Преждевременные роды (ПР) - это одна из наиболее серьезных нерешенных проблем в акушерстве, неонатологии и педиатрии мирового здравоохранения.
ПР остаются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [1, 2]. Причины ПР до сих пор до конца не изучены.
Существует множество теорий возникновения ПР [3, 4]. ПР - это синдром, который имеет многофакторную зависимость. Одной из основных причин ПР является микробно-индуцированное воспаление [5].
Белки острой фазы воспаления реагируют на системную воспалительную реакцию организма. С-реактивный протеин - это белок острой фазы воспаления, который вырабатывается в печени в ответ на выработку макрофагами ИЛ-6. Исследования показывают, что С-реактивный протеин очень чувствительный маркер, определение которого является неинвазивным и безопасным методом оценки инфекционных и воспалительных процессов у матери и плода [6]. Существуют также белки-селенопротеины, которые экспрессируется в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, островках поджелудочной железы, почках, центральной нервной системе (гипоталамус, мозжечок и др.), яичках и толстой кишке [7]. Среди данных белков селенопротеин S может быть классифицирован как мембранный протеин, предотвращающий стрессовый ответ на активацию воспалительного каскада [8].
Несмотря на возрастающую сложность генетических технологий был достигнут скромный успех в обнаружении генов, ассоциированных с ПР. Поскольку воспаление часто позиционируется как этиологический фактор самопроизвольных ПР, вопрос о том, имеют ли спонтанные ПР генетическую предрасположенность в случае возникновения воспалительных процессов в организме, давно представляет интерес для исследователей [9]. В гене SEPS1 обнаружено несколько полиморфизмов, на настоящий момент практически не изученных. Например, для полиморфизма SEPS1 G-105A (rs28665122) обнаружена ассоциация с риском возникновения ПР у женщин китайской популяции. По данным Y. Wang и соавт., среднепопуляционная частота аллеля А гена SEPS1 в китайской популяции составляет 6%, при этом встречаемость гетерозигот - 11,1%, гомозигот АА - 0,2% [10]. Также показана корреляция с риском возникновения ПР у российских женщин Московского региона [11].
Доказано, что профилактические мероприятия, направленные на снижение частоты ПР, имеют высокую эффективность по сравнению с их лечением [12, 13]. В мире были разработаны многочисленные комплексные мероприятия для обследования пациенток и выделения групп риска, однако существенного снижения частоты ПР добиться не удалось [14]. Усложняет разработку профилактических мероприятий мультифакторная этиология ПР, которая до сих пор до конца не изучена [15, 16].
Цель исследования - разработать и научно обосновать шкалу факторов риска преждевременных родов.
Материал и методы
С целью создания прогностической шкалы оценки риска ПР нами была обследована группа пациенток с ПР (основная группа, n=65) и группа пациенток с доношенной беременностью (контрольная группа, n=65).
Критерии включения: ПР, живорождение, информированное добровольное согласие женщины на проведение всех необходимых лечебно-диагностических мероприятий.
Критерии исключения: экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации, тяжелая преэклампсия, беременные с различными пороками развития внутренних органов, плод с врожденными пороками развития, беременность после проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), многоплодная беременность, мертворождение.
Исследование носило ретроспективно-проспективный характер. Набор пациенток в основную группу осуществлялся ретроспективно по факту наличия у них ПР и соответствию критериям включения и исключения. Пациенток с доношенной беременностью набирали в исследование как ретроспективно, так и проспективно со времени постановки на учет по беременности в женской консультации.
Было проанализировано 130 комплектов медицинской документации ("Обменная карта беременной, роженицы и родильницы" и/или "Индивидуальная карта беременной и родильницы", "История родов", "История развития новорожденного").
Для решения поставленных задач нами были использованы следующие методы исследования: клинико-анамнестический, лабораторные методы (обследование, согласно приказу 572н, генетическое обследование на носительство полиморфного варианта G105A гена SEPS1 и полиморфного варианта C3872T гена CRP), инструментальный (ультразвуковое исследование), морфологический (гистологическое исследование последов в основной группе) и статистический метод.
Результаты
В результате проведенного анализа были определены 19 факторов риска, имеющих статистически значимую связь с ПР. Далее с целью построения прогностической модели все
ROC-анализ получения разделяющего значения прогностической модели значимые факторы были включены в регрессионную модель, при этом отбор факторов проводили методом исключения по критерию Вальда, в итоге были выявлены 7 наиболее независимых и постоянных из них (табл. 1).
Таблица 1. Факторы, ассоциированные с риском возникновения преждевременных родов
&hide_Cookie=yes)
Определение факторов, повышающих риск ПР, позволило с помощью метода логистической регрессии построить прогностическую модель для определения вероятности возникновения ПР в каждом индивидуальном случае:
РПР = 1/(1 + e-z) (модель 1),
где РПР - вероятность возникновения ПР, выраженная в %, e - основание натурального логарифма = 2,71828.
Для вычисления z необходимо использовать факторы риска:
z = -3,87 + 1,7Хвоз + 2,8Хугр + 1,4Хуги + 1,4ХСРБ + 2,8Хупф + 2,2Хневын + 2,8ХSEPS,
где Хвоз - возраст пациенток больше 35 лет; Хугр - угроза прерывания данной беременности; Хуги - специфический вагинит; ХСРБ - положительный анализ на С-реактивный белок (СРБ); Хупф - аэробный вагинит; Хневын - невынашивание беременности в анамнезе; XSEPS - носительство полиморфного варианта G105A гена SEPS1.
Наличие каждого фактора обозначается цифрой 1, отсутствие фактора - 0.
Учитывая сложность математического расчета логистической функции, с целью адаптации полученной модели 1 для использования в клинической практике врача акушера-гинеколога была проведена ее трансформация с помощью метода множественной линейной регрессии. При этом в качестве зависимой переменной выступило значение вероятности возникновения ПР, выраженной в процентах, а в качестве факторных переменных - те же 7 показателей, которые учитывали в модели 1. В результате было получено уравнение (модель 2):
YПР% = -4 + 25Хвоз + 41Хугр + 19Хуги + 18ХСРБ + 30Хупф + 27Хневын + 39ХSEPS,
где YПР% - вероятность возникновения ПР в процентах; "-4" - константа (базовая вероятность ПР при отсутствии факторов, включенных в модель); 25, 41, 19, 18, 30, 27, 39 - коэффициенты регрессии, определяющие, на сколько увеличится риск возникновения ПР при наличии соответствующего фактора риска; остальные переменные соответствуют расшифровкам, указанным для модели 1.
Прогностическая регрессионная модель 2 характеризовалась прямой статистически значимой корреляционной связью вероятности возникновения ПР и комплекса факторов-предикторов весьма высокой тесноты по шкале Чеддока (rxy = 0,969). Исходя из величины коэффициента детерминации R2, доля учтенных в полученной модели факторов составила 94%. Диагностическая эффективность прогностической модели 2, определяемая как доля верно предсказанных случаев наличия или отсутствия ПР, составила 81%. Высокая эффективность прогностической значимости модели 2 позволяет рекомендовать ее использование в клинической практике врача акушера-гинеколога (см. рисунок).
&hide_Cookie=yes)
ROC-анализ получения разделяющего значения прогностической модели
Разделяющее значение для полученной прогностической модели было получено с помощью метода анализа ROC-кривых. Полученная ROC-кривая представлена на рисунке. Площадь под ROC-кривой составила 0,909±0,025 с 95% доверительным интервалом 0,86-0,96.
Пороговое значение для оценки риска ПР в функции линейной модели в точке "отсечения" составило 48%, значение суммы процентов, равных или превышающих 48, соответствовали прогнозу высокого риска ПР. Чувствительность и специфичность модели при выбранном разделяющем значении составили 81 и 84,6% соответственно.
По окончании исследования была разработана прогностическая карта, с помощью которой врачу акушеру-гинекологу можно определять степень риска в каждом конкретном случае при диспансерном наблюдении беременной (табл. 2). Отсутствие факторов риска соответствует базовой вероятности ПР, составляющей 4 балла (константа), наличие каждого фактора увеличивает вероятность возникновения ПР у беременной на определенное количество процентов, соответствующих коэффициенту регрессии, умноженному на 0 или 1 (0 - отсутствие фактора, 1 - наличие фактора). При достижении суммы 48 баллов и более предсказывался высокий риск ПР, при оценке менее 48 баллов - риск ПР считался низким.
Таблица 2. Прогностическая карта оценки риска возникновения преждевременных родов
&hide_Cookie=yes)
Разработанная комплексная прогностическая шкала оценки риска ПР позволяет с высокой долей вероятности отнести беременную к группе высокого риска ПР (чувствительность 81%, специфичность 84,6%).
Литература
1. Белоусова В.С., Стрижаков А.Н., Свитич О.А. и др. Преждевременные роды: причины, патогенез, тактика // Акушерство и гинекология. 2020. № 2. С. 82-87.
2. Горина К.А., Ходжаева З.С., Белоусов Д.М., Баранов И.И. и др. Преждевременные роды: прошлые ограничения и новые возможности // Акушерство и гинекология. 2020. № 1. С. 12-19.
3. Радзинский В.Е. Акушерство. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 728 с.
4. Porpora M.G., Piacenti I., Scaramuzzino S. et al. Environmental contaminants exposure and preterm birth: a systematic review // Toxics. 2019. Vol. 7, N 1. DOI: https://doi.org/10.3390/toxics7010011
5. Радзинский В.Е., Костин И.Н., Оленев А.С. и др. Преждевременные роды - нерешенная мировая проблема // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 3. Приложение. С. 55-64.
6. Shahshahan Z., Rasouli O. The use of maternal C-reactive protein in the predicting of preterm labor and tocolytic therapy in preterm labor women // Adv. Biomed. Res. 2014. Vol. 3, N 154. DOI: https://doi.org/10.4103/2277-9175.137864
7. Langmia I.M., Apalasamy Y.D., Omar S.Z. et al. Impact of IL1B gene polymorphisms and interleukin 1B levels on susceptibility to spontaneous preterm birth // Pharmacogenet. Genomics. 2016. Vol. 26, N 11. P. 505-509.
8. Ye Y., Bian W., Fu F. et al. Selenoprotein S inhibits inflammation-induced vascular smooth muscle cell calcification // J. Biol. Inorg. Chem. 2018. Vol. 23, N 5. P. 739-751.
9. Strauss J.F., Romero R., Gomez-Lopez N. et al. Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 218, N 3. P. 294-314.
10. Wang Y., Yang X., Zheng Y. et al. The SEPS1 G-105A polymorphism is associated with risk of spontaneous preterm birth in a Chinese population // PLoS One. 2013. Vol. 11, N 8. Article ID e65657.
11. Мусалаева И.О., Тарасенко Е.В., Галина Т.В. и др. Ассоциация полиморфного варианта G-105A гена SEPS1 и полиморфного варианта С3872Т гена СRP с реализацией преждевременных родов // Акушерство и гинекология. 2019. № 4. С. 34-38.
12. Berger, R., Rath W., Abele H. et al. Reducing the risk of preterm birth by ambulatory risk factor management // Dtsch. Arztebl. Int. 2019. Vol. 116, N 50. P. 858-864.
13. Kyvernitakis, I., Maul H., Bahlmann F. Controversies about the secondary prevention of spontaneous preterm birth // Geburtshilfe Frauen-heilkd. 2018. Vol. 78, N 6. P. 585-595.
14. Gioan M., Fenollar F., Loundou A. et al. Development of a nomogram for individual preterm birth risk evaluation // J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2018. Vol. 47, N 10. P. 545-548.
15. Pandey M., Chauhan M., Awasthi S. Interplay of cytokines in preterm birth // Indian J. Med. Res. 2017. Vol. 146, N 3. P. 316-327.
16. Parets S.E., Knight A.K., Smith A.K. Insights into genetic susceptibility in the etiology of spontaneous preterm birth // Appl. Cli n. Genet. 2015. Vol. 14, N 8. P. 283-290.