия и восприимчивость к программированию ГСД. Еще предстоит выяснить, какие из факторов, измененных вследствие формирования ГСД, ответственны за измененное метилирование ДНК и последующее программирование функции клеток [33]. Хотя транзиторная гипергликемия достаточна для индуцирования постоянных эпигенетических изменений в эндотелиальных клетках, потенциальным вкладом других факторов пренебрегать не следует [15].

Ассоциация анемического синдрома и гестационного сахарного диабета

Дефицит железа по-прежнему широко распространен во всем мире, особенно среди детей дошкольного возраста и беременных. Распространенность анемии является важным показателем состояния здоровья населения [27]. Известно, что глобальная распространенность анемии среди небеременных женщин, беременных и детей составляет 29, 38 и 43% соответственно [34]. Анемия является заболеванием, при котором уровень гемоглобина (НЬ) в организме ниже нормы, что приводит к снижению кислородной емкости крови [35]. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагноз "анемия" при беременности устанавливается при уровне гемоглобина <110 г/л. Международные исследования показывают крайне высокий уровень распространенности анемии: примерно 56 млн беременных по всему миру страдают от данного заболевания.

Взаимосвязь наличия анемии в I триместре беременности с развитием ГСД обусловлена общностью патогенеза, в основе которого лежат гипоксия тканей матери и маточно-плодово-плацентарного комплекса, нарушение микроциркуляции вследствие спазма периферических сосудов и структурно-функциональные нарушения клеточных мембран. Не вызывает сомнений, что анемия как фактор развития тканевой гипоксии может и должен быть устранен еще на этапе прегравидарной подготовки. Ликвидация потенциального дефицита фолатов, необходимость которой постепенно проникает в общественное сознание как важная мера подготовки к планируемой беременности, в некотором роде тоже способствует этому. В настоящее время имеются убедительные данные о том, что наличие у одного и того же больного ожирения и железодефицитной анемии (ЖДА) не является случайным сочетанием двух столь распространенных заболеваний, а имеет некие общие патогенетические механизмы. Пока не до конца изучен вопрос о взаимосвязи дефицита железа при ожирении с избытком железа как фактором риска развития ожирения [36].

Наиболее распространенная форма анемии при беременности обусловлена дефицитом железа. Железо - основной металл, необходимый для синтеза Нb, который также участвует в синтезе ферментов, требующихся для производства клеточной энергии. Женщины с низким уровнем сывороточного железа подвержены риску развития анемии во время беременности. В норме объем крови у беременных увеличивается в результате гемодилюции, что в дальнейшем приводит к физиологическому снижению концентрации Нb. Физиологические изменения в крови еще более усугубляются истощением материнских запасов железа, вызванным растущими потребностями фетоплацентарного комплекса, в результате чего во время беременности возникает ЖДА. Исследования показали, что анемия обычно рассматривается как фактор риска неблагоприятных исходов беременности [37] и может привести к осложнениям как для матери, так и для плода. Некоторыми учеными была выдвинута гипотеза о том, что материнская ЖДА независимо связана со снижением частоты ГСД. Однако ряд других исследователей высказывали противоположную точку зрения по данному вопросу. Большинство исследований, проведенных с участием пациентов, страдающих СД2, показали, что характерные для них высокие концентрации НЬ и эритроцитов обусловлены повышенной гликозилированной фракцией Нb. Поскольку гликированный Нb обладает высоким сродством к кислороду, повышение его уровня может привести к гипоксии тканей. В качестве компенсаторного механизма это может привести к тому, что организм будет производить больше эритроцитов и Hb. Но в ряде исследований, проведенных с участием беременных, более низкие уровни Hb достоверно связаны с ГСД. Кроме того, следует отметить, что уровни гликированного гемоглобина у пациентов с СД2 гораздо выше, чем у беременных с ГСД. До сих пор нет четкого механизма, объясняющего связь этих двух факторов, однако некоторые исследования показывают, что связь между концентрацией Нb и частотой возникновения ГСД является лишь отражением связи между материнскими запасами железа и ГСД [38, 39].

Так или иначе данные о связи ГСД и ЖДА в научной литературе малочисленны и разрознены в связи с ограниченным числом проведенных исследований. Большинство исследований посвящено главным образом связи анемии с различными неблагоприятными исходами беременности, такими как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении, нарушение функции плода, младенческая и материнская смертность [40-42]. Таким образом, связь ЖДА и ГСД среди беременных целенаправленно не исследовалась [43]. Однако наше проспективное исследование, проведенное в 2018 г. и охватившее 1140 беременных, вставших на учет в срок до 12 нед, показало взаимосвязь анемического синдрома с риском развития ГСД [44]. Для углубленного обследования нами были отобраны 357 женщин с исходно низким риском развития ГСД, которым в I триместре определяли уровни глюкозы, сывороточного железа, гемоглобина и гликированного гемоглобина (НbА). По окончании гестации исследуемую группу составили 32 женщины с верифицированным ГСД, контрольную - 61 женщина с физиологическим течением беременности. Анемический синдром в I триместре имел место у 87,5% женщин с развившимся впоследствии ГСД (в группе контроля - 16,4%, р<0,01). Медианы содержания сывороточного железа и гемоглобина в группе беременных с развившимся впоследствии ГСД оказались значимо ниже в сравнении с показателями группы контроля. Сниженные концентрации в плазме крови гемоглобина <110 г/л и сывороточного железа <10,7 нг/мл являются независимыми предикторами риска развития ГСД. Таким образом, в исследовании убедительно доказана взаимосвязь анемического синдрома с развитием ГСД.

Плацентарные нарушения

Неблагоприятная внутриматочная среда, вызванная метаболическими нарушениями при ГСД, может привести к необратимым изменениям в физиологии потомства и предрасполагать к заболеваниям во взрослом возрасте, таким как СД2 и сердечно-сосудистые заболевания. Эпигенетическое регулирование, включая метилирование ДНК, признано ведущим механизмом, лежащим в основе фетального программирования. Вероятно, это играет ключевую роль в развитии фетоплацентарной эндотелиальной дисфункции при ГСД.

Эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК, играют ключевую роль в программировании плода. Действительно, измененное метилирование ДНК в ответ на биохимические изменения в организме матери при ГСД приводит к изменению экспрессии генов и, следовательно, влияет на функцию плаценты. Опубликованы результаты исследований, подтверждающих взаимосвязь изменений в эндотелиальных клетках, вызванных гипергликемией, и развитием сердечно-сосудистых заболеваний у потомства матерей с ГСД [45, 46].

Плацента чувствительна к экзогенным воздействиям, которые влияют на эпигенетическую регуляцию ее функций посредством изменения экспрессии генов. В настоящее время невозможно достоверно экстраполировать результаты исследований, проведенных на эндотелиальных клетках, на сосудистую систему плода в целом. Однако данные исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с СД, позволяют делать выводы о нарушениях экспрессии генов компонентов фокальной адгезии и интегринов, которые могут влиять на форму эндотелиальных клеток и их барьерную функцию, что, в свою очередь, бывает вызвано долгосрочными эффектами гипергликемии, влияющей на фетальное программирование, по крайней мере для специфических процессов в эндотелии. Кроме того, обширный метаанализ Y. Chen показал восприимчивость адипоцитов к эпигенетической регуляции гипергликемией, что проявлялось в нарушении процессов функционирования цитоскелета, а также в формировании очаговых спаек в жировой ткани [24].

Плацента является богатым источником окислителей и антиоксидантов. В митохондриях плаценты наблюдается повышенная метаболическая активность, которая генерирует активные формы кислорода (АФК) и супероксиды из НАДФН-оксидазы. Плацента также способна продуцировать ферменты, обладающие антиоксидантным действием. Плацента обеспечивает взаимодействие материнского и фетального кровообращения, она играет решающую роль в защите плода от неблагоприятных воздействий, в том числе от ГСД. В то же время нарушения функции плаценты могут закономерно усугублять это состояние [47]. В исследовании О.Л. Паенди представлены данные о возможности применения гипербарической оксигенации (ГБО) в комплексной терапии беременных высокого перинатального риска с соматическими заболеваниями, в том числе с анемией. Показано, что включение ГБО в комплекс лечебно-профилактических мероприятий на ранних сроках гестации у беременных высокого перинатального риска способствует достоверному снижению рисков перинатальных осложнений [48].

Перекисное окисление липидов

Окислительный стресс определяется как нарушение равновесного состояния системы прооксидантов и антиоксидантов в интактных клетках. Чрезмерный оксидативный стресс может привести к массивному повреждению клеток, воздействуя на белки, липиды и ДНК. Перекисное окисление липидов приводит к образованию ряда вторичных продуктов - конъюгированных диенов и гидроперекиси липидов, а также продуктов распада, таких как алканы, альдегиды и изопростаны. Промежуточные продукты окисления липидов токсичны для клеток, главным образом в результате повреждения клеточных мембран. Перекисное окисление липидов этиологически связано с различными физиологическими, патологическими и клиническими состояниями. АФК способны окислять белки или превращать липидные и углеводные производные в соединения, которые взаимодействуют с функциональными группами белков, в результате чего белки могут подвергаться различным видам окисления, включая карбонилирование, нитрование тирозина и окисление метионина до сульфоксида метионина. Карбонилирование является необратимым процессом, который приводит к образованию карбонильных производных белка, служащих более общим и универсальным биомаркером окислительного стресса.

Оксид азота (NO) - это сигнальная молекула с широким спектром биологических эффектов, таких как расширение сосудов, образуемое NO-синтазами. Диабет приводит к изменениям в продукции NO и его биодоступности. Нитратный стресс, в результате которого происходит окисление NO, приводит к образованию NO-производных молекул, таких как пероксинитрит, являющийся мощным окислителем. Вызванное пероксинитритом повреждение белков, липидов и ДНК может привести к клеточной дисфункции, апоптотическим и некротическим сигналам. NO классически оказывает свое действие, связывая железосодержащие ферменты в виде растворимой гуанилатциклазы. По этому классическому пути NO передает очень важные биологические эффекты, такие как расслабление мышц, регуляция кровяного давления, агрегация тромбоцитов и нейромедиация. В некоторых патологических ситуациях, включая ГСД, NO-индуцированный сигнальный путь циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) нарушается из-за дальнейшего окисления NO, снижения биодоступности NO и повышения его активности.

Известно, что гипергликемическая среда связана с окислительным стрессом. У женщин с ГСД наблюдается избыточная концентрация свободных радикалов в тканях и нарушение механизмов их инактивации. Существуют данные о взаимосвязи концентрации ионов некоторых металлов в плазме крови с патогенетическими механизмами ГСД. Селен, цинк, медь и железо известны как антиоксиданты, однако сами по себе они не обладают никакими антиоксидантными свойствами, в то же время данные элементы необходимы для активности некоторых антиоксидантных ферментов. Получены данные о снижении уровня селена, цинка, меди и железа у женщин с ГСД [49]. Кроме того, выявлены ферменты, чувствительные к тканевой концентрации металлов, поскольку они важны в качестве каталитических кофакторов.

Перекисное окисление липидов не только затрагивает биохимические процессы в материнском организме, но и влияет на плаценту и плод, повышая риск развития фетопатии и пороков развития плода. ГСД может индуцировать окислительный стресс у плода и повлечь за собой нарушения биохимических процессов в его организме [49]. Исследования, проведенные на животных, подтвердили важную роль АФК в этиологии врожденных пороков развития. Действительно, данные исследований показывают, что относительная незрелость антиоксидантной системы способствует разрушительному воздействию свободных радикалов на исследованные эмбрионы [50].

Заключение

Влияние, которое ГСД и его последствия оказывают на здоровье населения и экономику здравоохранения, является существенным, поскольку ГСД ассоциируется с заметно повышенным риском неблагоприятного исхода для матери и ребенка как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Неблагоприятные эффекты, ассоциированные с этим заболеванием, реализуются посредством нарушения биохимических процессов в системе мать-плацента-плод. Беременность является состоянием риска окислительного стресса - следствия высокой метаболической активности в фетоплацентарном комплексе. Во время нормальной беременности окислители выполняют множество физиологических функций, стимулируя и контролируя клеточную судьбу и играя решающую роль в нормальном развитии посредством клеточной сигнализации. При отсутствии параллельного повышения антиоксидантной активности возникает окислительный стресс. Правильное развитие плаценты имеет решающее значение для нормального программирования плода. Окислительный стресс может нарушить нормальное внутриутробное программирование за счет воздействия ГСД на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, что приводит к метаболическим заболеваниям в более позднем возрасте.

Материнская ЖДА является серьезной проблемой общественного здравоохранения, она связана с определенными неблагоприятными исходами беременности. Исследователи расходятся во мнениях относительно патогенетической связи ГСД и анемии. Однако следует отметить, что большинство исследований проводилось на выборке пациентов вне периода гестации и напрямую связь дефицита железа и ГСД не изучалась. Наше исследование 2018 г. показало статистически достоверную связь между анемией в I триместре беременности и развитием ГСД [44]. Учитывая наличие данных о связи концентрации железа в сыворотке крови на работу антиоксидантных систем организма, можно предположить, что дефицит железа и анемия у беременных непосредственно связаны с ГСД не только за счет гипоксических явлений, но и посредством эпигенетической регуляции и воздействия оксидативного стресса на метилирование ДНК.

Известно, что перинатальная заболеваемость и смертность напрямую зависят от состояния здоровья будущей матери на этапе прегравидарной подготовки, однако на практике доля женщин, уделяющих внимание прегравидарной подготовке, ничтожно мала, и акушерские осложнения, как правило, диагностируются уже на этапе их клинической манифестации либо при присоединении плацентарных нарушений, ухудшающих перинатальный исход [51]. Прегравидарная подготовка может существенно снизить риски развития ГСД, в том числе за счет модификации образа жизни, питания, коррекции дефицита железа, а также профилактики дефицита антиоксидантов.

Литература

1. Акушерство : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. 2-е изд. перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 874-875.

2. Ogurtsova K., da Rocha Fernandes J.D., Huang Y. et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040 // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 128. P. 40-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.03.024

3. Zhu Y., Zhang C. Prevalence of gestational diabetes and risk of progression to type 2 diabetes: a global perspective // Curr. Diabetes Rep. 2016. Vol. 16, N 1. P. 7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-015-0699-x

4. Xie K., Chen T., Zhang Y. et al. Association of rs10830962 polymorphism with gestational diabetes mellitus risk in a Chinese population // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. Article ID 5357. Epub 2019 Mar 29. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-41605-3

5. Aroda V.R., Christophi C.A., Edelstein S.L., Zhang P. et al. The effect of lifestyle intervention and metformin on preventing or delaying diabetes among women with and without gestational diabetes: the diabetes prevention program outcomes study 10-year follow-up // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 4. P. 1646-1653.

6. Ovesen P.G., Jensen D.M., Damm P., Rasmussen S., Kesmodel U.S. Maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by gestational diabetes. a nation-wide study // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2015. Vol. 28, N 14. P. 17201724. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2014.966677

7. Kautzky-Willer A., Harreiter J., Bancher-Todesca D., Berger A., Repa A., Lechleitner M. et al. Gestational diabetes mellitus // Wien. Klein. Wochenschr. 2016. Vol. 128, N 2. P. 103-112. DOI: https://doi.org/10.1007/s00508-018-1419-8

8. Папышева О.В., Старцева Н.М., Савенкова И.В. и др. Здоровье новорожденных от матерей с гестационным сахарным диабетом // Доктор.Ру. 2019. № 7. С. 12-18.

9. Эпигеномика, гестационное программирование и риск метаболического синдрома // Международный журнал ожирения. 2020. URL: https://rus.topview-engineering.com/international-journal-obesity/

10. Monteiro L.J., Norman J.E., Rice G.E., Illanes S.E. Fetal programming and gestational diabetes mellitus // Placenta. 2016. Vol. 48, suppl. 1. P. S54-S60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2015.11.015

11. Tanaka S., Tanaka S., Iimuro S., Yamashita H., Katayama S., Ohashi Y. et al. Cohort profile: the Japan diabetes complications study: a long-term follow-up of a randomised lifestyle intervention study of type 2 diabetes // Int. J. Epidemiol. 2014. Vol. 43, N 4. P. 1054-1062.

12. Law K.P., Zhang H. The pathogenesis and pathophysiology of gestational diabetes mellitus: deductions from a three-part longitudinal metabolomics study in China // Clin. Chim. Acta. 2017. Vol. 468. P. 60-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2017.02.008

13. Brown J., Alwan N.A., West J. et al. Lifestyle interventions for the treatment of women with gestational diabetes // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 5. CD011970. Epub 2017 May 4. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD011970.pub2

14. Brown J., Grzeskowiak L., Williamson K., Downie M.R., Crowther CA. Insulin for the treatment of women with gestational diabetes // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 11. CD012037. Epub 2017 Nov 5. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012037.pub2

15. Cvitic S., Novakovic B., Gordon L. et al. Human fetoplacental arterial and venous endothelial cells are differentially programmed by gestational diabetes mellitus, resulting in cell-specific barrier function changes // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 11. P. 2398-2411. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4699-7

16. OECD Health Statistics 2017. URL: www.oecd.org/health/obesity-update.htm

17. Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С., Коваленко В.М. Патент RU № 2566282C1. Способ дифференциальной диагностики железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний. МПК G01N 33/50. Опубл. 20.10.2015.

18. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия хронических заболеваний: особенности патогенеза и возможности терапевтической коррекции: обзор литературы и результаты собственных исследований // Онкогематология. 2018. № 1. С. 45-53.

19. Flores-Quijano M.E., Montalvo-Velarde I., Vital-Reyes V.S., Rodriguez-Cruz M., Rendon-Macfas M.E., Lopez-Alarcon M. Longitudinal analysis of the interaction between obesity and pregnancy on iron homeostasis: role of hepcidin // Arch. Med. Res. 2016. Vol. 47, N 7. P. 550-556.

20. Зима А.П., Прохоренко Т.С., Саприна Т.В., Мусина Н.Н., Новицкий В.В., Байков А.Н. Патогенез анемического синдрома у беременных с гестационным сахарным диабетом // Бюллетень сибирской медицины. 2020. Т. 19, № 2. С. 28-33.

21. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Review // Blood. 2019. Vol. 133, N 1. P. 40-50. PMID: 30401705.

22. Конченкова Е.Н., Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В. Актуальные проблемы диагностики и лечения гестационного сахарного диабета // Север России: стратегии и перспективы развития : материалы II Всероссийской научно-практической конференции. Сургут, 2017. С. 45-50.

23. Senat M.V., Deruelle P. Gestational diabetes mellitus // Gynecol. Obstet. Fertil. 2016. Vol. 44, N 4. P. 244-247.

24. Chang Y.H., Chang D.M., Lin K.C., Shin S.J., Lee Y.J. Visfatin in overweight/ obesity, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular diseases: a meta-analysis and systemic review // Diabetes Metab. Res. Rev. 2011. Vol. 27, N 6. P. 515-527. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.1201

25. Radzicka S., Pietryga M., Iciek R., Brązert J. The role of visfatin in pathogenesis of gestational diabetes (GDM) // Ginekol. Pol. 2018. Vol. 89, N 9. P. 518-521. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2018.0088

26. Chen M., Yan J., Han Q., Luo J., Zhang Q. Identification of hub-methylated differentially expressed genes in patients with gestational diabetes mellitus by multi-omic WGCNA basing epigenome-wide and transcriptome-wide profiling // J. Cell. Biochem. 2020. Vol. 121, N 5-6. P. 3173-3184. DOI: https://doi.org/10.1002/jcb.29584

27. Lin L., Wei Y., Zhu W. et al. Prevalence, risk factors and associated adverse pregnancy outcomes of anaemia in Chinese pregnant women: a multicentre retrospective study // BMC Pregnancy Childb. 2018. Vol. 18, N 1. P. 111. Epub 2018 Apr 23. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-018-1739-8

28. Yuan S.Y., Rigor R.R. Regulation of Endothelial Barrier Function. San Rafael : Morgan and Claypool, 2010.

29. Nikischin W., Lehmann-Willenbrock E., Weisner D., Oldigs H.D., Schaub J. Comparison of umbilical arterial versus umbilical venous blood pH correlated with arterio-venous glucose difference and cardiotocographic score // Eur. J. Pediatr. 1993. Vol. 152, N 10. P. 840-843. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02073383

30. Tea I., Le Gall G., Kiister A. et al. 1H-NMR-based metabolic profiling of maternal and umbilical cord blood indicates altered materno-foetal nutrient exchange in preterm infants // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 1. Article ID e29947. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029947

31. Taricco E., Radaelli T., Rossi G. et al. Effects of gestational diabetes on fetal oxygen and glucose levels in vivo // BJOG. 2009. Vol. 116, N 13. P. 1729-1735. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2009.02341.x

32. Ortega-Senovilla H., Schaefer-Graf U., Meitzner K. et al Gestational diabetes mellitus causes changes in the concentrations of adipocyte fatty acid-binding protein and other adipocytokines in cord blood // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P. 2061-2066.

33. El-Osta A., Brasacchio D., Yao D. et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent nor-moglycemia [published correction appears in J. Exp. Med. 2008. Vol. 205, N 11. P. 2683] // J. Exp. Med. 2008. Vol. 205, N 10. P. 2409-2417. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20081188

34. Stevens G.A., Finucane M.M., De-Regil L.M. et al. Global, regional, and national trends in haemoglobin concentration and prevalence of total and severe anaemia in children and pregnant and non-pregnant women for 1995-2011: a systematic analysis of population-representative data // Lancet Glob. Health. 2013. Vol. 1, N 1. P. e16-e25. DOI: https://doi.org/10.1016/s2214-109x(13)70001-9

35. Grewal A. Anaemia and pregnancy: anaesthetic implications // Indian J. An-aesth. 2010. Vol. 54, N 5. P. 380-386. DOI: https://doi.org/10.4103/0019-5049.71026

36. Дворецкий Л.И., Ивлева О.В. Ожирение как фактор риска нарушения обмена железа // Медицинский совет. 2015. № 17. С. 144-148. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-17-144-148

37. Turner S., Seybold D., Celestine C., Williams D. Incidence of anemia among obstetric patients in an appalachian teaching clinic // Mil. Med. 2012. Vol. 177, N 10. P. 1212-1216. DOI: https://doi.org/10.7205/MILMED-D-11-00445

38. Khambalia A.Z., Aimone A., Nagubandi P. et al. High maternal iron status, dietary iron intake and iron supplement use in pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus: a prospective study and systematic review // Diabet. Med. 2016. Vol. 33, N 9. P. 1211-1221. DOI: https://doi.org/10.1111/dme.13056

39. Zhang C., Rawal S. Dietary iron intake, iron status, and gestational diabetes // Am. J. Clin. Nutr. 2017. Vol. 106, suppl. 6. P. 1672S-1680S. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.117.156034

40. Lao T.T., Chan L.Y., Tam K.F., Ho L.F. Maternal hemoglobin and risk of gestational diabetes mellitus in Chinese women // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99, N 5. Pt 1. P. 807-812. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(02)01941-5

41. Lao T.T., Ho L.F. Impact of iron deficiency anemia on prevalence of gestational diabetes mellitus // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 3. P. 650-656. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.27.3.650

42. Wani A.I., Bashir M.I., Masoodi S.R., Sheikh M.I., Zargar A.H. Relationship of prevalence of gestational diabetes mellitus with maternal hemoglobin // J. Assoc. Physicians India. 2005. Vol. 53. P. 1077-1078.

43. Tiongco R.E., Arceo E., Clemente B., Pineda-Cortel M.R. Association of maternal iron deficiency anemia with the risk of gestational diabetes mellitus: a metaanalysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 299, N 1. P. 89-95. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-018-4932-0

44. Epishkina-Minina A., Khamoshina M. Gestational diabetes mellitus early diagnosis // J. Perinat. Med. 2019. Vol. 47, N 1. Article ID eA346.

45. Hanson M., Gluckman P. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the role of predictive adaptive responses // Heart. 2005. Vol. 91, N 7. P. 864866. DOI: https://doi.org/10.1136/hrt.2004.047381

46. Joo J.E., Hiden U., Lassance L. et al. Variable promoter methylation contributes to differential expression of key genes in human placenta-derived venous and arterial endothelial cells // BMC Genomics. 2013; 14: 475. Epub 2013 Jul 15. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-475

47. Lappas M., Hiden U., Desoye G., Froehlich J., Hauguel-de Mouzon S., Jaw-erbaum A. The role of oxidative stress in the pathophysiology of gestational diabetes mellitus // Antioxid. Redox Signal. 2011. Vol. 15, N 12. P. 3061-3100. DOI: https://doi.org/10.1089/ars.2010.3765

48. Паенди О.Л. Гипербарическая оксигенация в комплексе лечения беременных высокого перинатального риска при экстрагенитальных заболеваниях : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2016.

49. Kilinc M., Guven M.A., Ezer M., Ertas I.E., Coskun A. Evaluation of serum selenium levels in Turkish women with gestational diabetes mellitus, glucose intolerants, and normal controls // Biol. Trace Elem. Res. 2008. Vol. 123, N 1-3. P. 35-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-007-8087-2

50. Dennery P.A. Effects of oxidative stress on embryonic development // Birth Defects Res. C Embryo Today. 2007. Vol. 81, N 3. P. 155-162. DOI: https://doi.org/10.1002/bdrc.20098

51. Епишкина-Мининиа А.А., Хамошина М.Б. Предикторы риска развития гестационного сахарного диабета // Сборник тезисов IV Всероссийской конференции с международным участием "Репродуктивное здоровье женщин и мужчин". Москва, 2019. С. 7-9.

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Cавельева Галина Михайловна
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Конгресс Право на жизнь
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN

RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS - ISIAN объединил мировое ринологическое сообщество в городе на Неве В разгар лета Россия впервые приняла гостей и участников RHINOLOGY WORLD CONGRESS 2022 IRS-ISIAN. Ежегодно это событие, местом проведения которого в разное время были...

XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! 21-23 сентября 2022 года в Гостиничном комплексе "Космос" ( 129366, г. Москва, проспект Мира, д. 150) состоится XXI РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии" с международным участием XXI МЕЖДУНАРОДНАЯ ВЫСТАВКА...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»