Частота применения лекарственных средств (ЛС) при беременности превышает 90% (по данным ВОЗ) в связи как с акушерскими, так и экстрагенитальными осложнениями [1-3] Определение безопасности ЛС для матери и плода относится в настоящее время к приоритетным направлениям в медицине. Тем не менее опасение перед назначением ЛС во время беременности остается у многих специалистов [4].
Основным руководящим принципом при назначении ЛС во время беременности является способность его проникновения через плаценту. Если молекулярная масса ЛС <1,000 Да, то оно способно полностью проникнуть через плаценту [5].
Наиболее часто применяются при беременности анальгетики, антибиотики, антациды, альгинаты с тенденцией к росту количества беременных, употребляющих их самостоятельно [6, 7]. В последние годы в США и Англии отмечена тенденция к повышению приема беременными антидепрессантов [4]. Однако о возможном негативном действии ЛС на плод знают не все беременные, а 14% из них принимают противопоказанные лекарственные препараты [8].
Дифференцированный подход к назначению ЛС особенно важен в I триместре беременности в связи с высоким риском формирования в этот период врожденных пороков развития (ВПР), связанных с тератогенным действием ЛС на эмбрион [9, 10]. Это обусловлено тем, что процессы органогенеза, являющегося мишенью для негативного действия ЛС, происходят в период 13-60 дней после оплодотворения (2-11-я недели гестации) [11]. После 12 нед беременности ЛС не может оказывать тератогенного эффекта.
Сложно переоценить значимость клинических испыта-ниий (КИ) ЛС на беременных, сведения о которых зачастую отсутствуют или ограниченны. Известно, что ЛС способно оказать тератогенный эффект, если эффективная доза для животного превышает дозу для человека в несколько раз. Согласно данным рандомизированного клинического исследования Korean и соавт., проведенного на животных, из 311 исследованных ЛС лишь у 75 (т.е. всего у 24%) обнаружилась высокая частота эмбриофетальных осложнений, поэтому учитывается дозазависимость побочных эффектов [10, 11].
Существуют проблемы с системами классификации ЛС. Например, классификация ЛС Food and Drug Administration (FDA) (табл. 1) оказалась не совсем корректной, так как нередко ЛС реклассифицируются (необходимо переместить препарат из одной группы в другую).
Таблица 1. Классификация лекарственных средств (ЛС) по безопасности (FDA)
&hide_Cookie=yes)
Ярким примером ЛС, нуждающегося в реклассификации, является хорионический гонадотропин, относящийся категории Х по FDA. Известно, что комбинированный ХГЧ (полученный из сыворотки беременной кобылы) вызывает внутриутробную смерть плода и аномалии родовой деятельности у беременных крыс дозы, превышающей в 3 раза максимальную дозу для человека (при соблюдении рассчета дозы в зависимости от площади поверхности тела). При этом экстраполяции отрицательного действия ХГЧ на людях не обнаружено [5]. Согласно данным кохрановского метаанализа, при введении препаратов ХГЧ для предотвращения последующих выкидышей при привычном невынашивании не было выявлено побочных эффектов. ХГЧ оказался безопасен для использования, но требуется больше рандомизированных клинических исследований для подтверждения этого факта, поэтому целесообразно переместить ХГЧ из категории X в B [5].
По данным многоцентрового анкетирования врачей России и Белоруссии, 70% терапевтов и 76,6% акушеров-гинекологов используют классификацию FDA в своей практической деятельности. Однако 28,4% врачей не знакомятся с инструкциями по применению ЛС и не применяют классификацию FDA на практике. Это приводит к назначению широкого спектра ЛС, не являющихся безопасными и эффективными. Ситуацию усугубляет низкая комплайентность пациенток, приверженность их назначениям врача. Согласно результатам исследования Н.А. Чухраевой и соавт., 28,7% пациенток применяли растительные и синтетические лекарственные препараты без назначения врача, а 18% беременных не придерживались назначенной терапии [12]. Опрос беременных показал, что среднее количество одновременно назначенных препаратов составляет 3,8 и колеблется от 0 до 16. При анализе анкет отмечено, что беременные, которым было назначено 5 препаратов, не применяли хотя бы 1 из них в 15% случаев, при назначении 8 препаратов и более этот показатель возрастает до 50% [12].
По данным другого фармакоэпидемиологического отечественного исследования, лекарственную терапию получали 100% беременных [10]. Только 1,5% пациенток принимали во время беременности исключительно витамины, минералы и препараты железа. Большинству беременных (62%) назначалось от 6 до 15 ЛС, причем 15% женщин получали 16-20, а 5% - 21-26 препаратов. Среднее количество назначенных препаратов составило 11 - от 1 до 26. Только треть (30,9 %) среди всех 5971 случая проанализированных назначений ЛС были безопасными для беременных (категория А), 11,1% - относительно безопасны (категория В), 13,5% представляли потенциальный риск для плода (категории C, D и X), а 44,6% всех назначавшихся средств не включены в классификацию FDA, их риск при беременности неизвестен [13]. Таким образом, при проведении терапии лекарственными препаратами у беременных широко используются ЛС с не полностью доказанной клинической эффективностью и безопасностью, назначаются нерациональные комбинации ЛС, допускается полипрагмазия, не соблюдаются режим дозирования и длительность терапии, отмечается низкая приверженность пациенток назначениям врача, самолечение [5, 12].
Ниже рассмотрены наиболее яркие примеры ЛС, применяемых при беременности.
Доксилламин B6
Доксилламин В6 одобрен FDA для лечения рвоты беременных. Применялся у 25% беременных в США с 1956 по 1983 г. В 1960-1970-е гг. в медицинских журналах сообщалось о прямой корреляции между его применением и возникновением врожденных пороков развития (ВПР) плода. Предполагаемые дефекты заключались в укорочении конечностей, пороках сердца, расщелинах полости рта, пороках развития половых органов. Количество судебных актов к 1979 г. достигло 300. Во избежание значительных финансовых затрат доксилламин был выведен с американского фармакологического рынка. Страховые выплаты пострадавшим составили $10 млн/год при суммарном доходе от препарата в 13 млн долларов [8].
В течение следующих 30 лет не было зарегистрировано ни одного ЛС, одобренного FDA, для лечения раннего токсикоза беременных. Однако в 1980 г. FDA все же рассмотрела результаты 13 эпидемиологических исследований, 11 из которых не обнаружили связи приема доксилламина с ВПР плода. Препарат снова вышел на фармакологический рынок. Следует отметить, что частота ВПР в 1985-1987 гг. (при разрешенном применении доксиламина) аналогична таковым в 1978-1980 гг. В настоящее время препарат успешно используется в Канаде в терапии рвоты беременных в I триместре [12].
Метронидазол
Антибактериальный препарат и антипротозойное средство. В настоящее время относится к категории B по FDA. Применяется для лечения инфекций мочеполовой системы. Большинство исследований не выявило тератогенного действия метронидазола [13].
Однако в зарубежной литературе встречаются исследования, свидетельствующие о недоказанной безопасности препарата. W.E. Silva и соавт. (2019) отмечают, что длительное воздействие высоких доз метронидазола у мышей вызывает развитие плацентарной недостаточности, ВПР, внутриутробную задержку роста плода. Поэтому исследователи рекомендуют применять препарат при беременности с осторожностью [15].
В то же время известно, что метронидазол - наиболее эффективное ЛС для лечения вагинита, вызванного Trichomonas vaginalis, ассоциированного с преждевременными родами и дородовым излитием околоплодных вод [5].
Антигипертензивные препараты
Артериальная гипертензия встречается примерно у 15% беременных. Большая часть из них принимают гипотензивные ЛС. Некоторые из них повышают риск самопроизвольного прерывания беременности, задержки внутриутробного развития плода, недоношенности и мертворождения [9, 12]. I. Bellos и соавт. (2020) выяснили, что наиболее безопасным антигипертензивным ЛС при беременности является метилдопа [16].
Национальные общества по гипертензии США, Канады и Австралии причисляют метилдопу, нифедипин к наиболее приемлемым ЛС при беременности [3, 4, 8, 16].
Оральные гипогликемические препараты
Увеличение числа врожденных аномалий плода, диабетической фетопатии при гестационном сахарном диабете (ГСД) связано с недостаточным контролем гликемии. В октябре 2015 г. Международной федерацией акушеров и гинекологов (FIGO) был опубликован инициативный проект по ГСД: практические рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению. В данном проекте глибенкламид и метформин отнесены к препаратам первой линии лечения ГСД, безопасным для применения во II и в III триместрах [17].
В Российской Федерации использование пероральных гипогликемических препаратов во время беременности и лактации запрещено (согласно консенсусу по ведению ГСД, 2012) [18]. Вместо гипогликемических ЛС рекомендована диетотерапия. Однако после опубликованных FIGO в 2015 г. рекомендаций в отечественной литературе начали появляться исследования, свидетельствующие о безопасном и эффективном применении метформина для лечения ГСД [19].
Первое десятилетие XXI в. характеризуется широким использованием ЛС, эффективность которых не доказана, в противоположность ожидаемому ВОЗ периоду "демедика-лизации лечебного процесса в XXI веке" [5, 14]. Именно это
обстоятельство лежит в основе "акушерской агрессии" как фактора, снижающего результативность медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам [13].
Таблица 2. Основная характеристика антигипертензивных лекарственных средств, применяемых при беременности [16]
&hide_Cookie=yes)
Следует признать, что на сегодняшний день основным недостатком ведения беременности является полипрагмазия [5, 12].
Наиболее распространенными показаниями к назначению лекарственной терапии при беременности являются лечение и профилактика угрозы прерывания беременности (22,7% среди всех показаний к применению ЛС), фетоплацентарной недостаточности (12,4%), гиповитаминоза (11,2%), анемии (10,7%), преэклампии (10,1 %) [4, 5, 7, 12].
Заключение
Лечение беременных, а также "плодов как пациентов" -мировая научно-клиническая проблема [12, 13]. В настоящее время в мире нет ЛС, сохраняющих беременность, улучшающих маточно-плацентарный кровоток и ликвидирующих гипоксию плода. Это не значит, что не следует стремиться к улучшению исходов беременности и родов. Но используемые ЛС должны быть либо с доказанной эффективностью, либо c минимальным спектром побочных эффектов, ибо non nocere ("не навреди") было, есть и вечно будет основой врачебной этики и профессионализма.
Литература
1. Поликарова О.В., Калита А.А., Ушакова О.В. Фармакотерапия во время беременности. Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Клинико-диагностический центр" министерства здравоохранения Хабаровского края, от 07.02.2018 г.
2. Treating for Two: A National Strategy for Safer Medication Use in Pregnancy. Centers for Disease Control and Prevention, USA, 2020.
3. Mehmood Z. et al. A cross-sectional research study on over the counter (Otc) self-medication usage in the case of pregnancy before, during or after with possible adversative results // IAJPS. 2018. Vol. 5, N 10. P. 10 445-10 452.
4. Raebel M.A. et al. Prescribing safety during pregnancy // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2007. Vol. 14, N 4. P. 440-450.
5. Carp H.J.A. The fear of Drugs in Pregnancy: Justified or Exaggerated Sheba Medical Centre, Tel Hashomer and Tel Aviv University, Israel, 2019.
6. Поликарова О.В., Калита А.А., Ушакова О.В. Фармакотерапия во время беременности // Здравоохранение Дальнего Востока. 2014. № 3 (61). С. 3-13.
7. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Возможности фармакотерапии при лечении гастроэнтерологических заболеваний в период беременности // Вестник клуба панкреатологов. 2020. Май. С. 54-63.
8. Radhwan Nidal Al-Zidan. Drugs in Pregnancy: A Handbook for Pharmacists and Physicians. 2020. 402 p.
9. Tsamantioti E.S., Hashmi M.F. Teratogenic Medications. Last Update: January 4, 2020
10. Решетько О.В., Луцевич К.А. Современные аспекты эпидемиологии врождённых аномалий развития: методологические вопросы и трансляция результатов исследований в клиническую практику // Качественная клиническая практика. 2018. № 3. С. 56-65. DOI: https:// doi.org/10.24411/2588-0519-2018-10051
11. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2018. C. 133-135.
12. Чухраева Н.А. Фармакоэпидемиология лекарственных средств для профилактики и лечения распространенных заболеваний и синдромов у беременных : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2016.
13. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Москва : Изд-во журнала StatusPraesens, 2017. 872 с.
14. Куандыков Е.У., Джумашева Р.Т., Альмухамбетова С.К., Жумагул М.Ж. Беременность и лекарства // Вестник КазНМУ. 2018. № 1.
15. da Silva W.E., de Melo I.M.F., de Albuquerque Y.M.L., Mariano A.F.D.S., Wanderley-Teixeira V., Teixeira A.A.C. Effect of metronidazole on placental and fetal development in albino rats // Anim. Reprod. 2019. Vol. 16, N 4. P. 810-818. DOI: https://doi.org/10.21451/1984-3143-AR2018-0149
16. Bellos I., Pergialiotis V., Papapanagiotou A., Loutradis D., Daskalakis G. Comparative efficacy and safety of oral antihypertensive agents in pregnant women with chronic hypertension: a network metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020 Mar 19. pii: S0002-9378(20)30338-0. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.03.016
17. Hod M., Kapur A., Sacks D.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus: a pragmatic guide for diagnosis, management, and care // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 131, suppl. 3. P. S173-S211. DOI: https://doi.org/10.1016/S0020-7292(15)30033-3
18. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус "Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение" // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4-10.
19. Сазонова А.И., Есаян Р.М., Колегаева О.И., Гарданова Ж.Р. Эффективность и безопасность применения препаратов метформина при беременности для лечения гестационного сахарного диабета: современный взгляд на проблему // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 164-170.