Привычным невынашиванием беременности (ПНБ) принято считать последовательную потерю 2-3 беременностей [1]. В Российской Федерации к ПНБ относят потерю ≥3 беременностей [2]. Количество предыдущих спонтанных абортов является наиболее важным прогностическим фактором ПНБ, поэтому профилактика привычных потерь беременности особенно актуальна [3]. В настоящее время в большинстве случаев она сводится к применению препаратов прогестерона (дидрогестерон и микронизированный прогестерон) [2]. Доказано, что прогестерон может снижать вероятность спонтанного аборта при угрозе прерывания беременности [4]. Однако это не позволяет сделать вывод о том, что использование препаратов прогестерона может предотвращать потерю беременности у женщин с ПНБ [3]. В связи с этим возникает необходимость в поиске новых препаратов.
Одним из лекарственных средств с предполагаемой эффективностью в отношении профилактики ПНБ является филграстим.
Филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), обладающий биологической активностью, идентичной эндогенному человеческому гранулоцитарному колониестимулирующему фактору [5]. Г-КСФ и его рецепторы экспрессируются в клетках трофобласта человека, в децидуальной оболочке и в эндометрии [3]. Он стимулирует активацию, пролиферацию и дифференцировку клеток - предшественников нейтрофилов [6]. В моделях на животных Г-КСФ оказывает антиабортивное действие, при этом снижение его уровня косвенно принимает участие в развитии спонтанного аборта [3].
В акушерстве и гинекологии данный препарат применяется при лечении маточного фактора бесплодия и при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Основной принцип терапевтического действия заключается в увеличении рецептивности эндометрия. При низкочастотном ультразвуковом кавитационном орошении полости матки раствором филграстима препарат проникает в базальный слой эндометрия - основную точку приложения действия гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста. В базальном слое расположены стволовые унипотентные эндометриальные клетки, обеспечивающие его регенерацию и пролиферацию. Таким образом рецептивность эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия при наличии тонкого рефрактерного эндометрия увеличивается [7]. Очевидно, и при профилактике спонтанных потерь беременности филграстим обладает схожим механизмом действия [5, 6].
Актуальные данные по использованию филграстима были представлены Фабио Скарпеллини (Hungaria, CERM) в 2019 г. в Лондоне.
Фабио Скарпеллини и его коллеги начали применять филграстим в 1997 г. для лечения женщин, имевших в анамнезе 5 последовательных выкидышей при наличии хотя бы одного здорового ребенка. В 2009 г. авторы опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Исследуемой группе пациенток с ≥4 выкидышами в анамнезе, неустановленным фактором ПНБ, без генетических нарушений в кариотипах эмбрионов при предыдущих выкидышах внутривенно вводили филгастрим в дозе 1 мкг/кг (100 000 МЕ/кг) на 6-й день после овуляции в течение всего менструального цикла, вплоть до менструации. В случае наступлении беременности введение препарата продолжали до конца 9 нед. Контрольной группе пациенток вводили физиологический раствор [5].
Частота родов живым доношенным плодом у женщин, получавших филграстим, составили 82,8%, тогда как в контрольной группе - 48,5% (р=0,0061). Все новорожденные от матерей, применявших филграстим, по уровню здоровья не отличались от детей женщин из группы контроля [5].
Суммарно Ф. Скапеллини и соавт. в течение 20 лет провели терапию филграстимом 500 женщинам, в том числе пациенткам с ПНБ и рецидивирующим нарушением имплантации. При этом частота живорождений при ПНБ составила 78,8% из 350 случаев. У пациенток с рецидивирующим нарушением имплантации при использовании филграстима общий уровень рождаемости составил 52,2% из 150 случаев [8].
Сравнивая свои результаты с данными других авторов, применяющих в своей практике филграстим, Ф. Скапеллини отметил, что использованная им дозировка препарата была в 5 раз ниже, чем у его коллег [9]. Поэтому автор отмечает отсутствие серьезных побочных эффектов у всех 500 женщин, получавших G-CSF в период имплантации и в начале беременности. Чаще всего встречались местная кожная сыпь (в 3,6% случаев) и лихорадка (в 2,6% случаев) [5].
Следует отметить, что в мировой литературе превалирует мнение об эффективности использования Г-КСФ у женщин с ПНБ в анамнезе [10-13].
Но встречаются и контраверсионные данные. Jain и соавт. (2018) по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования не обнаружили связи рутинного применения Г-КСФ с удачами имплантации в циклах ЭКО [14]. Ранее в экспериментальной модели на крысах Barad и соавт. также не выявили связи применения Г-КСФ с частотой успешной имплантации и наступления беременности [15].
Заключение
Филграстим может стать препаратом выбора для лечения пациенток с идиопатическим ПНБ либо с ПНБ, обусловленным эндометриальным фактором. Однако для подтверждения его эффективности необходимы дальнейшие исследования.
Литература
1. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology 2017. November 2017.
2. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (Протокол лечения). Письмо МЗ от № 15-4/10/2-3482 от 07 июня 2016 г.
3. Карп Г.Дж.А. (ред.)/ Привычное невынашивание беременности. Причины, версии и контраверсии, лечение / пер. с англ. ; под ред. В.Е. Радзинского. Москва, 2017. С. 31-35.
4. Манухин И.Б., Доброхотова Ю.Э., Кулешов В.М., Цхай В.Б., Тапильская Н.И., Рогожина И.Е. и др. Лечение угрожающего выкидыша препаратами микронизиро-ванного прогестерона и дидрогестерона (результаты многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования) // Проблемы репродукции. 2018. Т. 24, № 3. С. 34-42.
5. Scarpellini F. The role of filgrastim in recurrent pregnancy loss // International Conference on Paradigm Changes in the Management of Early Pregnancy and Pregnancy Loss. London, UK, February 21-24, 2019.
6. Симоновская Х.Ю., Алеев И.А. Информационное письмо. Невынашивание беременности: доказательная база дидрогестерона. Новости доказательной медицины дидрогестерона по профилактике и лечению невынашивания беременности / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 24 с.
7. Есарева А.В., Башмакова Н.В., Мелкозерова О.А. Способ восстановления рецептивности эндометрия у женщин с маточной формой бесплодия с использованием кавитированного раствора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста. Патент на изобретение RU 2 667 611 C1. 2018.
8. Scarpellini F., Klinger F.G., Rossi G., Sbracia M. Immunohistochemical study on the expression of G-CSF, G-CSFR, VEGF, VEGFR-1, Foxp3 in first trimester tropho-blast of recurrent pregnancy loss in pregnancies treated with G-CSF and controls // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 21, N 1. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21010285
9. Coulam C.B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67. P. 296-304.
10. Rocha M.N.C., Florencio R.S., Alves R.R.F. The role played by granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) on women submitted to in vitro fertilization associated with thin endometrium: systematic review // JBRA Assist. Reprod. 2020 Apr 15. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20200026
11. Sarvi F., Arabahmadi M., Alleyassin A., Aghahosseini M., Ghasemi M. Effect of increased endometrial thickness and implantation rate by granulocyte colony-stimulating factor on unresponsive thin endometrium in fresh in vitro fertilization cycles: a randomized clinical trial // Obstet. Gynecol. Int. 2017. Vol. 2017. Article ID 3596079. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3596079
12. Zhang L., Xu W.H., Fu X.H., Huang Q.X., Guo X.Y., Zhang L. et al. Therapeutic role of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) for infertile women under in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) treatment: a meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 298, N 5. P. 861-871. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-018-4892-4
13. Zeyneloglu H.B., Tohma Y.A., Onalan G., Moran U. Granulocyte colony-stimulating factor for intracytoplasmic sperm injection patients with repeated implantation failure: which route is best? // J. Obstet. Gynaecol. 2020. Vol. 40, N 4. P. 526-530. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2019.1631772 Epub 2019 Sep 9.
14. Jain S., Mahey R., Malhotra N., Kalaivani M., Sangeeta P., Bhatt A. et al. Effect of intrauterine perfusion of granulocyte colony-stimulating factor on endometrial parameters and in vitro fertilization outcome in women undergoing in vitro fertiliza-tion/intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized controlled trial // J. Hum. Reprod. Sci. 2018. Vol. 11, N 3. P. 254-260. DOI: https://doi.org/10.4103/jhrs
15. Barad D.H., Yu Y., Kushnir V.A., Shohat-Tal A., Lazzaroni E., Lee H.J. et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony-stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. 2016. Vol. 101, N 3. P. 710-715.