Введение
Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - патологическое состояние, характеризующееся аменореей, бесплодием, симптомами гипоэстрогении на фоне повышенных уровней гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) у женщин в возрасте до 40 лет [1, 2]. Частота встречаемости данной патологии в женской популяции составляет 1-3%, достигая 10% в структуре аменорей [3]. Согласно современным представлениям, ПНЯ развивается вследствие резкого снижения фолликулярного пула за счет ускоренной атрезии фолликулов, недостаточной их закладки во время внутриутробного развития или при нарушениях созревания фолликулов.
Этиология
Преждевременному истощению овариального резерва могут способствовать генетические, инфекционнотоксические, аутоиммунные и ятрогенные причины [4, 5].
Однако, несмотря на современные диагностические возможности, в большинстве случаев точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно, в связи с этим идиопатическая форма в структуре ПНЯ продолжает составлять более 50% [4, 6].
Согласно проведенным в России исследованиям З.Г. Габибуллаевой (2008), Г.И. Табеевой (2009) и Н.Н. Шамиловой (2013), ПНЯ следует рассматривать как мультифакториальную патологию, в генезе которой в 63% случаев выявляются сочетанные молекулярно-генетические и эпигенетические нарушения, преимущественно на хромосоме Х (наличие неслучайной инактивации хромосомы Х, числовые изменения длины CGG-повторов в гене FMR-1, полиморфизм гена андрогенного рецептора и т.д.), аутоиммунная форма составляет 33,3% [7-9].
Клинические проявления и диагностика
Для больных с ПНЯ (возраст развития заболевания - 27-33 года) характерно развитие вторичной яичниковой аменореи в сочетании с клиническими проявлениями дефицита половых гормонов в виде легких "приливов", повышенной утомляемости, раздражительности, снижения работоспособности, бесплодия. При этом уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) превышают 40 мМЕ/л при двукратном их измерении с интервалом в 1 мес. Уровни антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В и эстрадиола (Е2) соответствуют нижней границе возрастной нормы. Периодическое мониторирование уровня ФСГ, АМГ, Е2 на 2-5-й день менструального цикла позволяет на раннем этапе заподозрить формирование этой сложной патологии.
У больных с ПНЯ в 63% случаев приходится сталкиваться с проявлениями дефицита мужских половых гормонов, который не характерен для больных с физиологической менопаузой [8]. Дефицит андрогенов характеризуется ухудшением общего самочувствия, дисфорическим настроением (вплоть до депрессии), постоянным необоснованным чувством усталости, сексуальной дисфункцией (снижение либидо), вазомоторными нарушениями и сухостью во влагалище. Другими потенциальными признаками или симптомами андрогенного дефицита являются потеря костной массы, снижение мышечной силы, а также снижение познавательной функции и памяти [10]. Больным с ПНЯ в комплекс гормонального скрининга необходимо вводить определение уровней общего и свободного тестостерона (Т), половых стероидсвязывающих глобулина (ПССГ) и дигидротестостерона (ДГТ).
При этом на фоне менопаузальных уровней гонадотропинов и сниженных объемов яичников фолликулярный аппарат обнаруживается у 67% пациенток при ультразвуковом исследовании (УЗИ) и у 37% при биопсии яичниковой ткани, что свидетельствует о неполном истощении фолликулярного резерва у этой категории больных в отличие от женщин с физиологической менопаузой [11]. Все вышеизложенное подтверждает корректность замены ранее широко используемых терминов "преждевременное истощение яичников" или "преждевременная менопауза" на преждевременную недостаточность яичников. Для оценки функционального состояния яичников при УЗИ необходимо измерять их объем, а также подсчитывать количество антральных фолликулов. Уменьшение объема яичников у молодых женщин до 4 и менее кубических сантиметров является грозным прогностическим критерием формирования ПНЯ.
Следует особо подчеркнуть, что для больных с ПНЯ в 83% случаев характерны своевременное менархе и регулярный ритм менструации до манифестации заболевания [9]. При этом беременности до клинического дебюта заболевания отмечаются у каждой второй больной, что свидетельствует о сохранении их репродуктивной функции на начальных этапах заболевания. Однако, к сожалению, репродуктивная функция реализуется только в 39% случаев, в остальных случаях беременности заканчиваются их прерыванием по желанию женщин. У матерей каждой четвертой пациентки с ПНЯ отмечается несвоевременное выключение функции яичников в возрасте до 40 или 45 лет [7]. З.Г. Габибуллаева (2008) показала, что при семейных формах ПНЯ у представительниц славянской популяции истощение фолликулярного аппарата у их дочерей наступает в среднем на 9 лет раньше, чем у матерей [7]. Изучение семейного анамнеза является значимым клиническим прогностическим критерием возможного формирования этого патологического состояния.
Для больных с ПНЯ характерен высокий инфекционный индекс с превалированием эпидемического паротита и краснухи. Вирусные инфекции активируют Т-клеточное звено иммунитета, способствуя выработке γ-интерферона, активирующего высвобождение антигенов HLA II класса не только макрофагами и CD4+, но и эпителиальными клетками яичника, в результате этого формируется аутоагрессия по отношению к тканям собственного яичника и происходит наработка антиовариальных антител. Согласно мнению L. Speroff (1989), у 10% девочек, перенесших эпидемический паротит, формируется аутоиммунная форма ПНЯ, подобно фор- мированию аутоиммунного орхита с исходом в атрофию яичка у мальчиков с осложненными формами паротитов [12]. В связи с вышеизложенным ПНЯ может быть ярким клиническим проявлением аутоиммунных полигландулярных синдромов 1-го и 2-го типов (АПС). Заболевание ассоциировано с аутоиммунными эндокринными и неэндокринными заболеваниями, среди них наиболее часто представлены аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото с или без гипотиреоидизма, диабет типа 1, миастения, витилиго, врожденная катаракта, волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит и т.д. [13].
Выявление аутоиммунной патологии и перенесенных вирусных инфекций также может привлечь внимание врача на возможность дальнейшего формирования ПНЯ.
Данной категории больным необходимо определение антиовариальных антител, тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина свободного (Т4 своб.), антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), ядерных и митохондриальных антител.
Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет способствует формированию не только целой гаммы вазомоторных и эмоционально-вегетативных проявлений, он является фактором риска снижения качества костной ткани и увеличения риска развития остеопороза, а также развития сердечно-сосудистой патологии [14-16]. При ПНЯ минеральная плотность кости (МПК) снижена примерно у каждой второй пациентки, при этом более чем в 2/3 случаев (37%) наблюдается остеопения, а у остальных (14%) - остеопороз [8]. Снижение МПК диагностировано преимущественно в области LI-LIV позвоночника. Для оценки состояния МПК больным необходимо регулярно (1 раз в год) проводить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРЭА).
Большинство эпидемиологических и клинических исследований последних лет подтверждает отрицательную роль дефицита эстрогенов в развитии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Гипоэстрогения оказывает неблагоприятное влияние на липидный профиль [17, 18], чувствительность к инсулину [19], способствуя развитию метаболического синдрома [20] и эндотелиальной дисфункции [21], признанных факторов риска развития ССЗ. Анализ многоцентрового когортного исследования MESA, включающего 693 смешанных в этническом отношении американок в возрасте от 45 до 84 лет, проводимого в течение 5 лет, выявил связь между указаниями в анамнезе на раннюю менопаузу и возможностью развития ишемической болезнью сердца и инсульта.
В моделях, скорректированных на возраст, расовую и этническую принадлежность, а также на традиционные факторы риска ССЗ, показано, что риск представленной патологии в 2,08 и 2,19 раза выше у женщин с ранней менопаузой [22]. Коррекция эстроген-дефицитного состояния способствовала нормализации основных показателей липидного спектра крови и эндотелиальной функции сосудов. Периодическая оценка липидограммы у больных с нарушенным ритмом менструации позволит назначить не только специфическую терапию, но и нацелит пациенток на изменение образа жизни с обязательным отказом от вредных привычек (курение, переедание, малоподвижный образ жизни).
Лечение
Современный опыт почти 50-летнего использования заместительной гормональной терапии (ЗГТ) позволил сформулировать основные принципы ее назначения, сохраняющие свою актуальность и для женщин с ПНЯ: своевременное начало терапии, применение препаратов в минимальной эффективной дозе и, что наиболее важно, использование половых стероидов, аналогичных натуральным. Физиологическое замещение дефицита половых гормонов стероидами до возраста естественной менопаузы (в среднем до 51 года) в настоящее время является рутинным подходом при проведении программы вмешательства у этого контингента больных [23].
Основной целью лечения является достижение оптимального уровня качества жизни, однако молодым женщинам может потребоваться более высокая доза эстрогенов по сравнению с дозами, применяемыми в старшей возрастной группе. Известно, что терапия эстрогенами уменьшает тревогу, улучшает настроение, а также общее самочувствие [24].
Для восполнения дефицита половых гормонов при ПНЯ наиболее рационально применять комбинацию эстрогенов и гестагенов в циклическом режиме. Подобное сочетание позволяет добиться улучшения самооценки пациенток и надежно контролировать состояние эндометрия. На фоне дефицита андрогенов оправданно предпочтительное использование натуральных эстрогенов в комбинации с гестагенами с остаточной андрогенной активностью (Климонорм, Дивина). В случае нормального уровня андрогенов целесообразно назначать Фемостон 2/10. Показателем назначения адекватной дозы гормонов является повышение уровня Е2, снижение уровней ФСГ и ЛГ и, что особенно важно, наличие закономерной менструальноподобной ответной реакции. Несмотря на то что гормонотерапия проводится молодым женщинам, у которых риск развития рака эндометрия и молочной железы минимизирован, следует строго соблюдать принципы ежегодного скрининга - УЗИ гениталий и молочной железы, ПАП-тест.
Учитывая, что более чем у 20% больных на фоне ПНЯ выявляется аутоиммунный тиреоидит с манифестными или субклиническими проявленииями заболевания, закономерно возникает вопрос о целесообразности восстановления функции щитовидной железы. Основываясь на рекомендации отечественных и зарубежных эндокринологов о необходимости обязательного восполнения дефицита тиреоидных гормонов L-тироксином, лечение следует назначать только пациенткам с манифестной формой заболевания в дозе 1,6-1,8 мкг на 1 кг массы больного в непрерывном режиме на протяжении 3 мес и более с обязательным контролем уровня ТТГ [13]. При стойких субклинических формах аутоиммунного тиреоидита вопрос о назначении L-тироксина решается общим эндокринологом в каждом случае индивидуально. Терапию кортикостероидными препаратами при аутоиммунной форме ПНЯ не проводят.
На смену традиционной ЗГТ для восполнения уровня половых стероидов у больных с ПНЯ приходит инновационный метод лечения, основанный на использовании дегидроэпиандростерона (ДГЭА). В 1994 г. на основании регламентирующей документации (Dietary Supplement and Health Education Act) ДГЭА был отнесен к пищевым добавкам и разрешен для продажи без рецепта.
Целесообразность проведения такого вида ЗГТ диктуется продолжительным периодом гормонального дефицита. Согласно установкам Североамериканского общества по менопаузе и практическим рекомендациям по ведению женщин в пери- и постменопаузе, изданному в России в 2010 г., терапию этим больным необходимо проводить до среднего возраста наступления физиологической менопаузы, т.е. в течение 20 лет [25]. Реальным путем снижения возможных неблагоприятных влияний ЗГТ даже у молодых женщин является использование ДГЭА, так как, согласно последним научным исследованиям, отсутствие его передозировки и развития побочных эффектов обусловлено механизмом самозащиты за счет быстрого насыщения локальных ферментных систем, трансформирующих ДГЭА в половые стероиды [26]. В 2003 г. Tomasso Simoncini и Andrea R. Genazzani доказали геномные и негеномные (быстрые) эффекты ДГЭА [27].
Возможный механизм восстановления ритма менструаций на фоне приема ДГЭА связан с увеличением концентрации ИПФР-1 фолликулярного происхождения, что опосредованно стимулирует воздействие гонадотропинов на растущие фолликулы, подавляя процесс их преждевременной атрезии. ДГЭА способствует рекруту фолликулов за счет подавления апоптоза, улучшает качество ооцитов и эмбрионов, повышает уровень спонтанной и ЭКОиндуцированной беременности у женщин с уменьшенным резервом яичников, снижает частоту самопроизвольных выкидышей, регулируя процессы мейоза в яйцеклетках.
Лечебный эффект ДГЭА усиливается с продолжительностью его приема, достигая пика на 4-5-м месяце, т.е. времени, соответствующем инициации одного полного цикла рекрута и созревания фолликулов [28].
В 2009 г. греческие ученые L. Mamas и E. Mamas опубликовали данные о первом успешном опыте преодоления бесплодия у женщин с ПНЯ при применении ДГЭА.
5 пациенткам в возрасте 35-40 лет с вторичной аменореей продолжительностью от 6 до 12 мес и сывороточным уровнем ФСГ ≥30 МЕ/л назначали монотерапию ДГЭА по 50-75 мг/сут в течение 2-6 мес. У всех пациенток были отмечены достоверное снижение уровня ФСГ (до 12,0- 18,9 мМЕ/мл), восстановление ритма менструаций и последующее наступление беременности [29]. В дальнейшем положительные результаты стимуляции функции яичников у больных с ПНЯ были подтверждены данными других зарубежных авторов, включая плацебоконтролируемые исследования.
В работе Н.Н. Шамиловой (2013) назначение ДГЭА в суточной дозе 75 мг (25 мг 3 раза в день) способствовало повышению качества жизни в 100% случаев, снижению уровня ФСГ в 2,7 раза, повышению концентрации эстрадиола в 2,8 раза, тестостерона в 6,3 раза, двукратному увеличению уровня АМГ, восстановление ритма менструаций без проведения традиционной ЗГТ отмечено в 20% случаев [9].
Фертильность
Хорошо известно, что у больных с ПНЯ, помимо многообразия нарушений, сопровождающихся дефицитом половых гормонов, крайне важной проблемой является бесплодие. Ранее эта категория больных была абсолютно бесперспективной в плане восстановления детородной функции. На фоне традиционно проводимой ЗГТ трудно преодолеть 6-7-процентный барьер наступления беременности [8]. В мировой литературе последних 30 лет показано, что в ответ на стимуляцию яичников у 1160 женщин с ПНЯ описано рождение всего 77 детей (6,6%).
При консультировании больных с ПНЯ по вопросу возможности восстановления репродуктивного потенциала важно помнить, что эта патология не идентична своевременной менопаузе. Использование схем стимуляции функции яичников, приемлемых для женщин с нормальным овариальным резервом, не эффективно для больных с ПНЯ. Логично возникает вопрос: можно ли добиться у этих женщин нормального фолликулогенеза за счет повышения доз прямых стимуляторов овуляции?
Увеличение доз возможно лишь до определенного предела, так как известно, что высокие концентрации экзогенных гонадотропинов могут приводить к экспрессии аутоантигенов на гранулезных клетках яичника [30], что однозначно не приемлемо для больных с ПНЯ, у которых в 30% случаев выявляются сопутствующие эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания [31]. Доза гонадотропинов 450 МЕ/сут является максимальной при стимуляции яичников у этого контингента больных [32].
В настоящее время к благоприятным прогностическим критериям успешной индукции овуляции у больных с ПНЯ следует относить более поздний дебют заболевания по отношению к возрасту менархе, семейную форму ПНЯ, уровень Т общего в сыворотке крови > 1 нмоль/л и наличие фолликулов в обоих яичниках до начала терапии, по данным УЗИ. К неблагоприятным факторам относится любая сопутствующая аутоиммунная патология эндокринного и неэндокринного генеза, а также выявление неслучайной инактивации хромосомы Х и наличие периоофорита в биоптатах яичниковой ткани [11].
Несмотря на продолжающиеся попытки создания успешных протоколов индукции овуляции у больных с ПНЯ, на сегодняшний день единственным высокоэффективным методом преодоления бесплодия у данной когорты больных остается ВРТ с донорским ооцитом.
Впервые об успешной донации яйцеклетки у больной с ПНЯ доложили P. Lutjen и соавт. в 1984 г. [33]. Частота наступления беременности при использовании данной технологии составляет 20,5-58,4% [34, 35], достигая 80% к 4-й попытке [36].
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о крайне сложном генезе развития ПНЯ. Однако использование разнообразных лечебных подходов (от традиционной терапии ЗГТ до использования ДГЭА) и современных методов ВРТ позволяет не только улучшить качество жизни пациенток, но и проводить профилактику отдаленных осложнений, сопряженных с дефицитом половых гормонов, а в ряде случаев добиваться наступления беременности за счет стимуляции собственных ооцитов или донации яйцеклеток.
Литература
1. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: учеб. пособие для вузов.- М.: МИА. - 2003. - 558с. -
Библиогр.: с. 293 - 306.
2. Krauss C.M., Turksoy R.N., Atkins L. et al. Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the X chromosome. N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 317. - № 3. - P.125-131.
3. Anasti J.N., Kimzey L.M., Defensor R.A. et al. A controlled study for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril. - 1994. - Vol.62. - P. 726-730.
4. Goswami D., Conway G.S. Premature ovarian failure. Horm. Res. - 2007. - Vol. 68. - P.196-202.
5. Vujovic S. Aetiology of premature ovarian failure. Menopause Int. - 2009. - Vol. 15. (N 2). - P.72-75.
6. Van Kasteren Y.M. and Shoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 5. - P. 483-492.
7. Габибуллаева З.Г. Клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников. дис. -канд. мед. наук: 14.00.01. -М., 2008. -163c. - Библиогр.: с. 72 - 102.
8. Табеева Г.И. Оценка андрогенного статуса при преждевременной недостаточности яичников и дифференциальный подход к лечению. Дисс. -канд.мед.наук: 14.00.01. М., 2009. - 202с. - Библиогр.: с.60-128
9. Шамилова Н.Н. Клинико-прогностическое значение молекулярно-биологических маркеров при преждевременной недостаточности яичников. Дисс. -канд.мед.наук: 14.00.01. - М., 2009. - 202 с. - Библиогр. С.60-128.
10. Rivera-Woll L.M., Papalia M, Davis S.R. Androgen insufficiency in women: diagnostic and therapeutic implications. L.M. Hum. Reprod. Update. - 2004. - Vol. 10 (N 5). - P. 421-432.
11. Жахур Н.А. Дифференцированные подходы в ведении больных с преждевременной недостаточностью яичников. Дис. -канд. мед. наук: 14.00.01. - M., 2011. С. 154-194.
12. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 4-th-ed Baltimore, 1989. P.265-282.
13. Тагиева Г.В. Роль аутоиммунного процесса в генезе преждевременного выключения функции яичников. Дис. - канд. мед. наук: 14.00.01. - М., 2005. - 178 c. - Библиогр.: с. 69-100.
14. Burger H.G. Androgen production in women // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77. - P.3-5.
15. Chadha S. Androgen receptor expression in human ovarian and uterine tissue of long-term androgen-treated transsexual women. Hum Pathol 1994; 25: 1198-1204.
16. Utian W.H. et al. Consensus on Menopause Research. Ed. P.A. van Keep et al. Lancaster 1976; 1-4.
17. Knauff E.A, Westerveld H.E., Goverde A.J. et al. Lipid profile of women with premature ovarian failure. Menopause 2008;15: 919-923.
18. Gulhan I., Bozkaya G., Uyar I. et al. "Serum lipid levels in women with premature ovarian failure" // Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. - 2012. Vol. 19 (N11) - P. 1231-1234.
19. Corrigan E. C., Nelson L. M., Bakalov V. K. et al. "Effects of ovarian failure and X-chromosome deletion on body composition and insulin sensitivity in young women" // Menopause. - 2006. - Vol. 13 (N 6) - P. 911-916.
20. Eshtiaghi R., Esteghamati A., Nakhjavani M. "Menopause is an independent predictor of metabolic syndrome in Iranian women" // Maturitas. - 2010. - Vol. 65. (N 3). - P. 262-266.
21. Kalantaridou S.N., Naka K.K., Papanikolaou E. et al. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 3907-3913.
22. Wellons M., Ouyang P., Schreiner P.J. et al. Early menopause predicts future coronary heart disease and stroke: the MultiEthnic Study of Atherosclerosis. Menopause. - 2012. - Vol.19. - P. 1081-1087.
23. Christin-Maitre S. The role of hormone replacement therapy in the management of premature ovarian failure. Nature Clinical Practice // Endocrinol Metabol. - 2004. - Vol. 60-61.
24. Sheu B.C. Spontaneous pregnancy after pregnancy by oocyte donation due to premature ovarian failure // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. 11. - P.1359-1360.
25. The 2008 position statement of the North American Menopause society (NAMS). 2008; 10-23.
26. Labrie F., Bеlanger A., Bеlanger P. et al. Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 2007. - Vol. 103 (N 2). - P. 178-188.
27. Simoncini T., Mannella P., Fornari L. Dehydroepiandrosterone modulates endothelial nitric oxide synthesis via direct genomic and nongenomic mechanisms // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. (N 8). - P. 3449-3455.
28. Gleicher N., Barad D. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR) // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol.9. - P.67.
29. Mamas L., Mamas E. Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 91 (N 2). - Р. 644-646.
30. Tidey G.F., Nelson L.M., Phillips T.M. et al. Gonadotropins enhance HLA-DR antigen expression in human granulosa cells. Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 167. - P. 1768-1773.
31. Hoek A., Schoemaker J., Drexhage H.A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity // Endocrinol. Rev. - 1997. - Vol. 18. - P. 107-134.
32. Land J.A., Yarmolinskaya M.I., Dumoulin J.C. et al. Highdose human menopausal gonadotrophin stimulation in poor responders does not improve in vitro fertilization outcome // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 65. - P.961-965.
33. Lutjen P., Trounson A., Leeton J. et al. The establishment and maintenance of pregnancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure. Nature. - 1984. - Vol.307 (N 5947). - P.174-175.
34. Borrero C., Remohi J., Ord T. et al. A program of oocyte donation and gamete intra-fallopian transfer. Hum. Reprod. - 1989. - Vol.4 (N 30. - P. 275-279.
35. Sauer M.V., Paulson R.J., Macaso T.M. Oocyte and pre-embryo donation to women with ovarian failure: an extended clinical trial // Fertil. Steril. - 1991. - Vol.55. (N 1). - P. 39-43.
36. Tarlatzis B.C., Zepiridis L. Perimenopausal conception // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol.997. - P.93-104.