Гестационный сахарный диабет (ГСД) - наиболее частое нарушение углеводного обмена у беременных [1], оказывающее негативное воздействие не только на течение беременности и исходы родов, но и на здоровье матерей и новорожденных [2, 3]. В краткосрочной перспективе ГСД связан с повышенным риском развития таких грозных осложнений беременности, как преэклампсия и преждевременные роды, с увеличением частоты кесарева сечения и макросомии плода [4]. К отдаленным последствиям ГСД относят развитие сахарного диабета 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний у матери [5, 6], а у новорожденных в дальнейшей жизни - ожирения, инсулинорезистентности и СД2 [7, 8].
Ведущим патогенетическим фактором развития ГСД является инсулинорезистентность [9]. Парадоксально, но это же состояние сопровождает любую беременность, так как нормальное развитие плода невозможно без достаточного поступления к нему глюкозы [10]. Однако только у 7% женщин патологическая инсулинорезистентность приводит к формированию ГСД [11]. Распространенность этого осложнения прогрессивно увеличивается во всех странах мира и зависит от этнического состава населения, распространенности СД2 в популяции и используемых программ скрининга.
С 2013 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международная федерация акушеров-гинекологов (FIGO) рекомендуют к применению диагностические критерии ГСД, принятые Исследовательской группой Международной ассоциации диабета и беременности (IADPSG) [12].
В основу этих рекомендаций положены результаты крупного многоцентрового исследования HAPO [13], одной из целей которого было унифицировать критерии диагностики.
К сожалению, результат не был достигнут, и на сегодняшний день Американская ассоциация акушеров-гинекологов (ACOG) рекомендует проведение двухэтапного скрининга с использованием 50-граммового глюкозотолерантного теста в качестве первичного скрининга, за которым следует 100-граммовый глюкозотолерантный тест [14].
Страны Европы также не пришли к консенсусу: Франция, Германия, Ирландия, часть Бельгии и Италия приняли критерии IADPSG, Нидерланды используют диагностическую систему ВОЗ, другая часть Бельгии использует критерии Американской ассоциации акушеров-гинекологов, а Великобритания - собственные критерии [15].
Причина сохраняющихся разногласий кроется, с одной стороны, в необходимости увеличения затрат на проведение повсеместного скрининга, с другой - в дискутабельности рекомендаций IADPSG. Так, согласно результатам отчета Центра доказательной практики Университета Альберты, включавшего 97 исследований (6 рандомизированных контролируемых, 63 проспективных когортных и 28 ретроспективных когортных исследований), на момент публикации отсутствуют убедительные данные о целесообразности проведения раннего скрининга ГСД.
Что касается универсального скрининга во II триместре, его необходимость неоспорима, однако не выявлено преимуществ одноэтапного скрининга по сравнению с двухэтапным [16]. Напротив, результаты большого проспективного когортного исследования в Испании, включавшего 1750 беременных женщин с двухэтапным подходом (критерии Карпентера и Кустана, CC) и 1526 беременных женщин с одношаговым (IADPSG) критерием, показали более высокую частоту ГСД во 2-й группе по сравнению с 1-й (35 против 10,6%), но при этом и более благоприятные акушерские и перинатальные исходы: гестационная гипертензия - 14,6% (р<0,021); недоношенность - 0,9% (р<0,039); кесарево сечение - 23,9% (р<0,002); микросомия - 6,5% (р<0,042); макросомия - 20% (р<0,004); поступление в отделение интенсивной терапии новорожденных - 24,4% (р<0,001) [17].
Согласно критериям IADPSG, женщины с ГСД имеют более высокий риск неблагоприятных исходов беременности, чем женщины с нормогликемией. Несмотря на то что использование новых критериев приводит к увеличению распространенности ГСД в 1,03-3,78 раза по сравнению с базовыми [18] и возрастают финансовые затраты, связанные с проведением универсального скрининга, проводимая регламентированная терапия оказывается экономически эффективной [19]. Более того, согласно данным M.M. Agarwal и соавт., использование пороговых значений гликемии натощак <4,4 (80 мг/дл) и ≥5,1 ммоль/л (92 мг/дл) снижает потребность в глюкозотолерантном тесте на 50%, а соответственно, его стоимость и неудобства [21].Результаты этих исследований являются сильным аргументом в пользу стратегии IADPSG. Однако необходимо проведение крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований для уточнения пороговых значений гликемии перорального глюкозотолерантного теста и возможности корректировки текущего порога отсечки выше отношения шансов (ОШ) 1,75 средних результатов HAPO.
Контраверсии скрининга гестационного сахарного диабета в I триместре
Отсутствие клинической симптоматики гипергликемии осложняет диагностику и приводит к поздней выявляемости ГСД. В связи с этим перспективным представляется поиск маркеров - предикторов ГСД в I триместре беременности. Однако этот вопрос является контраверсионным.
Согласно данным некоторых исследований, нецелесообразно прибегать к ранней диагностике, так как ГСД является осложнением второй половины беременности и скрининг в I триместре малоинформативен [22, 23].
Многие эксперты вообще не рекомендуют выполнять скрининг на ГСД в I триместре, так как нет достоверных данных о пользе или вреде диагностики и лечения ГСД в начале беременности [24].
Другие авторы, напротив, указывают на необходимость проведения ранней диагностики с целью предотвращения клинических последствий гликемических нарушений [25, 26].
Идейная концепция раннего скрининга очевидна: легковоспроизводимый и точный универсальный тест позволит выявить беременных с высоким риском развития ГСД в I триместре, а своевременно начатые профилактические и лечебные мероприятия в этой группе позволят улучшить акушерские и перинатальные исходы. Кроме того, ранний скрининг избавит от необходимости проведения глюкозотолерантного теста, что будет иметь дополнительную экономическую выгоду. На сегодняшний день мировая наука располагает данными о большом числе веществ - предикторов ГСД: прямые гликемические маркеры (концентрация глюкозы в венозной плазме, глюкозотолерантный тест), косвенные (гликированный гемоглобин, фруктозамин) и более новые биохимические маркеры, причем многие из них были получены из протеомных анализов.
Глюкоза венозной плазмы
С 2010 г. IADPSG рекомендовала принять концентрацию глюкозы венозной плазмы натощак в I триместре беременности ≥5,1 ммоль/л (92 мг/дл) в качестве диагностического критерия ГСД, ориентируясь на результаты исследования HAPO, корректные для конца II - начала III триместра. В результате эти критерии были подвергнуты целому ряду критических замечаний.
Так, W. Zhu и соавт. показали, что уровень гликемии снижается во время беременности, и концентрация в I триместре <6,1 ммоль/л (110 мг/дл) - недостаточный критерий для постановки диагноза ГСД. В связи с отсутствием достаточной доказательной базы авторы рекомендуют в качестве практического подхода идентифицировать женщин с показателями гликемии натощак 6,1-6,9 ммоль/л (ПО-125 мг/дл) для раннего вмешательства, поскольку у 66,2% женщин позднее во время беременности развивается ГСД [27]. По результатам рандомизированного контролируемого исследования, проведенного в Турции, уровень гликемии натощак >5,1 ммоль/л показал более низкую специфичность по сравнению с одно- и двуступенчатым глюкозотолерантным тестом [28].
Таким образом, концентрация глюкозы венозной плазмы натощак >6,9 ммоль/л в I триместре - надежный маркер манифестного сахарного диабета. Однако достаточной доказательной базы для использования показателя гликемии в качестве раннего предиктора ГСД на сегодняшний день нет.
Гликированный гемоглобин
Гликированный гемоглобин (HbA1c) широко используется в диагностике СД2. Его точность в качестве скринингового теста при беременности активно изучается в течение последних трех десятилетий.
По данным A. KhaLafaLLah и соавт. значение гликированного гемоглобина >5,4% является диагностическим критерием ГСД [29].
Результаты крупного ретроспективного когортного исследования, проведенного в Австралии, включавшего 3098 женщин, свидетельствуют о статистически значимом повышении рисков макросомии [отношение рисков (ОР) 3,5; 95 доверительный интервал (ДИ) 1,4-8,6], кесарева сечения (ОР 3,6; 95 ДИ 2,1-6,2) и гипертензивных осложнений (ОР 2,6; 95 ДИ 1,1-5,8) при значении гликированного гемоглобина >5,9% [30].
Согласно результатам метаанализа (8 РКИ, 6406 женщин), в котором проводилось сравнение гликированного гемоглобина и глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы в конце II - начале III триместра беременности, при достаточно высокой специфичности HbA1c обладает низкой чувствительностью, что требует проведения дополнительных диагностических тестов [31].
Таким образом, использование гликированного гемоглобина в качестве маркера ГСД ограничено его низкой чувствительностью.
Адипокины
До открытия в 1994 г. лептина белый жир считали инертным депо, но спустя 25 лет его уже рассматривают как большую эндокринную железу, продуцирующую различные регуляторные белки - адипокины, участвующие в работе эндокринной и иммунной систем организма [32]. Они контролируют чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный метаболизм, энергетический статус [33]. Известно, что патологические процессы в жировой ткани являются ведущим пусковым механизмом формирования инсулинорезистентности [34]. Доказано, что большинство адипокинов (лептин, резистин, апелин, висфатин и др.) обладают диабетогенными свойствами, и лишь 2 (адипонектин и оментин) - противодиабетическими [35]. Наиболее изученны из них лептин и адипонектин. Согласно данным метаанализа, включавшего 17 проспективных исследований, концентрация адипонектина в I триместре достоверно ниже у беременных, которым позже диагностируют ГСД, а концентрация лептина у них достоверно выше, чем в контрольной группе [36].
В 2003г. в висцеральной жировой ткани был обнаружен белок оментин, синтез которого снижается при ожирении, инсулинорезистентности, гипергликемии [33]. По мнению ряда исследователей, уменьшение концентрации оментина в сыворотке крови свидетельствует о нарушении углеводного и липидного обмена и является маркером инсулинорезистентности и СД2 [37, 38].
S.K. Abell и соавт. выявили, что снижение концентрации оментина-1 в крови в 12-16 нед беременности является маркером ГСД (ОШ 0,97; 95 ДИ 0,94-0,99) [39]. Однако результаты систематического обзора, включавшего 5 исследований, не выявили достоверной связи между уровнем оментина-1 и развитием ГСД [39].
Другим перспективным для скрининга ГСД адипокином является протеин, связывающий жирные кислоты-4. Согласно данным систематического обзора (91 исследование; 11074 беременные), изучавшего роль 10 новых адипокинов в прогнозировании ГСД, было показано, что увеличение концентрации этого протеина достоверно свидетельствует о риске развития ГСД во II триместре беременности [40].
Таким образом, необходимость разработки раннего скрининга ГСД не вызывает сомнений. Однако нужны исследования достаточной мощности, результаты которых позволят решить вопрос о целесообразности изменения скрининговой модели.
Литература
1. Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение: клинические рекомендации (протокол лечения) (утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации). 2013.
2. Standards of medical care in diabetes - 2016: summary of revisions // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 4-5.
3. Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. Practice Bulletin No. 137: Gestational diabetes mellitus // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 122, N 1. P. 406-416.
4. Ovesen P.G., Jensen D.M., Damm P. et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by gestational diabetes. A nation-wide study // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2015. Vol. 28, N 14. P. 1720-1724.
5. Bellamy L., Casas J.P., Hingorani A.D., Williams D. Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2017. Vol. 373, N 9677. P. 1773-1779.
6. Tobias D.K., Stuart J.J., Li S. et al. Association of history of gestational diabetes with long-term cardiovascular disease risk in a large prospective cohort of US women // JAMA Intern. Med. 2017. Vol. 177, N 12. P. 1735-1742.
7. Fraser A., Lawlor D.A. Long-term health outcomes in offspring born to women with diabetes in pregnancy // Curr. Diabetes Rep. 2017. Vol. 17, N 5. P. 489.
8. Clausen T.D., Mathiesen E.R., Hansen T., Pedersen O. et al. High prevalence of type 2 diabetes and pre-diabetes in adult offspring of women with gestational diabetes mellitus or type 1 diabetes: the role of intrauterine hyperglycemia // Diabetes Care. 2018. Vol. 31, N 2. P. 340-346.
9. Plows J.F., Stanley J.L., Baker P.N. et al. The pathophysiology of gestational diabetes mellitus // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 11. Article ID E3342.
10. Farrar D., Duley L., Medley N., Lawlor D.A. Different strategies for diagnosing gestational diabetes to improve maternal and infant health // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 1. CD007122.
11. Caissutti C., Berghella V. Scientific evidence for different options for GDM screening and management: controversies and review of the literature // Biomed. Res. Int. 2017. Vol. 2017. P. 27 464-27 471.
12. Hod M., Kapur A., Sacks D.A., Hadar E. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on gestational diabetes mellitus: a pragmatic guide for diagnosis, management, and care // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 131, suppl. 3. P. 173-211.
13. The HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study: associations with neonatal anthropometrics // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 2. P. 453-459.
14. ACOG Practice Bulletin No. 190: Gestational Diabetes Mellitus // Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 131, N 2. e49-e64.
15. National Institute for Health and Care Excellence (Gran Bretana). Diabetes in Pregnancy: Management from Preconception to the Postnatal Period. London : National Institute for Health and Care Excellence, 2015.
16. Hartling L. Screening and diagnosing gestational diabetes mellitus // Evid. Rep. Technol. Assess. 2012. Vol. 210. P. 1-327.
17. Duran A., Saenz S., Torrejon M.J., Bordiu E. et al. Introduction of IADPSG criteria for the screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus results in improved pregnancy outcomes at a lower cost in a large cohort of pregnant women: the St Carlos Gestational Diabetes Study // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 9. P. 2442-2450.
18. Brown F.M., Wyckoff J. Application of one-step IADPSG versus two-step diagnostic criteria for gestational diabetes in the real world: impact on health services, clinical care, and outcomes // Curr. Diabetes Rep. 2017. Vol. 17, N 10. P. 85.
19. Mission J.F., Ohno M.S., Cheng Y.W., Caughey A.B. Gestational diabetes screening with the new IADPSG guidelines: a cost-effectiveness analysis // Am. J. Ob-stet. Gynecol. 2012. Vol. 207, N 4. P. 326.e1-326.e9.
20. Werner E.F., Pettker C.M., Zuckerwise L. et al. Screening for gestational diabetes mellitus: are the criteria proposed by the International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups Cost-Effective? // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 3. P. 529-535.
21. Agarwal M.M., Dhatt G.S., Othman Y. Gestational diabetes: differences between the current international diagnostic criteria and implications of switching to IADPSG // J. Diabetes Complications. 2015. Vol. 29, N 4. P. 544-549.
22. Scifres C.M., Abebe K.Z., Jones K.A. et al. Gestational Diabetes Diagnostic Methods (GD2M) Study: Comparison of Two Screening Strategies for Gestational Diabetes. URL: clinicaltrials.gov/ct2/show/ (date of access November 25, 2016)
23. Brown J., Grzeskowiak L., Williamson K. et al. Insulin for the treatment of women with gestational diabetes // Cochrane Database Syst. Rev. 2016. Vol. 1. CD012037.
24. McIntyre H.D., Sacks D.A., Barbour L.A. et al. Issues with the diagnosis and classification of hyperglycemia in early pregnancy // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 53-54.
25. Tieu J., McPhee A.J., Crowther C.A. et al. Screening for gestational diabetes mellitus based on different risk profiles and settings for improving maternal and infant health // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 8. CD007222.
26. Sweeting A.N., Wong J., Appelblom H. et al. A novel early pregnancy risk prediction model for gestational diabetes mellitus // Fetal Diagn. Ther. 2019. Vol. 45, N 2. P. 76-84.
27. Zhu W., Yang H., Yan J. et al. Evaluation of the value of fasting plasma glucose in the first prenatal visit to diagnose gestational diabetes mellitus in China // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 3. P. 586-590.28. Yeral M.I., Ozgu-Erdinc A.S., Uygur D. et al. Prediction of gestational diabetes mellitus in the first trimester, comparison of fasting plasma glucose, two-step and one-step methods: a prospective randomized controlled trial // Endocrine. 2014. Vol. 46, N 3. P. 512-518.
29. Khalafallah A., Phuah E., Al-Barazan A.M. et al. Glycosylated haemoglobin for screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus // BMJ Open. 2016. Vol. 6, N 4. Article ID e011059.
30. Sweeting A.N., Ross G.P., Hyett J. Baseline HbA1c to identify high-risk gestational diabetes: utility in early vs standard gestational diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 1. P. 150-156.
31. Renz P.B., Chume F.C., Timm J.R.T. Diagnostic accuracy of glycated hemoglobin for gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Clin. Chem. Lab. Med. 2019. Vol. 57, N 10. P. 1435-1449.
32. DePaoli A.M. 20 years of leptin: leptin in common obesity and associated disorders of metabolism // J. Endocrinol. 2014. Vol. 223, N 1. P. T71-T81.
33. Кузнецова Л.А., Шпаков А.О. Адипокины и их возможная роль в ожирении и сахарном диабете 2-го типа (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2018. Т. 14, № 2. С. 201-206.
34. Lawler H.M., Underkofler C.M., Kern P.A. et al. Adipose tissue hypoxia, inflammation, and fibrosis in obese insulin-sensitive and obese insulin-resistant subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101, N 4. P. 1422-1428.
35. de Gennaro G., Palla G., Battini L., Simoncini T. et al. The role of adipokines in the pathogenesis of gestational diabetes mellitus // Gynecol. Endocrinol. 2019. Vol. 35. P. 737-751.
36. Bao W., Baecker A., Song Y. et al. Adipokine levels during the first or early second trimester of pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review // Metabolism. 2015. Vol. 64, N 6. P. 756-764.
37. Pan B.L., Ma R.M. Correlation of serum omentin-1 and chemerin with gestational diabetes mellitus // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2016. Vol. 36, N 9. P. 1231-1236.
38. Ashabi A., Sadeghi M., Arab A., Hajianfar H. The association between omentin and diabetes: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2019. Vol. 12. P. 1277-1286.
39. Abell S.K., Shorakae S., Harrison C.L. et al. The association between dysregu-lated adipocytokines in early pregnancy and development of gestational diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2017. Vol. 33, N 8. P. e2926.
40. Bellos I., Fitrou G., Pergialiotis V. et al. Serum levels of adipokines in gestational diabetes: a systematic review // J. Endocrinol. Invest. 2019. Vol. 42, N 6. P. 621-631.