Эндометриоз яичников - прогнозирование рецидивов: современная парадигма

Резюме

В статье обобщены современные представления о факторах риска и механизмах развития рецидивов эндометриоза яичников, а также о потенциальных возможностях их прогноза с использованием генетических и молекулярно-биологических предикторов.

Ключевые слова:эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников, рецидив, биомаркеры рецидива, факторы риска, овариальный резерв

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Абитова М.З., Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Волкова С.В., Арютин Д.Г., Демина О.А. Эндометриоз яичников -прогнозирование рецидивов: современная парадигма // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 115-120. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13019

Эндометриоз - одно из наиболее распространенных гинекологических заболеваний женщин фертильного возраста [1]. Особое место среди всех его клинических форм занимают эндометриоидные кисты яичников (ЭКЯ) ввиду их самой частой встречаемости у молодых пациенток с генитальным эндометриозом (17-44%) [2], а также возможного гонадотоксического воздействия, что отрицательно сказывается на состоянии овариального резерва и последующей реализации репродуктивной функции [3].

Важной особенностью клинического течения эндометриоза яичников является его рецидивирующий характер, что создает предпосылки к повторным хирургическим вмешательствам и еще большему повреждению фолликулярного аппарата яичников [4]. По данным литературы, частота рецидивов ЭКЯ составляет 29-56% через 2 года и около 50% - через 5 лет после оперативного лечения [5, 6]. Столь выраженная вариабельность этого показателя может быть обусловлена как определением самого термина "рецидив", стадией заболевания, так и квалификацией хирурга, видом и продолжительностью послеоперационной медикаментозной терапии или ее отсутствием.

В настоящее время нет единого мнения и относительно дефиниции "рецидив ЭКЯ". Авторы большинства публикаций определяют его как выявляемое при трансвагинальном ультразуковом исследовании кистозное образование в яичнике ≥2 см в диаметре с типичными сонографическими критериями эндометриомы, сохраняющееся в течение двух и более последовательных менструальных циклов (в отличие от функциональной кисты) [7, 8]. Во избежание оперативного вмешательства у пациенток с бессимптомным рецидивом некоторые авторы к ультразвуковым критериям считают необходимым добавить болевой синдром с выраженностью, равной или превышающей таковую до операции [9].

В литературе отражены различные факторы, влияющие на частоту рецидивов ЭКЯ. Однако в большинстве своем они представлены описательно, и результаты этих исследований во многом противоречат друг другу. Поэтому в современных условиях особую актуальность приобретает возможность прогнозирования рецидива с учетом присущих конкретной пациентке особенностей процессов стероидогенеза, рецепции эстрогенов и прогестерона, пролиферации и апоптоза. В дальнейшем это может обеспечить возможность персонифицированного выбора тактики ведения пациенток репродуктивного возраста с ЭКЯ с целью сохранения их фертильности.

Механизмы рецидива эндометриоидных кист яичников

Однозначного мнения в отношении механизмов рецидива ЭКЯ на сегодняшний момент не существует. Повторное возникновение эндометриомы после хирургического лечения может быть обусловлено пролиферацией in situ остаточных фрагментов, не полностью удаленных во время операции, ростом микроскопических эндометриоидных гетеротопий, не идентифицированных хирургом-эндоскопистом, либо развитием очагов de novo [6].

Первую теорию подтверждает тот факт, что эндометриоидные очаги, как правило, вновь образуются в области вмешательства на ранее оперированном яичнике [4, 10]. В исследовании К. Nirgianakis (2020) было показано, что 80,6% рецидивирующих эндометриом локализовались на одном и том же яичнике [5]. Однако сообщения о повторном возникновении эндометриом у пациенток с ЭКЯ на контрлатеральном яичнике после односторонней сальпингоофорэктомии свидетельствуют в пользу развития первичных новых очагов [8].

Факторы риска развития рецидива эндометриоидных кист яичников

На протяжении нескольких десятилетий предпринимаются многочисленные попытки определить факторы риска развития рецидивов ЭКЯ. В качестве одного из главных факторов, ассоциируемых с повторным возникновением ЭКЯ после операции, рассматривается отягощенный семейный анамнез по эндометриозу [11]. Вероятность рецидива также повышается у более молодых женщин. Считается, что высокие уровни эстрогенов в крови у данных пациенток могут создавать предпосылки к более агрессивному течению эндометриоза [7, 12]. Доказано, что возраст <35 лет является значимым фактором риска рецидива [13]. Без послеоперационного лечения частота рецидивов ЭКЯ составляет 43,3% в возрасте 20-29 лет, 22,5% - для женщин 30-39 лет и 10,2% - для пациенток 40 лет [12].

Интересна причастность предоперационной медикаментозной терапии к рецидивированию ЭКЯ. Предшествующее лечение эндометриоза ассоциировано с более высокими показателями рецидивов [14]. Возможно, это является следствием неполного удаления эндометриоидных очагов во время оперативного вмешательства, поскольку предшествовавшая гормональная супрессия вызывает их атрофию и уменьшает их размеры [15]. Противоречивые данные имеются о связи рецидива ЭКЯ с предшествующим использованием препаратов для стимуляции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий [16, 17].

В качестве факторов риска повторного возникновения ЭКЯ определены большой диаметр эндометриом, их двусторонняя локализация [4], высокий уровень СА-125, нециклическая тазовая боль и дисменорея, предшествующие операции на органах малого таза [17]. Стадия заболевания, оцененная по пересмотренной шкале AFS, и степень спаечного процесса также значимо коррелируют с рецидивом эндометриомы [18].

В исследовании S. Selcuk (2016) продемонстрирована прямая связь с высокой частотой рецидива таких гистопатологических характеристик ЭКЯ, как толщина ее стенки, степень фиброза овариальной ткани и глубина проникновения эндометриодных клеток в стенку псевдокапсулы [13]. Возможно, это связано с тем, что при длительном существовании ЭКЯ может происходить инвазия эндометриоидных клеток в стенку кисты и в здоровую ткань яичника, что влечет за собой неполное удаление пораженных участков во время оперативного лечения.

Что касается методов оперативного лечения, доказано, что радикальность оперативного вмешательства связана с более низкой частотой рецидивов ЭКЯ [19], однако следует помнить, что выбор метода зависит от возраста пациентки, предшествующих оперативных вмешательств, овариального резерва и репродуктивных планов [3]. Относительно консервативных подходов к хирургическому лечению эндометриом, известно, что исходы в плане рецидива и последующей клинической частоты беременности значительно более благоприятны при цистэктомии, нежели при использовании методики дренирования ЭКЯ с последующей абляцией стенки кисты различными видами энергии (биполярная коагуляция, использование энергии С02-лазера или плазмы) [20, 21].

Основная проблема при цистэктомии заключается в риске снижения овариального резерва, которая может быть обусловлена непреднамеренным удалением прилежащей интактной ткани яичника вместе с эндометриоидным образованием при лапароскопической энуклеации, а также использованием агрессивных видов электрохирургии на этапе достижения гемостаза [3]. Поэтому особую актуальность приобретает использование во время операции препаратов, обладающих гемостатическим действием. M. ShaLtout с соавт. (2019) показали, что применение при лапароскопической цистэктомии или дренировании ЭКЯ препарата регенерированного оксида целлюлозы Surgicel® приводит к снижению частоты рецидива, при этом оказывая минимальное влияние на овариальный резерв. Вышеперечисленные эффекты препарата объясняются определенным влиянием по типу химической абляции на остаточную эндометриоидную ткань [22]. Он создает кислую среду (рН 2-4) и запускает мощную вазоконстрикцию внутри обработанной эндометриомы, приводящую к тканевой аноксии и гибели оставшихся эндометриальных клеток [23]. Авторы считают дренирование ЭКЯ с последующим заполнением оставшейся полости кисты хирургическим раствором эффективной альтернативой традиционной цистэктомии и хорошим выбором для пациенток с низким овариальным резервом.

Предметом острых научных дискуссий является эффективность лекарственной терапии в послеоперационном периоде для профилактики рецидивирования ЭКЯ. По мнению Р. VerceLLini и соавт. (2008), применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) может снижать частоту развития рецидивов из оставшихся эндометриоидных очагов, не замеченных в ходе оперативного вмешательства, а также предотвращать возникновение очагов de novo [24].

Безопасность и эффективность послеоперационной терапии диеногестом в дозе 2 мг в течение 12 мес в отношении профилактики рецидива была доказана в исследовании Sa Ra 1_ее (2017). Кумулятивная частота рецидивов составила 1,8% в течение 41 мес наблюдения [25], что значительно ниже показателей, полученных после терапии КОК и использовании левоноргестрел-внутриматочной системы [26, 27]. Однако имеется и контраверсионное мнение: послеоперационная лекарственная терапия может задерживать, но не предотвращать рецидивы [28].

Потенциальные генетические и молекулярно-биологические предикторы риска рецидива эндометриоидных кист яичников

В последнее десятилетие проблема поиска потенциальных прогностически значимых биомаркеров риска рецидива ЭКЯ приобретает все большую остроту. Их идентификация могла бы стать основой разработки таргетных методов терапии этой формы заболевания и оптимизации тактики ведения в послеоперационном периоде в зависимости от репродуктивных планов пациентки. Бесспорно, поиск новых маркеров должен быть основан на патофизиологии заболевания, но единой концепции риска рецидивирования ЭКЯ в настоящий момент не существует. По нашему мнению, она может быть основана на интегральной оценке генетических и молекулярно-биологических изменений в очагах эндометриоидного поражения. В связи с этим перспективными направлениями научного поиска становятся исследования иммуногистохимического и молекулярно-генетического фенотипа рецидивирующих ЭКЯ: уточнение роли нарушений механизмов стероидогенеза, рецепции эстрогенов и прогестерона, характера участия маркеров пролиферативной активности и апоптоза, которые могут быть причастны к развитию и прогрессированию эндометриоза.

В настоящее время эндометриоз рассматривают как заболевание, в возникновении которого задействованы генетические факторы. С 2010 г. эндометриоз был включен в исследование полногеномных ассоциаций GWAS (GenomeWide Association Studies), в котором участвовали более 12 000 пациенток с эндометриозом. Были получены значимые по всему геному локусы, которые связаны с повышенным риском возникновения заболевания [29]. Данные локусы располагались в генах, патогенетически связанных с клеточной адгезией, миграцией, ростом и дифференцировкой клеток (VEZT, FN1), эстрогензависимой регуляцией клеток (GREB1), воспалением (IL1A), а также путем передачи сигналов WNT/β-катенина [29, 30]. Активация сигнального пути Wnt/β-катенина при эндометриозе связана с фиброзом, пролиферацией клеток и их устойчивостью к апоптозу, а также с реализацией эпителиально-мезенхимального перехода, при котором клетки приобретают инвазивные свойства и способность к миграции [31]. Более детальное изучение данных генов в контексте их локализации в очагах поражения при наружном генитальном эндометриозе может стать перспективным направлением в прогнозировании рецидива ЭКЯ.

Важную роль в патогенезе эндометриоза играют изменения в биосинтезе стероидных гормонов. Эктопическая эндометриоидная ткань характеризуется избыточным локальным синтезом эстрогенов посредством гиперэкспрессии ароматазы Р450, гиперактивности 17β-гидростероиддегид-рогеназы 1-го типа (17β-HSD1), осуществляющей конверсию эстрона (Е1) в более активный эстрадиол (Е2), а также стероидогенного фактора-1 (SF-1), который опосредует простагландин Е2-индуцированную активацию всего стероидогенного каскада (в нем эстрадиол образуется из холестерола) [32]. Учитывая общепризнанную пролиферативную роль эстрогенов, определение уровня экспрессии вышеперечисленных ферментов и факторов в эктопическом эндометрии может помочь в прогнозировании риска развития рецидива, а ген NR5A1, кодирующий ароматазу Р450 и SF-1, может стать важной терапевтической мишенью в отношении болевого синдрома и расчета вероятности риска рецидива [33].

Потенциальными кандидатами в предикторы рецидивов эндометриоза после хирургического лечения становятся факторы, регулирующие простагландиновый синтез. Например, COX-2 - фермент, который способен активизировать транскрипцию стероидогенного фактора SF-1 и ароматазу P450 (CYP19) [34], что в свою очередь приводит к синтезу Е2 и локальной гиперэстрогении с последующей гиперпролиферацией.

Известно, что, помимо ферментативных и гормональных изменений, в эктопической эндометриоидной ткани имеет место снижение уровня экспрессии рецептора ER-α и повышение уровня экспрессии ER-β, который является ключевым медиатором эстрогеновой активности, способствуя пролиферации стромальных клеток, резистентности к апоптозу и поддержанию воспалительного процесса [33]. Недавние исследования показали, что Е2 посредством повышения экспрессии ER-β способствует выживанию эндометриоидных клеток, ингибируя опосредованный фактором некроза опухоли α апоптоз [35] и усиливая клеточную пролиферацию за счет повышения уровня мРНК и белка Ras-подобного эстроген-регулируемого ингибитора роста (RERG), активирующего рибосомальный биогенез [36]. Также через ER-β Е2 способен запускать механизм реализации эпителиально-мезенхимального перехода посредством активации экспрессии самого мощного промотора - MALAT1. Последний экспрессируется на высоком уровне на различных типах раковых клеток и, как сообщается, связан с пролиферацией и процессами метастазирования [37]. Суммируя вышеперечисленное, можно сделать заключение, что ER-β является одним из самых мощных составляющих в патогенетической цепочке развития и прогрессирования эндометриоза и достаточно перспективным предиктивным маркером в отношении риска развития рецидива.

Помимо изучения метаболических особенностей эктопического эндометрия, приводящих к локальной гиперэстрогении, активность пролиферативных процессов можно оценить с помощью исследования экспрессии ядерного белка Ki-67, который определяется на всех клетках, вышедших из GO-фазы митоза. Анализ пролиферативного маркера Ki-67 обладает высокой прогностической ценностью при рецидивирующих ЭКЯ, что подтверждается результатами иммуногистохимического исследования [38, 39].

В настоящее время к ключевым регуляторам апоптоза относят белок p53, тесно связанный с регуляцией транскрипции и роста клетки, и онкопротеин Bcl-2, который несет антиапоптотический потенциал в клетке и защищает ее от гибели. Снижение активности проапоптотического маркера p53 и накопление онкопротеина Bcl-2 опосредованно способствует индукции пролиферативного пула эндометриоидных гетеротопий [40]. Так, в работе В.А. Стрыгиной (2018) было показано, что при рецидивах эндометриоза яичников экспрессия проапоптотического белка p53 почти в 4 раза ниже таковой при впервые оперированном эндометриозе, что свидетельствует о низком уровне апоптоза клеток очагов эндометриоза яичников. В то же время уровень экспрессии ингибитора апоптоза Bcl-2 выше в образцах из рецидивирующих ЭКЯ, в отличие от пациенток с впервые выявленным эндометриозом яичников. Обращает внимание, что в группе с рецидивирующими ЭКЯ экспрессия ингибитора апоптоза bcl-2 в 15 раз превысила экспрессию индуктора апоптоза p53, что объясняет механизм нарушения баланса в про-и антиапоптических сигнальных путях [38].

Таким образом, следует признать, что вопросы, касающиеся причин и патогенеза рецидивов ЭКЯ - одного из самых распространенных форм эндометриоза яичников, все еще недостаточно изучены, в них остается много неясного и спорного. Ясно одно: повторные оперативные вмешательства по поводу рецидива эндометриом приводят к закономерному истощению зачастую и без того сниженного овариального резерва. Поэтому современный подход к обоснованию выбора тактики ведения пациенток в рамках концепции профилактики рецидива ЭКЯ предусматривает поиск его потенциальных предикторов, в том числе биомаркеров, определяемых в эктопической эндометриоидной ткани. Персональное прогнозирование риска рецидива может стать долгожданным ключом к решению вопросов рациональной послеоперационной лечебной тактики и преодолению ассоциированного с ЭКЯ бесплодия - тому, к чему весь мир стремится в последние десятилетия.

Литература

1. Bougie O., Yap M., Sikora L., Flaxman T. et al. Influence of race/ethnicity on prevalence and presentation of endometriosis: a systematic review and metaanalysis // BJOG. 2019. Vol. 126. P. 1104-1115.

2. Cranney R., Condous G., Reid S. An update on the diagnosis, surgical management, and fertility outcomes for women with endometrioma // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017. Vol. 96, N 6. P. 633-643. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13114

3. Llarena N., Flyckt R., Falcone T. Fertility preservation in women with endometriosis reproductive health // Clin. Med. Insights Reprod. Health. 2019. Vol. 13. P. 1-8.

4. Exacoustos C. et al. Recurrence of endometriomas after laparoscopic removal: sonographic and clinical follow-up and indication for second surgery // Minim. Invasive Gynecol. 2006. Vol. 13, N 4. P. 281-288.

5. Nirgianakis K., Ma L., McKinnon B. et al. Recurrence patterns after surgery in patients with different endometriosis subtypes: a long-term hospital-based cohort study // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 2. P. 496. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9020496

6. Guo S.W. Recurrence of endometriosis and its control // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol. 15, N 4. P. 441-461. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmp007

7. Li X.Y., Chao X.P., Leng J.H. et al. Risk factors for postoperative recurrence of ovarian endometriosis: long-term follow-up of 358 women // J. Ovarian Res. 2019. Vol. 12, N 1. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0552-y

8. Hidari T., Hirata T., Arakawa T. et al. Contralateral ovarian endometrioma recurrence after unilateral salpingo-oophorectomy // BMC Womens Health. 2019. Vol. 19, N 1. DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-019-0760-z

9. Coccia M.E., Rizzello F., Palagiano A. et al. Long-term follow-up after laparoscopic treatment for endometriosis: multivariate analysis of predictive factors for recurrence of endometriotic lesions and pain // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 157. P. 78-83.

10. Vignali M., Bianchi S., Candiani M. et al. Surgical treatment of deep endometriosis and risk of recurrence // J. Minim. Invasive Gynecol. 2005. Vol. 12. P. 508-513.

11. Campo S., Campo V., Gambadauro P. Is a positive family history of endometriosis a risk factor for endometrioma recurrence after laparoscopic surgery? // Reprod. Sci. 2014. Vol. 21. P. 526-531.

12. Seo J.W., Lee D.Y., Yoon B.K. et al. The age-related recurrence of endometrioma after conservative surgery // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017. Vol. 208. P. 81-85.

13. Selcuk S., Cam C., Koc N., Kucukbas M., Ozkaya E., Eser A. et al. Evaluation of risk factors for the recurrence of ovarian endometriomas // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016. Vol. 203. P. 56-60.

14. Koga K. et al. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. P. 2171-2174.

15. Bozdag G. Recurrence of endometriosis: risk factors, mechanisms and biomarkers // Womens Health. 2015. Vol. 11, N 5. P. 693-699. DOI: https://doi.org/10.2217/whe.15.56

16. Somigliana E., Vigano P., Benaglia L. et al. Ovarian stimulation and endometriosis progression or recurrence: a systematic review // Reprod. Biomed. Online. 2018. Vol. 38, N 2. P. 185-194.

17. Kiigiikba§ M., Kurek Eken M., Ilhan G. et al. Which factors are associated with the recurrence of endometrioma after cystectomy? // J. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 38. P. 372-376.

18. Tobiume T., Kotani Y., Takaya H. et al. Determinant factors of postoperative recurrence of endometriosis: difference between endometrioma and pain // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016. Vol. 205. P. 54-59.

19. Somigliana E., Benaglia L., Vercellini P. et al. Recurrent endometrioma and ovarian reserve: biological connection or surgical paradox? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 204. P. 525-529.

20. Roman H. Endometriosis surgery and preservation of fertility, what surgeons should know // J. Visc. Surg. 2018. Vol. 155. P. S31-S36.

21. Brown J., Farquhar C. Endometriosis: an overview of Cochrane Reviews // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 3. CD009590. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009590.pub2

22. Shaltout M.F., Elsheikhah A., Maged A.M. et al. A randomized controlled trial of a new technique for laparoscopic management of ovarian endometriosis preventing recurrence and keeping ovarian reserve // J. Ovarian Res. 2019. Vol. 12, N 1. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0542-0

23. Hutchinson R.W., George K., Johns D. et al. Hemostatic efficacy and tissue reaction of oxidized regenerated cellulose hemostats // Cellulose. 2013. Vol. 20, N 1. P. 537-545.

24. Vercellini P., Somigliana E., Daguati R. et al. Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrence // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198, N 5. P. 504.e1-e5.

25. Lee S.R., Yi K.W., Song J.Y. et al. Efficacy and safety of long-term use of di-enogest in women with ovarian endometrioma // Reprod. Sci. 2018. Vol. 25, N 3. P. 341-346. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719117725820

26. Kim M.K., Chon S.J., Lee J.H. et al. Postoperative levonorgestrel-releasing intrauterine system insertion after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for preventing endometriotic cyst recurrence: a prospective observational study // Re-prod. Sci. (Thousand Oaks, Calif). 2018. Vol. 25, N 1. P. 39-43.

27. Cho S., Jung J.A., Lee Y. et al. Postoperative levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral contraceptives after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for preventing endometrioma recurrence // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93, N 1. P. 38-44.

28. Jee B.C., Lee J.Y., Suh C.S., Kim S.H., Choi Y.M., Moon S.Y. Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91, N 1. P. 40-45.

29. Rahmioglu N., Nyholt D.R., Morris A.P. et al. Genetic variants underlying risk of endometriosis: insights from meta-analysis of eight genome-wide association and replication datasets // Hum. Reprod. Update. 2014. Vol. 20, N 5. P. 702-716. URL: https://doi.org/10.1093/humupd/dmu015

30. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Окулова Е.О. Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом // Акушерство и гинекология. 2019. № 8. С. 26-32.

31. Zhang L., Xiong W., Xiong Y. et al. 173-Estradiol promotes vascular endothelial growth factor expression via the Wnt/0-catenin pathway during the pathogenesis of endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2016. Vol. 22, N 7. P. 526-535.

32. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C. et al. Endometriosis // Endocr. Rev. 2019. Vol. 40, N 4. P. 1048-1079.

33. Bulun S.E. Molecular biology of endometriosis: from aromatase to genomic abnormalities // Semin. Reprod. Med. 2015. Vol. 33, N 3. P. 220-224.

34. Attar E. et al. Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 2. P. 623-631.

35. Han S.J., Jung S.Y., Wu S.P. et al. Estrogen receptor beta modulates apoptosis complexes and the inflammasome to drive the pathogenesis of endometriosis // Cell. 2015. Vol. 163. P. 960-974. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.034

36. Monsivais D., Dyson M.T., Yin P. et al. Estrogen receptor 0 regulates en-dometriotic cell survival through serum and glucocorticoid-regulated kinase activation // Fertil. Steril. 2016. Vol. 105. P. 1266-1273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.01.012

37. Du Yu, Zhang Zh., Xiong W. et al. Estradiol promotes EMT in endometriosis via MALAT1/miR200s sponge function // Reproduction. 2018 Nov 1. pii: REP-18-0424.R2.

38. Стрыгина В.А. Рецидивирующие эндометриоидные образования яичников. Морфофункциональное состояние : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2018.

39. Красильникова Л.В. Клинико-морфологические аспекты формирования эндометриоидных кист яичников : автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2017.

40. Sills E.S., Alper M.M., Walsh A.P. Ovarian reserve screening in infertility: practical applications and theoretical directions for research // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2009. Vol. 146, N 1. P. 30-36.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»