Органические кислоты и их метаболиты в прогнозировании перспектив восстановления фертильности после перенесенной неразвивающейся беременности

• Ордиянц Ирина Михайловна
• Барабашева Софья Сергеевна
• Молчанова Ольга Константиновна
• Рамазанова Фатима Умаровна

Резюме

Актуальность. Репродуктивные потери - не только медицинская, но и социальная проблема, что особенно актуально в настоящее время, когда происходит снижение естественного прироста населения. Особого внимания заслуживает проблема дефицита йода и фолиевой кислоты во время беременности, а также принципы их коррекции. Изучен уровень низкомолекулярных метаболитов в сыворотке крови как возможных маркеров прогнозирования дефицита йода и фолиевой кислоты.

Цель исследования - определить прогностическую значимость органических кислот и их метаболитов как маркеров возможности восстановления фертильности после перенесенной неразвивающейся беременности.

Результаты. Выявленные изменения в профиле органических кислот свидетельствуют о нарушении функции щитовидной железы в условиях недостатка йода и фолиевой кислоты и являются маркерами прогнозирования ранних репродуктивных потерь, в том числе неразвивающейся беременности. Преодоленный дефицит йода и фолиевой кислоты в преконцепционный период после неразвивающейся беременности является маркером возможности следующей концепции.

Ключевые слова:неразвивающаяся беременность, ранние репродуктивные потери, органические кислоты, низкомолекулярные метаболиты

Сложившаяся в России на рубеже XX-XXI вв. неблагоприятная демографическая ситуация характеризуется естественной убылью и ухудшением здоровья населения, что определяет особую социальную и политическую значимость проблемы повышения рождаемости и снижения репродуктивных потерь [1-3].

С одной стороны, сама беременность вызывает изменения в функционировании щитовидной железы (ЩЖ) женщины. Распространенность узлового зоба среди беременных составляет 4%, из них примерно у 15% узлы впервые появляются во время беременности. Связано это с тем, что потребности организма женщины в йоде возрастают, поэтому прежде достаточные количества йода, поступающие с пищей и водой, во время беременности могут оказаться недостаточными [4, 5].

Условия функционирования ЩЖ изменяются уже с первых недель беременности, что связано с повышением продукции хорионического гонадотропина (ХГ) плацентой, увеличением продукции эстрогенов, которые стимулируют выработку печенью тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), а повышенное использование йода фетоплацентарным комплексом для синтеза гормонов ЩЖ плода и увеличение почечного клиренса йода обусловливают дополнительную стимуляцию ЩЖ беременной.

С другой стороны, сами тиреоидные гормоны беременной, подвергаясь метаболизму в плаценте, также могут стать дополнительным источником йода для синтеза гормонов ЩЖ плода, что особенно важно в условиях дефицита йода. Дефицит йода неблагоприятно отражается на репродуктивной системе женщины, включая вынашивание беременности, состояние плода и новорожденного [6, 7].

Органические кислоты занимают одно из ведущих мест среди различных химических компонентов эндометрия и периферической крови. Они эффективно используются эмбрионом как пластический материал, служат предшественниками биоактивных соединений, включаются в энергетический обмен. Некоторые из них выполняют самостоятельные функции, в частности как регуляторы равновесия в клетках, индукторы синтеза стероидных гормонов и пролиферативных процессов [8].

Цель исследования - определить прогностическую значимость органических кислот и их метаболитов как маркеров возможности концептуального восстановления фертильности после перенесенной неразвивающейся беременности.

Материал и методы

В исследование были включены 100 женщин репродуктивного возраста, из них 79 - с диагностированной при ультразвуковом исследовании (УЗИ) неразвивающейся беременностью и 21 - с прогрессирующей, поступившие в стационар для ее прерывания.

Критерии включения:

■ возраст пациенток 22-40 лет;

■ пациентки после медикаментозного опорожнения матки при неразвивающейся беременности.

Критерии исключения:

■ возраст пациенток менее 22 и более 40 лет;

■ сопутствующие доброкачественные гинекологические заболевания;

■ сопутствующие онкологические заболевания;

■ сопутствующие аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, антифосфолипидный синдром);

■ сахарный диабет;

■ вирусный гепатит.

Всем женщинам определяли органические кислоты в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе ВЖХ (Shimadzu, Япония). Для определения тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т₄ св.) забирали образцы венозной крови.

Полученные результаты обработаны с помощью общепринятых в медико-биологических исследованиях методов системного анализа с использованием программы Statistica 10.0, согласно современным требованиям к проведению анализа медицинских данных. Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента Спирмана (R, для количественных признаков). Использовалась следующая классификация силы корреляции в зависимости от значения коэффициента корреляции: R (G) <0,25 - слабая корреляция; 0,25<R (G)<0,75 - умеренная (средняя) корреляция; R (G) >0,75 - сильная корреляция.

Результаты и обсуждение

Клинико-статистический анализ подтвердил сопоставимость групп по возрасту, социальному положению, соматическим и гинекологическим заболеваниям. Диагноз "неразвивающаяся беременность" (НБ) при поступлении устанавливали на основании результатов УЗИ (отсутствие эмбриона при размерах плодного яйца ≥25 мм при трансабдоминальном сканировании и ≥18 мм при трансвагинальном сканировании, отсутствие сердцебиения эмбриона с копчико-теменным размером ≥5 мм). Средний возраст пациенток в момент обследования составил 31,4±4,6 года, возраст начала половой жизни - 19,0±1,9 года. Каждая вторая женщина состояла в гражданском браке. Соматические заболевания выявлены у 91,8% женщин: у каждой 4-й - цистит, у каждой 5-й - гастрит, у каждой 6-7-й - пиелонефрит. Интересным, на наш взгляд, представляется тот факт, что те или иные заболевания ЖЩ достоверно чаще встречались в группе с НБ - у каждой 7-8-й (13,4%). Оценка гинекологической заболеваемости показала, что на 1 пациентку с НБ приходилось 1,2 гинекологических заболевания. Преимущество составляли доброкачественные заболевания шейки матки и воспалительные заболевания органов малого таза.

Среднее количество родов составило 0,4±0,2. Интересно и то, что на каждые 3 беременности 1 прерывалась инструментальным абортом.

Таким образом, подводя итог анализа анамнеза обследованных пациенток, важно отметить, что факторами риска развития НБ являются возраст беременной старше 30 лет, социальная принадлежность, курение, соматическая отягощенность (в частности, болезни мочевыводящей системы, ЩЖ), высокая частота самопроизвольных абортов и хронических воспалительных заболеваний органов малого таза.

Функцию ЩЖ у обследованных женщин оценивали по показателям ТТГ и Т₄ св. (см. рисунок).

Уровень ТТГ и Т₄ св. у обследованных женщин

Из представленных на рисунке данных следует, что уровень ТТГ и Т₄ св. оставались статистически не значимыми по сравнению с данными контрольной группы. ТТГ до назначения составил 1,58±0,3 мМЕ/л, а в контрольной группе - 1,92+0,6 мМЕ/л, в то время как Т₄ св. - 12,84±1,8 и 14,26±0,4 пмоль/л соответственно.

Нами был проанализирован уровень 11 низкомолекулярных метаболитов в сыворотке крови, являющихся промежуточными в цикле Кребса. Из 11 изученных органических кислот гликолевая и адипиновая не имели статистически значимых различий между группами. Уровень гликолевой кислоты при НБ составил 5,8±4,8 ммоль/л, а при прогрессирующей беременности - 4,8±3,2 ммоль/л (р=0,102), адипиновой - 0,10±0,3 и 0,24±0,5 ммоль/л соответственно (р=0,101).

Статистически значимые различия выявлены при определении уровня молочной, пировиноградной, гиппуровой, гидроксифенилмолочной и 4-гидроксифенилуксусной кислот (см. таблицу).

Уровень органических кислот в сыворотке крови

Увеличение концентрации молочной кислоты у женщин с НБ в сравнении с группой контроля (p=0,052) может указывать на сниженную оксигенацию тканей, ишемию и повышенную выработку пировиноградной кислоты, являющейся ключевым этапом метаболизма цикла Кребса.

Гиппуровая, гидроксифенилмолочная, 4-гидроксифенилпировиноградная, гомогентизиновая кислоты являются промежуточными метаболитами в процессе катаболизма аминокислоты тирозина, из которого в ЩЖ образуются гормоны Т₃ и Т₄. При достаточном содержании йодида тирозин вступает в реакции по гомогентизиновому пути с последующим выделением воды (H₂O) и углекислого газа (CO₂).

Уровни глутаровой (0,15±2,04 ммоль/л), 4-гидроксифенилуксусной (0,06±0,3 ммоль/л) и гомогентизиновой (0,01±0,4 ммоль/л) кислот были определены только у женщин c НБ. Определение глутаровой, 4-гидроксифенилук-сусной и гомогентизиновой кислот при НБ может свидетельствовать о нарушении реакции катаболизма тирозина, а учитывая, что из тирозина образуются гормоны ЩЖ, в частности Т₃ и Т₄, инициируемые тиреопероксидазой, накопление промежуточных метаболитов может указывать на нарушение ее функции.

Для преодоления дефицита йода и фолиевой кислоты в преконцепционный период после НБ пациенткам назначали препарат йодилайф, который участвует в метаболизме нуклеиновых кислот и белков.

В результате исследования получено снижение соотношения титров молочной и пировиноградной кислот с 1:10 до 1:4 и отсутствие 4-гидроксифенилуксусной кислоты после лечения. В нашем исследовании применение препарата не вызвало нежелательных явлений, было безопасным и приемлемым всеми пациентками, а также характеризовалось высокой комплаентностью.

Критерием эффективности являлось восстановление фертильности после перенесенной НБ. Из 100 пролеченных нами пациенток восстановление фертильности отмечено у 40% через 6 мес и у 60% - через год после преконцепционной подготовки.

Заключение

Анализ исследованных метаболитов гормонов ЩЖ женщин подтверждает наше предположение о тонких молекулярных механизмах, возможно, лежащих в основе ранних репродуктивных потерь.

Мы предполагаем, что накопление промежуточных метаболитов в процессе катаболизма тирозина (гиппуровой, гидроксифенил молочной, 4-гидроксифенил пировиноградной, 4-гидроксифенилуксусной и гомогентизиновой кислот) при НБ может указывать на нарушение выработки тиреоидных гормонов в условиях дефицита йода.

Полученные результаты преодоления йодного дефицита могут служить прогностическими маркерами возможности концептуального восстановления фертильности после перенесенной НБ.

Преодоление дефицита йода и фолиевой кислоты в пре-концепционный период после НБ препаратом йодилайф позволило снизить соотношение титров молочной и пировиноградной кислот с 1:10 до 1:4 и выявить отсутствие 4-гидроксифенилуксусной кислоты после лечения. Восстановление фертильности после перенесенной НБ отмечено у 40% пациенток через 6 мес и еще у 30% - через год после преконцепционной подготовки.

Литература

1. Ордиянц И.М., Барабашева С.С., Савичева А.М. Профиль органических кислот у женщин с неразвивающейся беременностью // Фундаментальная и клиническая медицина. 2019. Т. 4, № 3. С. 22-27.

2. Mousa A., Naqash A., Lim S. Macronutrient and Micronutrient Intake during Pregnancy: An Overview of Recent Evidence // Nutrients. 2019. Vol. 11 (2). Р. 443.

3. Nohr E.A., Olsen J., Bech B.H., Bodnar L.M., Olsen S.F., Catov J.M. Periconceptional intake of vitamins and fetal death: a cohort study on multivitamins and folate // Int. J. Epidemiol. 2014. Vol. 43 (1). Р. 174-184. DOI: 10.1093/ije/dyt214

4. Arinola G.O., Dutta A., Oluwole O., Olopade C.O. Household Air Pollution, Levels of Micronutrients and Heavy Metals in Cord and Maternal Blood, and Pregnancy Outcomes // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2018. Vol. 15 (12). Р. 2891.

5. Krawinkel M.B., Strohm D., Weissenborn A., Watzl B. et al. Revised D-A-CH intake recommendations for folate: how much is needed? // Eur. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 68 (6). P. 719-723.

6. Pearce E.N., Lazarus J.H., Moreno-Reyes R., Zimmermann M.B. Consequences of iodine deficiency and excess in pregnant women: an overview of current knowns and unknowns // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 104, Suppl 3. Р. 918S-23S.

7. Li B., Chang S., Liu C. et al. Low Maternal Dietary Folate Alters Retrotranspose by Methylation Regulation in Intrauterine Growth Retardation (IUGR) Fetuses in a Mouse Model // Med. Sci. Monit. 2019. Vol. 25. Р. 3354-3365.

8. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 3. С. 92-96.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)