Эстрогены - это женские половые гормоны, синтезируемые главным образом в яичниках, а также в других органах и тканях (плацента, жировая ткань и др.). Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены способны регулировать рост, дифференцировку и функцию, оказывая геномное и негеномное действие как в репродуктивных, так и в нерепродуктивных органах.
Выделяют 2 основные группы эстрогенов - натуральные и синтетические.
Натуральные эстрогены
Эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), эстриол (Е3) и эстетрол (Е4) относятся к классическим эстрогенам. Эстрадиол наиболее биологически активен. Цифровые обозначение Е1, Е2, Е3, Е4 обусловлены числом гидроксильных (ОН) групп [1].
В репродуктивном возрасте основными источниками синтеза эстрогенов служат доминантный фолликул и желтое тело.
Синтез и метаболизм эстрогенов возможны и в периферических тканях, они зависят от местной экспрессии и активности ароматазы, 17β-HSDs и сульфатаз. Ароматазная активность проявляется и в других органах и тканях: синцитиотрофобласте плаценты, фибробластах жировой ткани и кожи, остеобластах и хондроцитах, нейронах и астроцитах, мышечных клетках и молочной железе, а также в яичках - в клетках Лейдига [2, 3].
В постменопаузе основным эстрогеном является эстрон, который образуется из андростендиона посредством ароматизации. Если у молодых женщин объем конверсии андростендиона в эстрон составляет 1-2%, то в постменопаузе и при ожирении это значение увеличивается до 12-15%. Конверсия андростендиона в эстрон наиболее активно происходит в печени, жировой и нервной тканях [3].
Эстетрол (Е4) - стероидный гормон, продуцируемый печенью плода человека.
Синтетические эстрогены
Синтезированы два основных активных эстрогена - местранол и этинилэстрадиол.
Синтетический эстроген этинилэстрадиол входит в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Он отвечает за большинство неблагоприятных побочных эффектов КОК: влияет на метаболизм печени, потенциальное повышение риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), уровень липидов и артериального давления (АД). В климактерии этинилэстрадиол не используется.
В настоящее время широко известны два типа ядерных рецепторов эстрогенов (ЭР): α и β. ЭР-α были впервые выделены в 1986 г., а ЭР-β - лишь в 1996 г.
Биологические эффекты эстрогенов:
· репродуктивные эффекты: пролиферация эндометрия, утолщение слизистой оболочки влагалища, регуляция менструального цикла, стимуляция и поддержка беременности, рост протоков в молочной железе;
· функция мозга в зависимости от пола, поведенческие и познавательные функции;
· сосуды: стимуляция синтеза оксида азота (NO), простациклина, торможение кальциевых каналов;
· гемостаз и тромболизис посредством действия на синтез некоторых специфических факторов;
· функция кожи и суставных хрящей, снижение секреции сальных желез;
· типично женское распределение жировой ткани;
· повышение синтеза ГСПС, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина;
· рост и развитие костно-мышечной системы;
· задержка воды и натрия;
· положительное влияние на иммунную систему.
В климактерии на фоне дефицита эстрогенов у 60- 75% женщин могут развиваться расстройства - от вегетососудистых до метаболических (остеопороз, атеросклероз), сексуальных, мочеполовых и др.
При тяжелых проявлениях вышеперечисленных расстройств показано применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ), включающей как монотерапию эстрогенами, так и сочетание ее с прогестагенами.
Режимы терапии эстрогенами включают тип эстрогенного препарата, дозу, путь введения с учетом семейного и личного анамнеза.
Для коррекции климактерических расстройств, как правило, применяют натуральные эстрогены.
Натуральные эстрогены - препараты, по химической структуре идентичные эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Эти эстрогены синтезируют из натуральных биологических продуктов, экстрагируют из растений (сои или батата) или тканей животных. Пероральные препараты содержат микронизированный 17β-эстрадиол, эстрадиола валерат. Эстрадиола валерат в печени биотрансформируется в эстрадиол. Он рассматривается как прогормон 17β-эстрадиола, который попадает в кровоток после превращения его в печени. Используют также препараты эстриола, образующегося во время беременности [3]. Препараты эстрогенов выпускаются в различных дозах, они рекомендуются женщинам в пери- и постменопаузе. Молодым женщинам могут потребоваться более высокие дозы эстрогенов, женщинам старше 60 лет - низкие (1,0 мг Е2) и/или ультранизкие дозы (0,5; 0,25 мг Е2).
Препараты эстрогенов, применяемые в России, представлены в табл. 1 и 2.
)
Различают следующие пути введения эстрогенов:
I. пероральный (таблетки);
II. парентеральный:
· трансдермальный (гели, пластыри);
· местный (вагинальные таблетки, кремы, свечи, кольца);
· эндоназальный;
· инъекционный;
· импланты подкожные.
Показания для назначения ЗГТ:
· тяжелый климактерический синдром;
· атрофический кольпит, уретрит, цистит;
· цисталгия, недержание мочи в постменопаузе;
· дисфория, депрессия;
· диспареуния;
· "сухой" конъюнктивит, стоматит, ларингит;
· профилактика остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции;
· преждевременная и ранняя менопауза;
· повышение качества жизни
Противопоказания для назначения ЗГТ:
· рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или подозрение на него;
· эстрогенозависимые злокачественные опухоли, например, рак эндометрия или подозрение на эту патологию;
· кровотечения из половых путей неясной этиологии;
· нелеченная гиперплазия эндометрия;
· венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
· артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время или в анамнезе (например, стенокардия или инфаркт миокарда);
· некомпенсированная артериальная гипертензия;
· болезни печени в стадии обострения;
· аллергия к активным веществам или к любому наполнителю препарата;
· кожная порфирия (абсолютное противопоказание).
I. Пероральный путь введения эстрогенов (рис. 1).
)
Пероральные эстрогены просты и удобны в применении. К основным характерным свойствам пероральных эстрогенов следует отнести:
· положительный клинический эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и улучшения качества жизни;
· положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови: снижение общего холестерина и ЛПНП, повышение уровня ЛПВП, уменьшение степени окисления ЛПНП;
· положительное воздействие на обмен в эндотелии сосудов (повышение синтеза оксида азота, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов;
· возможность неполного всасывания гормонов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), особенно при его заболеваниях;
· активный метаболизм при прохождении через печень; повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез биологически активных веществ: факторов свертывания, анзиотензиногена, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тироксинсвязывающего глобулин;
· для достижения терапевтического эффекта требуются большие дозы препаратов. Ежедневное принятие таблетки сопровождается пиками концентрации эстрадиола в крови;
· пациентки иногда не отвечают на пероральную ЗГТ, что может быть связано с измененной чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола, активным связыванием или нарушением его всасывания в ЖКТ;
· низкий биологический эффект или неадекватное действие могут быть выяснены при определении уровней эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови через 12 ч после перорального приема. При повышении связывания эстрадиола его уровень может быть низким при отсутствии снижения содержания ФСГ (>40-50 МЕ/л), которое на фоне применения эстрогенов несколько уменьшается;
· предрасположение к образованию камней в желчном пузыре в связи с возможным снижением синтеза желчных кислот. Кроме того, повышение уровня эстрона может способствовать повышению коэффициента насыщения желчи со снижением растворимости желчных кислот.
Изложенные факторы могут влиять на фармакокинетику гормональных препаратов, вызывать колебания их содержания в крови. При болезнях печени и ЖКТ всасывание и метаболизм гормональных препаратов нарушаются, следовательно, печень играет центральную роль в метаболизме и экскреции эстрогенов. Печень находится под влиянием эстрогенов, абсорбированных из ЖКТ (эффект первичного прохождения) и реабсорбированных в желчи (энтерогепатическая циркуляция). Печень - основное место метаболической интерконверсии и конъюгации эстрогенов, которые находятся в препаратах для ЗГТ, экскреции с желчью и почками. Биологическая активность эстрогенов находится под влиянием глобулина, связывающим половые стероиды, и альбуминов, продуци- руемых печенью. Эстрогены, в свою очередь, влияют на метаболизм углеводов, жиров, продукцию желчи и белков (связывающих белков, факторов коагуляции, ренинсубстратов и др.) [3, 4].
Преимущества и недостатки пероральной ЗГТ представлены в табл. 3.
)
В настоящее время создаются другие формы эстрогенных препаратов для улучшения их приемлемости, получения стабильного уровня гормонов в сыворотке и, соответственно, повышения эффективности воздействия.
II. Парентеральный (чрескожный) путь введения (рис. 2).
)
Этот путь введения преследует основную цель - как можно скорее и без потерь доставить лекарственные вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг. Трансдермальные эстрогены позволяют достигать оптимальный клинический результат при минимальной концентрации лекарственного вещества с минимальными побочными и метаболическими эффектами. Эстрогены, обладающие липофильностью, могут проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать системное воздействие. Разработаны специальные терапевтические системы для чрескожного поступления лекарственных средств в системный кровоток. Такие системы представляют особые лекарственные формы, легко фиксирующиеся на коже и обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется его действие [5, 6].
Показания для парентерального введения эстрогенов (ЗГТ):
· нечувствительность к пероральной гормонотерапии;
· болезни печени, поджелудочной железы, нарушенная всасываемость в ЖКТ;
· расстройства коагуляции, высокий риск развития венозного тромбоза;
· гипертриглицеридемия до и на фоне пероральных, особенно конъюгированных, эквин-эстрогенов;
· артериальная гипертензия;
· гиперинсулинемия;
· повышенный риск образования камней в желчных путях;
· курение;
· мигренозная головная боль;
· необходимость снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе;
· повышение приемлемости ЗГТ.
Трансдермальное введение эстрогенов позволяет:
· избежать их прохождения через печень;
· поддерживать сравнительно стабильный уровень эстрадиола в крови без раннего пика, наблюдаемого при пероральном приеме;
· сохранить физиологическую величину соотношения эстрадиол/эстрон >1;
· достичь терапевтического эффекта при использовании низких доз эстрадиола;
· снизить возможность взаимодействия с другими препаратами;
· уменьшить колебания содержания эстрадиола в крови в течение суток благодаря его постоянному всасыванию через кожу при использовании пластыря;
· применять эстрогены у женщин с болезнями печени и ЖКТ, а также с риском тромбозов;
· быстро прекратить лечение при необходимости;
· повысить приемлемость и продолжительность применения ЗГТ.
Результаты клинических исследований накожных гормональных препаратов показали, что это высокоэффективные средства для лечения климактерических расстройств у женщин в постменопаузе. Они хорошо переносятся пациентками и не имеют серьезных побочных эффектов. Всасываемость геля зависит от области его нанесения. Наиболее проницаема для геля кожа в области бедер.
Женщинам в перименопаузе с интактной маткой пластырь или гели с эстрогенами назначают в течение 4 нед с обязательным добавлением прогестагенов в течение последних 10-12 дней в циклическом режиме: дидрогестерона (Дюфастон) по 10 мг/сут или микронизированного прогестерона (Утрожестан) по 200 мг/сут. Перерыв 5-7 дней для менструальноподобной реакции.
Женщинам в постменопаузе с интактной маткой к пластырю или гелю с эстрогеном добавляют прогестагены и применяют в непрерывном режиме, но в сниженной дозе: дидрогестерон (Дюфастон) по 5 мг/сут, микронизированный прогестерон (Утрожестан) по 100 мг/сут. Это позволяет избежать менструальноподобной реакции.
Кратко преимущества и недостатки трансдермальной терапии изложены в табл. 4, 5.
)
Эстрогены могут применяться вагинально в виде таблеток, мазей, свечей и колец при урогенитальных расстройствах. Овестин (эстриол) обладает кольпотропным эффектом. Поскольку препарат оказывает слабое пролиферативное влияние на эндометрий, дополнения прогестагенов не требуется. Показаниями к применению являются атрофический кольпит и урогенитальные расстройства. Свечи с овестином можно применять пожизненно 2 раза в неделю.
Подкожные 6-месячные импланты, содержащие натуральные эстрогены и андрогены, не нашли широкого применения в России. Есть положительный опыт их применения при дисгенезии гонад у молодых женщин.
Как правило, женщинам с удаленной маткой следует назначать монотерапию эстрогенами без добавления прогестагенов в течение 5 лет и более. При длительном назначении терапии эстрогенами показана ежегодная маммография. Однако некоторые авторы полагают, что, учитывая экстрагенитальное влияние прогестагенов, их целесообразно добавлять и женщинам с удаленной маткой.
При различных путях введения препаратов эстрогенов в сыворотке крови определяются разные уровни эстрадиола и эстрона (табл. 6).
)
Выбор перорального или парентерального пути введения гормонов зависит от нескольких факторов [5, 6]:
· мотивация пациентки;
· самопроизвольные выкидыши в анамнезе, преждевременные роды, отслойка плаценты;
· состояние ЖКТ (заболевания печени, поджелудочной железы, желудка и кишечника);
· артериальное давление выше 170/100 мм рт.ст.;
· ожирение и андрогенный тип локализации жира;
· указания на тромбозы в анамнезе, тромбофилии;
· дислипопротеинемия, особенно со значительным повышением триглицеридов;
· тяжелые мигрени;
· болезни кожи (дерматиты, аллергия);
· анкета с данными личного и семейного анамнеза (онкологические заболевания, семейные тромбофилии).
Таким образом, в каждом режиме эстрогенотерапии есть свои плюсы и минусы, и после предоставленной врачом информации решение должна принимать женщина.
При выборе пути введения препарата важно изучить личный и семейный анамнез женщины.
Литература
1. Эстрогены: от синтеза до клинического применения / Под ред. В.П. Сметник. - М.: Практическая медицина, 2012. - 176 с.
2. Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник. - Ярославль: Литтерра, 2006. - С. 88-165.
3. Estrogens and progestogens in Clinical Practice / Ed. I.S. Fraser, R.P.S. Jansen, R.A. Lobo, M.I. Whitehead. - London, Edinburgh, New York, Philadelphia, San Francisco, Sydney: Churchill Livingstone, 1998. - 878 р.
4. Barnes R.B., Levrant S.G. Pharmacology of Estrogen // In: Lobo R.A. Treatment of the postmenopausal women. Basic and clinical aspects (3th ed.). - 2007. - P. 767-777.
5. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy / T.J. de Villiers [et al.] // Climacteric. - 2013. - Vol. 16. (N 2). - P. 203-204.
6. Simon J.A. What’s new in hormone replacement therapy: focus on transdermal estradiol and micronized progesterone // Climacteric. - 2012. - Vol. 15 (Suppl. 1). - P. 3-10.