В настоящее время эндометриоз диагностирован у 176 млн женщин в мире, 3,3 млн из них живут в России [1, 2]. Данный вид патологии негативно влияет на качество жизни пациенток [3]:
■ у 67% пациенток диагностируются дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль, аномальные маточные кровотечения различных типов;
■ у 40-50% пациенток детородного возраста эндометриоз ассоциирован с бесплодием [2, 4].
При этом эндометриоз относят к упущенным заболеваниям, поскольку на его диагностику уходят годы (5-8 лет в конце ХХ в. и 3-4 года - в XXI в. благодаря широкому внедрению лапароскопии) [2, 5]. Поэтому в резолюции последнего Всемирного конгресса по эндометриозу отмечено: "Успешная борьба с наиболее распространенными ранними клиническими проявлениями эндометриоза: с синдромом EAPP (endometriosis associated pelvic pain - хроническая тазовая боль, диспареуния и дисменорея), - перспективна для систем здравоохранения в отношении торможения прогрессирования заболевания, вероятности фрустрации и развития депрессии у таких пациенток".
К тому же не стоит забывать, что от эндометриоза страдают оба партнера: "Мужчины сообщили, что эндометриоз затронул их многие жизненные сферы, включая секс и интимные отношения, планирование беременности и наличие детей, трудовую жизнь и доход семьи; мужчинам приходится брать на себя дополнительные задачи по психологической поддержке своих партнерш; эндометриоз у партнерш также оказывает отрицательное влияние на их эмоциональное состояние, включая чувство беспомощности и безысходности, беспокойство и гнев" [6].
Считается, что полностью вылечить эндометриоз невозможно, а разработанные клинические рекомендации по ведению рассматриваемой группы больных основаны на снижении симптоматики и, как следствие, повышении качества жизни пациенток [2]. В настоящее время принята новая стратегия: при отсутствии положительного эффекта на протяжении 6 мес терапевтического лечения необходимо выносить на обсуждение вопрос о целесообразности оперативного вмешательства [4]. Такой подход во многом связан с тем, что около 62% женщин с эндометриозом переносят повторные (!) оперативные вмешательства в связи с описываемой патологией (средний интервал между ними составляет менее 2 лет). Каждой пятой женщине при этом проводят гистерэктомию либо удаление одного или двух яичников [7].
Препаратами первой линии терапии эндометриоза в настоящее время являются "чистые" гестагены [4, 8-10]. Наиболее изучены из них диеногест, дидрогестерон, норэти-стерон.
Дидрогестерон - единственный гестаген, не блокирующий овуляцию, что важно для пациенток, желающих забеременеть во время терапии [4, 11]. Однако ряд исследований указывает на резистентность тканей эндометрия к прогестерону при эндометриозе: уровни мРНК изоформы рецептора прогестерона PR-B (активатор генов - мишеней прогестерона) и белка значительно снижены в эндометриоидных тканях при сохраненном уровне изоформы PR-A (супрессор PR-B). Также в тканях у пациенток с эндометриозом снижен уровень регулируемой прогестероном экспрессии генов [гликоделин, N-ацетилглюкозамин 6-О сульфотранс-фераза, 17β-гидроксистероид дегидрогеназа 2 (17β-HSD2)] по сравнению с женщинами, у которых эндометриоз не подтвержден лапароскопически.
Что касается экспрессии генов, регулирующих клеточный цикл [ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), маркер клеточной пролиферации (Ki67), тимидинкиназа-1, циклин E1 (CCNE1), белок FOXO1 и белок митотической контрольной точки сборки веретена деления (MAD2L1)], в ответ на повышение уровня прогестерона наблюдается ее снижение в ранней секреторной фазе у женщин без эндометриоза и повышение у женщин с эндометриозом средней и тяжелой степени тяжести. Также у пациенток с эндометриозом наблюдается аберрантное повышение экспрессии антиапоптотических генов [белок В-клеточной лимфомы 2 (BCL2)] в тканях эндометрия в раннюю секреторную фазу, что указывает на неспособность прогестерона остановить эстроген-обусловленную пролиферацию эндометрия и индуцировать его дифференцировку [12-14].
Следствием резистентности эндометрия к прогестерону являются неэффективность гестагенной терапии и отсутствие положительной динамики в отношении снижения симптоматики эндометриоза у части пациенток [12, 15-19]. В ходе проведения сравнительных исследований авторами было установлено, что диеногест способен снижать уровень резистентности к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения относительной экспрессии генов PR-B и PR-A и уменьшения относительной экспрессии генов ERβ и ERα [12, 20].
Диеногест (ДГ) - синтетический пероральный прогестаген с уникальными фармакологическими свойствами: он высокоселективен к рецепторам прогестерона, оказывает выраженный прогестиновый и умеренный антигонадотропный эффекты при отсутствии андрогенной, глюко- или минералокортикоидной активности, создает гипоэстрогенный и гиперпрогестагенный эндокринный фон. Его прием приводит сначала к децидуализации внематочного эндометрия, а при продолжении лечения - к атрофии пораженных участков, подавлению созревания фолликулов в яичниках и, тем самым, к умеренному подавлению продукции фолликулами эстрадиола, сохраняя его на минимальном физиологическом уровне.
ДГ - самый активный противовоспалительный прогестин. Он стимулирует инфильтрацию NK-клетками железистых структур эутопического эндометрия у женщин с аденомиозом, что потенциально может оказывать положительный эффект на имплантацию эмбриона и защиту плода при последующей беременности [21-26]. На основании всего вышесказанного ДГ (в дозе 2 мг/сут) занимает одну из лидирующих позиций среди препаратов, назначаемых в ходе консервативного лечения эндометриоза.
С клинической точки зрения ДГ статистически значимо более эффективен при контроле симптоматики эндометриоза по сравнению с плацебо [26]. Так, например, его прием приводит к значительному снижению интенсивности тазовой боли у пациенток с аденомиозом [27]; он не менее эффективен, чем бусерелин, вводимый интраназально [28], и не уступает по эффективности агонисту гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) лейпролиду ацетату при облегчении боли, ассоциированной с эндометриозом, превосходя последний по переносимости и безопасности [29]. Также ДГ пролонгирует снижение тазовой боли у пациенток с эндометриозом, достигнутое при лечении аГнРГ (после их отмены), в течение как минимум 12 мес [30].
ДГ не только облегчает тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом в рутинной клинической практике [31], но и уменьшает размер эндометриоидных поражений [32-35]. Длительное (>53 нед) лечение эндометриоза ДГ уменьшает размер эндометриоидных кист и аденомиозных поражений [36]. Также препарат эффективен в отношении постоянного снижения уровня углеводного антигена 125 (СА-125) в сыворотке крови пациенток при длительном (>53 нед) применении ДГ для лечения рассматриваемой патологии [36]. После проведения лапароскопического вмешательства назначение ДГ 2 мг/сут перорально в качестве поддерживающей терапии не менее эффективно, чем внутримышечное назначение трипторелина [34]. ДГ снижает вероятность развития рецидивов, а также он более эффективен, чем гозерелин, в отношении вторичной профилактики эндометриоза, поскольку, в отличие от последнего, показан для продолжительного (>6 мес) использования [37]. Длительное (>1 года) лечение ДГ после выполнения лапароскопической операции по поводу эндометриомы яичника высокоэффективно в отношении предотвращения рецидивов эндометриом и уменьшения тяжести боли, ассоциированной с эндометриозом [38].
Кроме этого, стоит сказать, что ДГ по эффективности сопоставим с депоформой лейпролида ацетата при облегчении тазовой боли, боли в пояснице и диспареунии у пациенток с рецидивами тазовой боли после лапароскопической операции [39].
ДГ может быть одним из вариантов медикаментозного лечения глубокого эндометриоза у молодых женщин, особенно при отказе от хирургического лечения [40]: длительное лечение женщин препаратом в дозировке 2 мг/сут облегчает боль и дискомфорт при половом контакте, хотя и не устраняет их полностью [41].
ДГ в дозировке 2 мг обладает благоприятной фармакокинетикой, позволяющей использовать удобную схему приема препарата: перорально 1 раз в сутки. Он почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь - биодоступность 91%; Cmax в крови (47 нг/мл) достигается через 1,5 ч после приема внутрь, площадь под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC) после однократного приема в дозировке 2 мг - 535 нг ч/мл, полностью метаболизируется в печени (по пути стероидов) с образованием гормонально-неактивных метаболитов, период полувыведения в терминальной фазе - 9-10 ч, скорость метаболического клиренса из сыворотки крови - 64 мл/мин (3,84 л/ч), выводится в основном почками, период полувыведения метаболитов из мочи - 14 ч [21, 25, 42].
ДГ хорошо переносится и имеет благоприятный профиль безопасности [26, 29, 32, 43, 44], большинство нежелательных явлений, регистрируемых при приеме 2 мг/сут, были легкой или средней интенсивности и наблюдались менее чем у 10% пациенток [32, 44].
В настоящее время для лечения эндометриоза зарегистрирован новый препарат Зафрилла (диеногест, 2 мг) производства компании "Гедеон Рихтер". Зафрилла обосновано позиционируется как доступное и эффективное средство для лечения эндометриоза. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности (что особенно важно при его длительном приеме), удобный режим приема (1 таблетка в день, без перерывов в лечении) и вызывает децидуальную трансформацию эндометрия с атрофией железистого эпителия. Дополнительные свойства - противовоспалительный и антиангиогенный эффекты, уменьшение тазовой боли, связанной с эндометриозом, контроль менструального цикла. Все это ведет к повышению эмоциональной стабильности, социального благополучия, самооценки и, как следствие, качества жизни женщин с эндометриозом [45].
Таким образом, дополнительные преимущества, минимальное количество побочных эффектов и фармако-экономическая адекватность определяют новую лекарственную форму ДГ в дозировке 2 мг (Зафрилла) как препарат рационального выбора, назначаемый в ходе терапии первой линии клинически выраженного или рецидивирующего эндометриоза.
Литература
1. Santulli P. et al. Oligo-anovulation is not a rarer feature in women with documented endometriosis // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110, N 5. Р. 941-948.
2. Клинические рекомендации. Эндометриоз. Министерство здравоохранения РФ. ID: КР259. Москва, 2016.
3. Bernuit D. et al. Female perspectives on endometriosis: findings from the uterine bleeding and pain women’s research study // J. Endometrios. 2011. Vol. 3, N 2. Р. 73-85.
4. Dunselman GA, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis // Hum Reprod, 2014. Vol. 29 (3). Р. 400-412.
5. Радзинский В.Е., Фукс А.М., ред. Гинекология : учебник. 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1104 с. ISBN 978-5-9704-4413-9.
6. Culley L., Law C., Hudson N. et al. A qualitative study of the impact of endometriosis on male partners // Hum Reprod. 2017. Vol. 32 (8). Р. 1667-1673.
7. Saraswat L., Ayansina D., Cooper K., Bhattacharya S., Horne A., Bhattacharya S. Impact of endometriosis on risk of further gynaecological surgery and cancer: a national cohort study // BJOG. 2017. Vol. 125 (1). Р. 64-72.
8. Sagsveen M., Farmer J.E., Prentice A., Breeze A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003.
9. Brown J. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 5.
10. Winkel CA, Scialli AR. Medical and surgical therapies for pain associated with endometriosis // J Womens Health Gend Based Med. 2001. Vol. 10 (2). Р. 137-162.
11. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д. Медикаментозное лечение боли, связанной с эндометриозом // Акушерство и гинекология. 2019. Т. 2. С. 34-40.
12. Patel B.G., Rudnicki M., Yu J. et al. Progesterone resistance in endometriosis: origins, consequences and interventions // Acta Obstet Gynecol Scand. 2017. Vol. 96 (6). Р. 623-632.
13. Attia G.R., Zeitoun K., Edwards D. et al. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis // J Clin Endocrinol Metab. 2000. Vol. 85. Р. 2897-2902.
14. Burney R.O., Talbi S., Hamilton A.E. et al. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology 2007; 148: 3814-26.
15. Ober W.B., Bernstein J. Observations on the endometrium and ovary in the newborn // Pediatrics. 1955. Vol. 16. Р. 445-60.
16. Guo S.W. Nuclear factor-KB (NF-kB): An unsuspected major culprit in the pathogenesis of endometriosis that is still at large? // Gynecol Obstet Invest. 2007. Vol. 63. Р. 71-97.
17. Bruner-Tran K.L., Ding T., Osteen K.G. Dioxin and endometrial progesterone resistance // Semin Reprod Med. 2010. Vol. 28. Р. 59-68.
18. Zhao D., Pritts E.A., Chao V.A. et al. Dioxin stimulates RANTES expression in an in-vitro model of endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2002. Vol. 8. Р. 849-854.
19. Nayyar T., Bruner-Tran K.L., Piestrzeniewicz-Ulanska D. et al. Developmental exposure of mice to TCDD elicits a similar uterine phenotype in adult animals as observed in women with endometriosis // Reprod. Toxicol. 2007. Vol. 23. Р. 326-336.
20. Hayashi A., Tanabe A., Kawabe S. et al. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis // J. Ovarian Res. 2012. Vol. 5. Р. 31.
21. McCormack P.L. Dienogest. A Review of its Use in the Treatment of Endometriosis // Drugs. 2010. Vol. 70 (16). Р. 2073-2088.
22. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H. et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile // Steroids. 2008. Vol. 73 (2). Р. 222-231.
23. Mochida Pharmaceutical Co. Ltd. Drug interview form: DINagest Tab. 1 mg (dienogest film-coated tablets) for the treatment of endometriosis. 2007. Р. 1-82.
24. Foster R.H., Wilde M.I. Dienogest // Drugs. 1998. Vol. 56 (5). Р. 825-33; discussion Р. 834-5.
25. Medicines Evaluation Board (Netherlands). Visanne (dienogest 2 mg tablet): summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://db.cbg-meb.nl/IBteksten/h104058.pdf [Accessed 2010 Oct 1].
26. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C. et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 151 (2). Р. 193-198.
27. Hirata T., Izumi G., Takamura et al. Efficacy of dienogest in the treatment of symptomatic adenomyosis: a pilot study // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30 (10). Р. 726-729.
28. Harada T., Momoeda M., Taketani Y. et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis: a randomized, doubleblind, multicenter, controlled trial // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91 (3). Р. 675-81.
29. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial // Hum. Reprod. 2010; Vol. 25 (3). Р. 633-641.
30. Kitawaki J., Kusuki I., Yamanaka K. et al. Maintenance therapy with dieno-gest following gonadotropinreleasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 157 (2). Р. 212-216.
31. Maiorana A., Incandel, D., Parazzini F. et al. Efficacy of dienogest in improving pain in women with endometriosis: a 12-month single-center experience // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 296 (3). Р. 429-433.
32. Kohler G., Faustmann T.A., Gerlinger C. et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4mg of dienogest daily for endometriosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010. 108. Р. 21-5.
33. Kohler G., Goretzlehner G., Amon I. Therapy of endometriosis with dieno-gest // Zentralbl. Gynakol. 1987. Vol. 109. Р. 795-801.
34. Cosson M., Querleu D., Donnez J. et al. Dienogest is as effective as trip-torelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: results of a prospective, multicenter, randomized study // Fertil. Steril. 2002. Vol. 77. Р. 684-692.
35. Momoeda M., Taketani Y. A randomized, double-blind, multicenter, parallel, dose-response study of dienogest in patients with endometriosis [in Japanese] // Jpn. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 35. Р. 769-783.
36. Sugimoto K., Nagata C., Hayashi H. et al. Use of dienogest over 53 weeks for the treatment of endometriosis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015. Vol. 41 (12). Р. 1921-1926.
37. Takaesu Y., Nishi H., Kojima J. et al. Dienogest compared with gonadotropinreleasing hormone agonist after conservative surgery for endometriosis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2016. Vol. 42 (9). Р. 1152-1158.
38. Lee S.R., Yi K.W., Song J.Y. et al. Efficacy and Safety of Long-Term Use of Dienogest in Women With Ovarian Endometrioma // Reprod Sci. 2017. Vol. 25 (3). Р. 341-346.
39. Abdou A. M., Ammar I. M. M., Alnemr A. A. A. et al. Dienogest Versus Leupro-lide Acetate for Recurrent Pelvic Pain Following Laparoscopic Treatment of Endometriosis // J. Obstet. Gynecol. India, 2018. Vol. 68 (4). Р. 306-313.
40. Agarwa, S., Fraser M. A., Chen, I. et al. Dienogest for the treatment of deep endometriosis: Case report and literature review // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014. Vol. 41 (2). Р. 309-313.
41. Leonardo-Pinto J.P., Benetti-Pinto C.L., Yela D.A. When solving dyspareunia is not enough to restore sexual function in women with deep infiltrating endometriosis treated with dienogest // J. Sex Marital Ther. 2018. Р. 1-14.
42. Medicines Evaluation Board (Netherlands). Public assessment report of the Medicines Evaluation Board in the Netherlands: Visanne (dienogest), tablets, 2 mg. 2010 Mar [online]. Available from URL: http://db.cbg-meb.nl/Pars/h104058.pdf
43. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C. et al. Safety and tolerability of dienogest in endometriosis: pooled analysis from the European clinical study program // Int. J. Women’s Health. 2015; Vol. 7. Р. 393-401.
44. Petraglia F., Hornung D., Seitz C. et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 285 (1). Р. 167-173.
45. Techatraisak K., Hestiantoro A., Ruey S. et al. Effectiveness of dienogest in improving quality of life in Asian women with endometriosis (ENVISIOeN): interim results from a prospective cohort study under real-life clinical practice // BMC Women’s Health. 2019. Vol. 19 (1). Р. 68.