Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в.

Резюме

В данной статье обсуждаются причины и механизмы возникновения бесплодия при эндометриозе в рамках версий и контраверсий. Выделены 4 основные фактора эндометриоз-ассоциированного бесплодия: трубно-перитонеальный, овариальный, эмбриональный и эндометриальный. Учитывая противоречивость научных данных, отмечена необходимость дальнейших исследований.

Ключевые слова:эндометриоз, бесплодие

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Волкова С.В., Абитова М.З., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Оразов М.Р. Причины бесплодия при эндометриозе: версии и контраверсии XXI в. // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 110-114. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13018

Учитывая, что симптомы эндометриоза были описаны еще в 1690 г. [1], но по прошествии 330 лет до сих пор нет единого мнения о причинах и механизмах развития этого уникального заболевания, которое называют болезнью-загадкой и эпидемией XXI в., в ассоциации с бесплодием эта проблема приобретает еще более масштабное значение.

Истинные причины и механизмы бесплодия, вызванного эндометриозом, в полной мере не известны, вопросы о вкладе того или иного фактора крайне дискутабельны, а ответы носят контраверсионный характер. С целью структуризации данных мы выделяем 4 причинно-значимых фактора эндометриоз-ассоциированного бесплодия: трубно-перитонеальный, овариальный, эмбриональный и эндометриальный. Возможно их сочетание или изолированные формы.

Трубный и перитонеальный факторы

В части случаев причиной бесплодия при эндометриозе является непроходимость маточных труб, обусловленная анатомическими изменениями в полости малого таза за счет спаечного процесса. Существует и контраверсионное мнение о нарушениях функциональной активности маточных труб при эндометриозе [2]. Но в связи с немногочисленными работами, посвященными этой теме, данный фактор не столь сильно принимается во внимание в качестве веской причины эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

Интересна связь между степенью поражения органов малого таза эндометриозом и ее влиянием на фертильность. Во многих наблюдениях отмечается следующая зависимость: чем более выражена степень поражений, тем хуже вероятность спонтанного зачатия [3]. Контраверсией выступают изолированные "малые" формы перитонеального эндометриоза, которые, казалось бы, вряд ли способны влиять на фертильность. Но в свете современных исследований поверхностный перитонеальный эндометриоз признается одним из главных факторов риска эндометриоз-ассоциированного бесплодия [4], а долгие годы мучащая ученых загадка: как один-единственный очаг эндометриоза на брюшине может вызвать бесплодие при отсутствии других факторов, - на наш взгляд, практически разгадана.

Ответ кроется в том, что эндометриоз, признанный хроническим воспалительным заболеванием, ассоциируемым с нарушенным иммунным статусом, способен изменять состав перитонеальной жидкости, ухудшая качество ооцитов, сперматозоидов, эмбрионов и способность бластоцисты к имплантации. Эндометриоидные перитонеальные импланты сперва индуцируют острую воспалительную реакцию, связанную с рекрутингом и активацией подмножества T-хелперов и регуляторных T-клеток (Treg), продуцирующих большое количество медиаторов воспаления [5]. Окислительный стресс в данном процессе выступает кофактором, запуская аномальную продукцию цитокинов через индукцию ядерного фактора каппа-легкой цепи-энхансера активированных В-клеток (NF- κB), что способствует усилению роста эндометриоидных гетеротопий [6]. Длительная активация перитонеальных макрофагов цитокинами приводит к хроническому воспалению и способствует образованию адгезивных поражений на брюшине [7].

Небезызвестен факт, что в патогенезе эндометриоза огромная роль принадлежит гормональным факторам, однако есть и контраверсионный вопрос: как в данном случае объяснить продолжение роста и прогрессирование эндометриоза у овариоэктомированных животных? Ответ кроется во врожденной иммунной системе [8].

Микробные патогены распознаются Toll-подобными рецепторами, которые экспрессируются на макрофагах, дендритных клетках, нейтрофилах, натуральных киллерах и эпителиальных клетках женского репродуктивного тракта [9]. Активируют данные рецепторы эндотоксины и липополисахариды грамотрицательных бактерий - их через каскады реакций индуцирует все тот же транскрипционный фактор NF- κB, который в свою очередь активирует транскрипцию контролируемых генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [10]. Таким образом, развитие и прогрессирование эндометриоза запускается и поддерживается путем повышения концентрации липополисахаридов в менструальной крови, которая ретроградно попадает в брюшную полость и становится источником ежемесячно повторяющейся активации врожденного иммунитета [8], а агрессивная перитонеальная жидкость является ключевым фактором нарушения фертильности у больных эндометриозом.

Овариальный фактор

Причины бесплодия, обусловленного овариальным фактором эндометриоза, прежде всего заключаются в снижении овариального резерва и в нарушениях фолликулогенеза, как следствие, в ухудшении качества ооцитов и эмбрионов.

Морфологические изменения, затрагивающие нормальную ткань яичника, инициированные эндометриомой, характеризуются низкой плотностью распределения и ускорением процессов атрезии фолликулов, изменениями стромального компартмента, а также фиброзирующей деформацией коркового вещества [11]. Вышеописанные метаболические процессы, изменяющие состав перитонеальной жидкости, можно экстраполировать и на влияние токсического содержимого эндометриом на фолликулярный аппарат яичника. Действительно, в окружающем эндометриому корковом слое повышаются уровни маркеров оксидативного стресса, медиаторов воспаления, цитотоксичных веществ, протеолитических ферментов, увеличивается синтез коллагена и фибронектина, а также наблюдается ремоделирование коллагенового матрикса [12].

У женщин с эндометриозом отмечаются повышенные уровни цитокинов в фолликулярной жидкости, негативно влияющие на процессы созревания ооцитов [13, 14]. Напротив, выявленное отсутствие значимых различий в уровне цитокинов породило контраверсионное мнение о не столь важном значении воспалительной микросреды в нарушении качества ооцитов и эмбрионов [15]. В связи с этим необходимо сосредоточить внимание на роли половых стероидов и окислительного стресса.

Овариальный резерв - отражение репродуктивного потенциала женщины. Считается, что эндометриомы могут влиять на резерв яичника двумя способами: нарушая кровообращение в корковом веществе за счет его сдавления кистой и, следовательно, потерей фолликулов, и/или воспалительной микросредой, инициируемой кистой, приводящей к повреждению фолликулов [16]. Но в результате масштабного многофакторного анализа эндометриома не была подтверждена как статистически значимый фактор риска бесплодия [4], т.е. можно выдвинуть контраверсию о ее пагубном воздействии на репродуктивный потенциал у неоперированных пациенток. В подтверждение этому в метаанализе было показано, что женщины с эндометриомой in situ имеют сходное количество антральных фолликулов (КАФ) по сравнению с женщинами без эндометриоза [17]. Но стоит отметить, что при эндометриозе подсчет КАФ не обладает высокой прогностической ценностью в связи со снижением качества получаемых сонографических изображений за счет фиброзивно-адгезивных деформаций, нарушающих нормальную анатомию органов малого таза, поэтому результаты метаанализа оказались контраверсионными.

Более надежным и простым способом оценки овариального резерва является определение уровня антимюллерового гормона (АМГ) в сыворотке крови. В последнем систематическом обзоре и метаанализе (2018) было продемонстрировано значительное снижение уровня АМГ у неоперированных женщин с эндометриомой [18]. Несмотря на единичные контраверсионные публикации об отсутствии снижения уровня АМГ у женщин с эндометриоидными кистами яичников, ни разу не подвергавшихся хирургическому лечению [19], этой глобальной работой, на наш взгляд, поставлена точка в вопросе негативного влияния эндометриомы на овариальный резерв. В связи с этим снижение и так обедненного овариального резерва при эндометриомах в результате их хирургического удаления не вызывает сомнений и подтверждено многочисленными исследованиями [20], но вопросы патогенеза до сих пор остаются нерешенными.

Эмбриональный фактор

Есть мнения, что бесплодие при эндометриозе может быть связано со снижением качества эмбрионов. Действительно, отмечается меньшее количество и более низкое качество извлекаемых ооцитов и получаемых в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) эмбрионов, а также более медленное формирование бластоцисты [21]. Морфокинетические профили эмбрионов от пациенток с эндометриозом изменены, на это указывает негативное влияние заболевания на их качество [22], и наиболее часто наблюдаются анеуплоидии [23].

Основной причиной снижения качества эмбрионов считается несбалансированное окислительно-восстановительное состояние, которое приводит к их генетической нестабильности. Окислительный стресс препятствует развитию эмбрионов и вызывает эмбриотоксичность и тератогенез [24], а у женщин с эндометриозом отмечается сниженная антиоксидантная активность [25].

Значимость эмбрионального фактора бесплодия при эндометриозе поставлена под сомнение убедительными контраверсионными исследованиями, не выявившими принципиальных отличий в эмбрионах и их способности к имплантации в когорте пациенток с эндометриозом и без него [26].

Таким образом, эмбриональный фактор как причина эндометриоз-ассоциированного бесплодия достаточно привлекателен для проведения научных исследований в связи с малым количеством накопленных данных и потенциальным влиянием на фертильность, но не лишенным контраверсий.

Эндометриальный фактор

Феномен эндометриального бесплодия остается предметом пристального интереса исследований в области фундаментальной и прикладной медицины, однако представления о структурно-метаболических особенностях эндометрия и его роли в преодолении бесплодия, ассоциированного с наружным генитальным эндометриозом, весьма разрознены и неоднозначны [27].

Современные данные свидетельствуют о том, что эндометрий при эндометриозе имеет особые характеристики. Установленная молекулярно-генетическая дизрегуляция на фоне измененного рецепторного профиля эндометрия приводит к нарушению его рецептивности, детерминируя неудачи имплантации [28-30].

При эндометриозе, ассоциированном с бесплодием, во время "окна имплантации" наблюдется снижение таких критически значимых молекул для имплантации эмбриона, как LIF (фактор, ингибирующий лейкемию, инициирует процесс децидуализации и имплантации), HOXA-10 (ген, кодирующий транскрипционные факторы, участвующие в росте, дифференциации и рецептивности эндометрия), гликоделин А (обладает иммуносупрессивным влиянием на эндометрий, необходимым для имплантации и сохранения беременности) и интегрины (потенцируют адгезию трофэктодермы эмбриона, способствуя имплантации) [27]. Кроме того, очень важную роль в рецептивности эндометрия играют локальные гормональные факторы и их взаимодействие со стероидными рецепторами, дизрегуляция которых отмечается при эндометриозе.

Существуют и контраверсионные мнения о роли эндометриального фактора в реализации нарушений репродуктивной функции при эндометриозе. У женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием после программы ЭКО не выявлено различий в частоте наступления беременности и ее прерывания на малых сроках [31]. Кроме того, пациентки с эндометриозом, получавшие донорские ооциты от здоровых женщин, не имели статистически значимых различий в частоте наступления беременности. Напротив, у пациенток, которые получали ооциты от женщин с эндометриозом, показатели имплантации были значительно ниже [32]. Трудности в преодолении бесплодия при тяжелом эндометриозе с помощью донорских ооцитов от здоровых женщин не базировались на снижении имплантации [33]. Данные факты подчеркивают, что эндометриоз-ассоциированное бесплодие вызвано не причинами нарушений рецептивности эндометрия, а, вероятнее всего, овариальным и/или эмбриональным факторами.

Взгляд на маркеры рецептивности эндометрия остается контраверсионным. Учитывая сложность организации самого эндометрия и процесса имплантации, критике подвергается использование единичных маркеров для оценки его рецептивности ввиду их малой информативности [34]. В связи с этим необходим комплексный подход. Благодаря тесту ERA (endometrial receptivity analysis) появилась возможность анализировать сразу 238 генов, ответственных за восприимчивость эндометрия к имплантации [35]. После исследования эндометрия с помощью ERA у женщин с эндометриозом не обнаружено никаких изменений его рецептивности [36], и это послужило важным доводом в опровержении значимости эндометриального фактора как причины эндометриоз-ассоциированного бесплодия.

Учитывая контраверсионность данной темы, важно отметить, что в последнем систематическом обзоре и метаанализе было сделано четкое заключение: эффективность применения отдельных маркеров или комплексного анализа генов (ERA) с целью оценки рецептивности эндометрия не доказана [37].

Заключение

С медицинских и социально-экономических позиций эндометриоз-ассоциированное бесплодие является проблемой глобального масштаба, и пролить свет на ее загадки пытается каждый ученый, причастный к данному вопросу. К сожалению, на современном уровне развития науки имеет место большое количество противоречивых и дискутабельных исследований, выявлена неоднозначность причин и механизмов развития бесплодия при эндометриозе, а также выдвинуты версии и контраверсии о вкладе того или иного фактора в формирование репродуктивных нарушений. В данном случае мы можем лишь парировать словами Сократа: "В споре рождается истина", - а мир продолжает создавать целые фонды и консорциумы, чтобы оптимизировать направления для будущих исследований для поиска ответов на контраверсионные вопросы.

Литература

1. How old is endometriosis? Late 17th and 18th century description of the disease // Fertil. Steril. 1999. Vol. 72. P. 10-14.

2. Стрижаков А.Н. Современные аспекты этиологии и патогенеза различных форм генитального эндометриоза // Акушерство и гинекология. 1980. № 10. С. 13-17.

3. Sun T.T., Chen S.K., Li X.Y. et al. Fertility outcomes after laparoscopic cystectomy in infertile patients with stage III-IV endometriosis: a cohort with 6-10 years of follow-up // Adv. Ther. 2020. DOI: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.11968545

4. Santulli P., Lamau M.C., Marcellin L. et al. Endometriosis-related infertility: ovarian endometrioma per se is not associated with presentation for infertility // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 8. P. 1765-1775.

5. Ahn S.H., Monsanto S.P., Miller C. et al. Pathophysiology and immune dysfunction in endometriosis // Biomed. Res. Int. 2015. Vol. 2015. Article ID 795976.

6. Nanda A.K.T., Banerjee P., Dutta M. et al. Cytokines, angiogenesis, and extracellular matrix degradation are augmented by oxidative stress in endometriosis // Ann. Lab. Med. 2020. Vol. 40, N 5. P. 390-397.

7. Адамян Л.В., Мартиросян Я.О., Асатурова А.В. Этиопатогенез эндометриоз-ассоциированного бесплодия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2018. Т. 24, № 2. С. 28-33.

8. Khan K.N., Fujishita A., Hiraki K. et al. Bacterial contamination hypothesis: a new concept in endometriosis // Reprod. Med. Biol. 2018. Vol. 17, N 2. P. 125-133.

9. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 499-511.

10. Оразов М.Р. Токтар Л.Р. Бактериальная контаминация: новое слово в патогенезе эндометриоза // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. С. 29-37. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2018-13003

11. Kitajima M., Dolmans M.-M., Donnez O. et al. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101. P. 1031-1037.

12. Jwabuchi T., Yoshimoto C., Shigetomi H., Kobayashi H. Oxidative stress and antioxidant defense in endometriosis and its malignant transformation // Oxid. Med. Cell. Longev. 2015. Vol. 2015. Article ID 848595.

13. Wu G., Bersinger N., Mueller M., Von Wolff M. et al. Intrafollicular inflammatory cytokines but not steroid hormone concentrations are increased in naturally matured follicles of women with proven endometriosis // J. Assist. Reprod. Genet. 2017. Vol. 34. P. 357-364.

14. Singh A.K., Dutta M., Chattopadhyay R. et al. Intrafollicular interleukin-8, interleukin-12, and adrenomedullin are the promising prognostic markers of oocyte and embryo quality in women with endometriosis // J. Assist. Reprod. Genet. 2016. Vol. 33. P. 1363-1372.

15. Yland J., Carvalho L.F.P., Beste M. et al. Endometrioma, the follicular fluid inflammatory network and its association with oocyte and embryo characteristics // Reprod. Biomed. Online. 2020. Vol. 40, N 3. P. 399-408.

16. RCOG. The Effect of Surgery for Endometriomas on Fertility: Scientific Impact Paper No. 55 // BJOG. 2018. Vol. 125. P. e19-e28.

17. Hamdan M., Dunselman G., Li T.C. et al. The impact of endometrioma on IVF/ ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2015. Vol. 21. P. 809-825.

18. Muzii L., Di Tucci C., Di Feliciantonio M. et al. Antimullerian hormone is reduced in the presence of ovarian endometriomas: a systematic review and metaanalysis // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 932-940.e1.

19. Streuli I., de Ziegler D., Gayet V. et al. In women with endometriosis anti-MCllerian hormone levels are decreased only in those with previous endometrioma surgery // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27, N 11. P. 3294-3303.

20. Yilmaz Hanege B., GCler Qekig S., Ata B. Endometrioma and ovarian reserve: effects of endometriomata per se and its surgical treatment on the ovarian reserve // Facts Views Vis. Obgyn. 2019. Vol. 11, N 2. P. 151-157.

21. Kucera R., Babuska V., Ulcova-Gallova Z., Kulda V., Topolcan O. Follicular fluid levels of anti-MCllerian hormone, insulin-like growth factor 1 and leptin in women with fertility disorders // Syst. Biol. Reprod. Med. 2018. Vol. 64. P. 220223.

22. Freis A., Dietrich J.E., Binder M. et al. Relative morphokinetics assessed by time-lapse imaging are altered in embryos from patients with endometriosis // Re-prod. Sci. 2018. Vol. 25. P. 1279-1285.

23. Juneau C., Kraus E., Werner M. et al. Patients with endometriosis have aneu-ploidy rates to their age-matched peers in the in vitro fertilization population // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108. P. 284-288.

24. Mate G., Bernstein L.R., Torok A.L. Endometriosis is a cause of infertility. does reactive oxygen damage to gametes and embryos play a key role in the pathogenesis of infertility caused by endometriosis? // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 725.

25. Da Broi M.G., Jordao A.A., Ferriani R.A., Navarro P.A. Oocyte oxidative DNA damage may be involved in minimal/mild endometriosis-related infertility // Mol. Re-prod. Dev. 2018. Vol. 85. P. 128-136.

26. Sanchez A.M., Pagliardini L., Cermisoni G.C. et al. Does endometriosis influence the embryo quality and/or development? Insights from a large retrospective matched cohort study // Diagnostics (Basel). 2020. Vol. 10, N 2. pii: E83.

27. Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Михалева Л.М. и др. Молекулярно-генетические особенности состояния эндометрия при эндометриоз-ассоциированном бесплодии // Трудный пациент. 2020. Т. 1, № 18. С. 23-32.

28. Lessey B.A., Lebovic D.I., Taylor R.N. Eutopic endometrium in women with endometriosis: ground zero for the study of implantation defects // Semin. Reprod. Med. 2013. Vol. 31. P. 109-124.

29. Lessey B.A., Young S.L. Homeostasis imbalance in the endometrium of women with implantation defects: the role of estrogen and progesterone // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32. P. 365-375.

30. Lessey B.A., Kim J.J. Endometrial receptivity in eutopic endometrium of women with endometriosis it is affected, let me show you why // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108, N 1. P. 19-27.

31. Sung L., Mukherjee T., Takeshige T., Bustillo M., Copperman A.B. Endometriosis is not detrimental to embryo implantation in oocyte recipients // J. Assist. Reprod. Genet. 1997. Vol. 14. P. 152-156.

32. Simon C., Gutierrez A., Vidal A., de los Santos M.J., Tarfn J.J., Remohf J. et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and oocyte donation // Hum. Reprod. 1994. Vol. 9. P. 725-729.

33. Diaz I., Navarro J., Blasco L., Simon C., Pellicer A., Remohf J. Impact of stage III - IV endometriosis on recipients of sibling oocytes: matched case-control study // Fertil. Steril. 2000. Vol. 74. P. 31-34.

34. Miravet-Valenciano J., Ruiz-Alonso M., Gomez E., Garcia-Velasco J.A. Endometrial receptivity in eutopic endometrium in patients with endometriosis: it is not affected, and let me show you why // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108. P. 28-31.

35. Dfaz-Gimeno P., Horcajadas J.A., Martfnez-Conejero J.A., Esteban F.J., Alama P., Pellicer A. et al. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95. P. 50-60.

36. Garcia-Velasco J.A., Fassbender A., Ruiz-Alonso M., Blesa D., Thomas D.H., Simon C. Is endometrial receptivity transcriptomics affected in women with endometriosis? A pilot study // Reprod. Biomed. Online. 2015. Vol. 31. P. 647-654.

37. Craciunas L., Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 2. P. 202-223.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»