Витамин D и его рецепторы в патогенезе акушерских осложнений: современный взгляд на проблему
РезюмеНедостаточность витамина D широко распространена во всем мире, в том числе среди беременных. В последнее время резко вырос интерес к "гормону D" - кальцитриолу и его рецепторам (VDR) как факторам риска развития целого ряда акушерских осложнений. Обзор посвящен кальцитриол-зависимым механизмам патогенеза таких акушерских осложнений, как самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, задержка роста плода, преэклампсия, перинатальные инфекции и гестационный сахарный диабет.
Ключевые слова:витамин D, холекальциферол, беременность, преждевременные роды, преэклампсия, выкидыш, репродуктивные потери
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Рамазанова Ф.У., Хамошина М.Б., Гигани О.О., Тулупова М.С. Витамин D и его рецепторы в патогенезе акушерских осложнений: современный взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. С. 75-80. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13011
Недостаток витамина D сегодня является глобальной проблемой здравоохранения, затронувшей более 1 млрд жителей планеты [1]. Следует признать, что это нарушение вызывает интерес как акушеров-гинекологов, так и других специалистов, поскольку дефицит витамина D ассоциирован с онкологическими, неврологическими, сердечно-сосудистыми и аутоиммунными заболеваниями, инфекциями, диабетом 2-го типа и многими другими [2-7].
Распространенность дефицита и недостаточности витамина D во время беременности колеблется в Европе от 19,0 до 96,0%, в Соединенных Штатах - от 27,0 до 91,0%, в Канаде - от 39,0 до 65,0%, в Австралии и Новой Зеландии - от 25,0 до 87,0% и в Азии - от 45,0 до 100,0% [1].
Витамин D, а точнее, его конечный метаболит - кальцитриол [1,25(OH)2D3] называют и аутокринным, и паракринным, и интракринным гормоном за счет возможности его локального действия на клетки большинства тканей и органов [8]. Результаты ряда исследований последнего десятилетия свидетельствуют о том, что функции витамина D не ограничены только контролем кальций-фосфорного гомеостаза и воздействием на минеральную плотность костной ткани. Получены убедительные данные, что кальцитриол также влияет на целый ряд физиологических процессов в организме, включая регуляцию апоптоза и ангиогенеза, ингибирование продукции ренина, стимуляцию синтеза инсулина, реализацию противовоспалительного и антибактериального ответа слизистых оболочек, оказывает гипотензивный эффект, опосредует реализацию антипролиферативных и иммунологических (иммунодепрессивное действие), а также болевых реакций. Это обусловлено взаимодействием со специфическими рецепторами VDR, локализованными в ядрах клеток более 38 различных тканей и органов [9, 10].
Синцитиотрофобласт является одним из источников продукции кальцитриола. Во время беременности, ближе к 12 нед, концентрация 1,25(OH)2D увеличивается более чем вдвое, что подтверждает важную роль витамина D в поддержке гестации и контроле процессов развития плода. Он регулирует децидуализацию, имплантацию, экспрессию плацентарного лактогена. Кроме того, витамин D влияет на секрецию прогестерона и эстриола, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), на поглощение кальция плацентой и плацентарную иммуномодуляцию. Плацента служит основным местом конверсии холекальциферола в кальцитриол через фермент витамина D - 1а-гидроксилазу (CYP27B1). Синтез плацентарного кальцитриола начинается на ранней стадии гестации, так как экспрессия плаценты мРНК CYP27B1 уже высока в I триместре. Повышенный уровень кальцитриола подавляет транскрипцию CYP27B1 в трофобластах,в противоположность этому экспрессия CYP24A1 повышается. Данный эффект работает через VDR с лиганд-привязкой. Экспрессия VDR обнаружена в ворсинах трофобласта (хорион), децидуальной оболочке и в трофобластах, в клетках плацентарных сосудов. Ядра стромальных клеток у плодных ворсинок и в ядрах эндотелиальных клеток плода также экспрессируют VDR. Известно, что VDR участвуют в регуляции иммунных реакций: кальцитриол стимулирует синтез кателицидина, антимикробного пептида, трофобласта, децидуальных клеток и плацентарных макрофагов. Вместе с тем кальцитриол уменьшает синтез цитокинов, включая фактор некроза опухоли, фактор колониестимулирующего гранулоцитарного макрофага и интерлейкин-6 в децидуальной оболочке. Эти данные свидетельствуют о важной роли витамина D в контроле плацентарных реакций к инфекции. Система плацентарного витамина D, включая VDR, ее лиганды и метаболизирующие ферменты, такие как CYP27B1, способствуют поддержанию врожденного иммунитета и имплантации, но, возможно, в сочетании с другими факторами, например цитокинами [11].
Витамин D является мощным модулятором как в адаптивной (снижает активность), так и во врожденной иммунной системах (усиливает активность), участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток, активации моноцитов и макрофагов и детоксикации ксенобиотиков. VDR являются лиганд-активируемыми ядерными рецепторами для факторов транскрипции. Они присутствуют в большинстве типов иммунных клеток в Т-лимфоцитах (Th1, Th2, Tregs, Th17), В-лимфоцитах, дендритных клетках, моноцитах и макрофагах. При взаимодействии витамина D с его рецептором образуется витаминно-рецепторный комплекс VD+VDR, который к тому же соединяется с другим витаминно-рецепторным комплексом, обозначаемым как RXR (Retinoid X receptor). В результате образуется гетеродимерная структура, после чего этот комплекс связывается с определенными последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа витамина D (VDRE) в областях промоутера генов, чувствительных к витамину D. Следовательно, этот тримерный комплекс VDR-RXR-VDRE можно рассматривать как "молекулярный переключатель" в ядерной 1,25(OH)2D3-сигнализации [12]. Кальцитриол модулирует экспрессию цитокинов. Получены данные, что при связывании с его рецептором 1,25(0H)2D3 существенно влияет на транскрипционную активность в клетках. Гормон D снижает активность Тh1-клеток за счет уменьшения продукции IFN-γ, IL-2, IL-12 и TNF-α. Этот эффект сопровождается дополнительным увеличением активности Тh2-клеток, особенно из-за увеличения IL-10 и снижения секреции IL-2 [11, 13, 14].
Доказано биологическое значение витамина D для процессов имплантации. Кальцитриол служит регулятором эндометриальной экспрессии гена (HOXA10) в стромальных клетках эндометрия, контролируя экспрессию (HOXA10) путем связывания VDR и взаимодействия с VDRE в регуляторной области (HOXA10). В клинических исследованиях показано, что достаточный уровень витамина D [(25(OH)D) в сыворотке крови >30 нг/мл] улучшает результаты вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) по количеству клинических беременностей [15-17].
Помимо регуляции процессов децидуализации, витамин D также оказывает косвенное влияние на имплантацию благодаря его иммуномодулирующим свойствам. Во время беременности децидуальный синтез кальцитриола может влиять на естественные киллерные клетки тканей матки, дендритные клетки, макрофаги и Т-клетки. Эти эффекты, включающие ингибирование Т1п1-цитокинов и стимуляцию продукции цитокинов Th2, играют значительную роль в процессе имплантации [18].
В научной литературе широко обсуждается тесная взаимосвязь прогестерона и кальцитриола в контроле иммунных реакций, ассоциированных с потерей беременности [19]. Доказано, что прогестерон контролирует образование рецепторов витамина D (VDR) в Т-клетках, от чего зависит их чувствительность к кальцитриолу. Повышая экспрессию VDR, прогестерон контролирует активность Т-клеток с помощью кальцитриола. Этот регуляторный путь дает возможность прогестерону усиливать индукцию регуляторных Т-клеток и подавлять активность клеток Th1 и Th17 [20].
В недавних исследованиях было показано, что у женщин с повторным выкидышем имеет место более низкий уровень экспрессии рецептора VDR в хорионических ворсинках, децидуальной оболочке и в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой [21-23]. Это указывает на то, что снижение тканевой экспрессии рецептора VDR в I триместре беременности может быть связано с повторными репродуктивными потерями.
Однако в другом исследовании получены данные, что в эндометрии женщин с привычным невынашиванием экспрессия ключевых компонентов в метаболических (CYP27B1/CYP24A1) и сигнальных (VDR) системах витамина D сопоставима с таковой в эндометрии здоровых фертильных женщин [24].
В ходе проспективного когортного исследования было доказано, что недостаточность холекальциферола связана с 2-кратным увеличением частоты выкидыша в I триместре беременности [25]. Вместе с тем в другом исследовании по типу "случай-контроль" не было выявлено связи между низкими уровнями 25(OH)D в сыворотке крови и неблагоприятными исходами беременности [26].
Результаты метаанализа дают основание предполагать, что недостаток витамина D ассоциирован с повышением риска задержки роста плода [27]. В исследованиях, проведенных в различных странах, показано, что недостаточность и дефицит витамина D значительно увеличивают риск преждевременных родов [28-32].
Авторы многочисленных публикаций последних лет подчеркивают роль витамина D в развитии преэклампсии (ПЭ) - грозного осложнения, одной из предотвратимых причин материнской смертности [33]. В нескольких крупных исследованиях подтверждено наличие связи дефицита витамина D и развития ПЭ [34-39]. Однако полученные данные противоречивы, и не все исследования подтверждают эту связь [40-42].
Кальцитриол имеет важное значение для регулирования производства и функции врожденных антимикробных защитных молекул, таких как кателицидин, являющийся продуктом дегрануляции нейтрофилов, который защищает от инвазивной бактериальной инфекции. Антимикробные пептиды (кателицидин и β-дефензины) называют эндогенными антибиотиками, транскрипцию которых запускают гены camp и defB2 при связывании витамина D с VDR [10].
Представляют большой интерес данные о том, что витамин D, оказывая влияние на иммунную систему, может играть определенную роль в развитии бактериального вагиноза (БВ) - широкораспространенного полимикробного невоспалительного инфекционного заболевания, которое связано с неблагоприятными исходами беременности [43-45]. В ряде исследований ясно отражена связь между дефицитом витамина D и БВ у беременных, который, как известно, повышает риск невынашивания и недонашивания беременности. Однако такой результат получали не все исследователи [46, 47].
Проблему внутри проблемы сегодня представляет гестационный сахарный диабет (ГСД) - заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям манифестного СД. ГСД становится все более распространенным и имеет негативные последствия для здоровья матери и ребенка. Витамин D, который оказывает непосредственное влияние на р-клетки поджелудочной железы, способен увеличивать секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, повышая чувствительность к инсулину в периферических тканях, и уменьшать выраженность системного воспаления [48]. Неудивительно, что имеются доказательства роли витамина D в снижении перинатального риска у пациенток с гестационным диабетом [49]. Метаанализ показал, что уровень холекальциферола в сыворотке крови был значительно ниже у женщин с ГСД, чем у женщин без него [50].
Таким образом, согласно современным представлениям, дефицит витамина D является значимым фактором, повышающим риск развития акушерских осложнений, в том числе таких грозных, как ПЭ и ГСД, а также вероятность репродуктивных потерь. При этом для реальной клинической практики крайне важен тот факт, что недостаточность витамина D -один из немногих управляемых факторов перинатального риска, который может быть нивелирован на этапе преконцепции. Представляет особый интерес изучение наследственных особенностей метаболизма витамина D, что является перспективным направлением дальнейших научных исследований.
Литература
1. Holick M.F. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention // Rev. Endocr. Metab. Dis. 2017. Vol. 18, N 2. P. 153-165. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1
2. Jean G., Souberbielle J., Chazot C. Vitamin D in chronic kidney disease and dialysis patients // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 4. P. 328. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9040328
3. Ahn J., Park S., Zuniga B., Bera A., Song C.S., Chatterjee B. Vitamin D in prostate cancer // Vitam. Horm. 2016. Vol. 100. P. 321-355. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.vh.2015.10.012
4. Xu W.-R., Jin H.-F., Du J.-B. Vitamin D and cardiovascular risk in children // Chin. Med. J. 2017. Vol. 130, N 23. P. 2857-2862. DOI: https://doi.org/10.4103/0366-6999.215500
5. McLaughlin L., Clarke L., Khalilidehkordi E., Butzkueven H., Taylor B., Broadley S.A. Vitamin D for the treatment of multiple sclerosis: a meta-analysis // J. Neurol. 2018. Vol. 265, N 12. P. 2893-2905. DOI: https://doi.org/10.1007/s00415-018-9074-6
6. Medrano M., Carrillo-Cruz E., Montero I., Perez-Simon J.A. Vitamin D: effect on haematopoiesis and immune system and clinical applications // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 9. P. 2663. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms19092663
7. Malik R., Farooq R., Mehta P. et al. Association of vitamin d receptor gene polymorphism in adults with type 2 diabetes in the Kashmir valley // Can. J. Diabetes. 2018. Vol. 42, N 3. P. 251-256. DOI: https://doi.org/10.1016/jJcjd.2017.06.003
8. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity // Clin. Endocrinol. 2012. Vol. 76. P. 315-325.
9. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930.
10. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S., Wagner C.L., Hollis B.W., Grant W.B. et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality - a review of recent evidence // Autoimmun. Rev. 2013. Vol. 12. P. 976-989.
11. Knabl J., Vattai A., Ye Y., Jueckstock J., Hutter S., Kainer F. et al. Role of placental VDR expression and function in common late pregnancy disorders // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, N 11. Epub 2017 Nov 6.
12. Shahrokhi S.Z., Ghaffari F., Kazerouni F. Role of vitamin D in female reproduction // Clin. Chim. Acta. 2016. Vol. 455. P. 33-38. pii: S0009-8981(15)30109-1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2015.12.040
13. Shin J., Choi M., Longtine M., Nelson D. Vitamin D effects on pregnancy and the placenta // Placenta. 2010. Vol. 31. P. 1027-1034. PubMed: 20863562
14. Smith T.A., Kirkpatrick D.R., Kovilam O., Agrawal D.K. Immunomodulatory role of vitamin D in the pathogenesis of preeclampsia // Expert Rev. Clin. Immunol. 2015. Vol. 11, N 9. P. 1055-1063. DOI: https://doi.org/10.1586/1744666X.2015.1056780
15. Lerchbaum E., Rabe T. Vitamin D and female fertility // Curr.Opin. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 26, N 3. P. 145-150.
16. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Schiettecatte J., Van Landuyt L., Camus M. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 9. P. 2032-2040.
17. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells // Mol. Endocrinol. 2005b. Vol. 19. P. 2222-2233.
18. Ganguly A., Tamblyn J.A., Finn-Sell S., Chan S.Y., Westwood M., Gupta J. et al. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function // J. Endocrinol. 2018. Vol. 236, N 2. P. R93-103. Epub 2017 Nov 6. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-17-0491
19. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Тулупова М.С., Дамирова К.Ф., Рамазанова Ф.У., Каушанская Л.В. Прогестерон: спорные вопросы терапии и профилактики невынашивания и недонашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. Прил. С. 74-82. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-13910
20. ESHRE Early Pregnancy Guideline Development Group. Recurrent Pregnancy Loss, 2017.
21. Wang L.-Q., Yan X.-T., Yan C.-F., Zhang X.-W., Hui L.-Y., Xue M. et al. Women with recurrent miscarriage have decreased expression of 25-hydroxyvitamin D3-1a-hydroxylase by the fetal-maternal interface // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 12. Article ID e0165589. DOI: https:/doi.org/10.1371/journal.pone.0165589
22. Yan X., Wang L., Yan C., Zhang X., Hui L., Sheng Q. et al. Decreased expression of the vitamin D receptor in women with recurrent pregnancy loss // Arch. Biochem. Biophys. 2016. Vol. 606. P. 128-133. DOI: https:/doi.org/10.1016/j.abb.2016.07.021
23. Li N., Wu H.M., Hang F., Zhang Y.S., Li M.J.. Women with recurrent spontaneous abortion have decreased 25(OH) vitamin D and VDR at the fetal-maternal interface // Braz. J. Med. Biol. Res. 2017. Vol. 50, N 11. Article ID e6527. DOI: https:/doi.org/10.1590/1414-431X20176527
24. Tavakoli M.,Salek-MoghaddamA., Jeddi-Tehrani M., TalebiS., Kazemi-Sefat G.E., Vafaei S. et al. Comparable vitamin D3 metabolism in the endometrium of patients with recurrent spontaneous abortion and fertile controls // Mol. Reprod. Dev. 2015. Vol. 82. P. 356-364.
25. Andersen L.B., Jorgensen J.S., Jensen T.K., Dalgard C., Barington T., Nielsen J. et al. Vitamin D insufficiency is associated with increased risk of first-trimester miscarriage in the Odense Child Cohort // Am. J. Clin. Nutr. 2015. Vol. 102. P. 633-638.
26. SchneuerF.J., Roberts C.L., GuilbertC.,SimpsonJ.M., AlgertC.S., Khambalia A.Z. et al. Effects of maternal serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in the first trimester on subsequent pregnancy outcomes in an Australian population // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 99. P. 287-295.
27. Chen Y., Zhu B., Wu X. et al. Association between maternal vitamin D deficiency and small for gestational age: evidence from a meta-analysis of prospective cohort studies // BMJ Open. 2017. Vol. 7. Article ID e016404. DOI: https:/doi.org/10.1136/bmjopen-2017-016404
28. Baczynska-Strzecha M., Kalinka J. Assessment of correlation between vitamin D level and prevalence of preterm births in the population of pregnant women in Poland // Int. J. Occup. Med. Environ. Health. 2017. Vol. 30, N 6. P. 933-941. Epub 2017 Aug 22. DOI: https:/doi.org/10.13075/ijomeh.1896.01146
29. Qin L.L., Lu F.G., Yang S.H., Xu H.L., Luo B.A. Does maternal vitamin d deficiency increase the risk of preterm birth: a meta-analysis of observational studies // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 5. Epub 2016 May 20.
30. Gernand A.D., Simhan H.N., Baca K.M., Caritis S., Bodnar L.M. Vitamin D, pre-eclampsia, and preterm birth among pregnancies at high risk for pre-eclampsia: an analysis of data from a low-dose aspirin trial // BJOG. 2017. Vol. 124, N 12. P. 1874-1882. Epub 2016 Oct 5.
31. Zhou S.S., Tao Y.H., Huang K., Zhu B.B., Tao F.B. Vitamin D and risk of preterm birth: Up-to-date meta-analysis of randomized controlled trials and observational studies // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. Vol. 43, N 2. P. 247-256. PMID: 2815 0405
32. McDonnell S.L., Baggerly K.A., Baggerly C.A., Aliano J.L., French C.B., Bag-gerly L.L. et al. Maternal 25(OH)D concentrations 40 ng/mL associated with 60% lower preterm birth risk among general obstetricalpatients at an urban medical center // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 7. Article ID e0180483.
33. Purswani J.M., Gala P., Dwarkanath P., Larkin H.M., Kurpad A. Mehta S. The role of vitamin D in pre-eclampsia: a systematic review // BMC Pregnancy Childb. 2017. Vol. 17. P. 231. DOI: https:/doi.org/10.1186/s12884-017-1408-3
34. Xu L., Lee M., Jeyabalan A., Roberts J.M. The relationship of hypovitaminosis D and IL-6 in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 210, N 2. P. 149.e1-e7.
35. Pena H.R., de Lima M.C., Brandt K.G., de Antunes M.M., da Silva G.A. Influence of preeclampsia and gestational obesity in maternal and newborn levels of vitamin D // BMC Pregnancy Childb. 2015. Vol. 15. P. 112.
36. Abedi P., Mohaghegh Z., Afshary P., Latifi M. The relationship of serum vitamin D with pre-eclampsia in the Iranian women // Matern. Child Nutr. 2014. Vol. 10, N 2. P. 206-212.
37. Lechtermann C., Hauffa B.P., Herrmann R., Schundeln M.M., Gellhaus A., Schmidt M. et al. Maternal vitamin D status in preeclampsia: seasonal changes are not influenced by placental gene expression of vitamin D metabolizing enzymes // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 8. Article ID e105558.
38. Bodnar L.M., Simhan H.N., Catov J.M., Roberts J.M., Platt R.W., Diesel J.C., et al. Maternal vitamin D status and the risk of mild and severe preeclampsia. Epidemiology. 2014; 25 (2): 207-14.
39. Achkar M., Dodds L., Giguere Y., Forest J.C., Armson B.A., Woolcott C. et al. Vitamin D status in early pregnancy and risk of preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212, N 4. P. e511.
40. Schneuer FJ., Roberts C.L., Guilbert C., Simpson J.M., Algert C.S., Khambalia A.Z. et al. Effects of maternal serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in the first trimester on subsequent pregnancy outcomes in an Australian population // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 99, N 2. P. 287-295. DOI: https:/doi.org/10.3945/ajcn.113.065672
41. Burris H.H., Rifas-Shiman S.L., Huh S.Y., Kleinman K., Litonjua A.A., Oken E. et al. Vitamin D status and hypertensive disorders in pregnancy // Ann. Epidemiol. 2014. Vol. 24, N 5. P. 399-403.e391.
42. Gidlof S., Silva A.T., Gustafsson S., Lindqvist P.G. Vitamin D and the risk of preeclampsia - a nested case-control study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94. P. 904-8. DOI: https:/doi.org/10.1111/aogs.12658
43. Akoh C.C., Pressman E.K., Cooper E., Queenan R.A., Pillittere J., O’Brien K.O. Prevalence and risk factors for infections in a pregnant adolescent population // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2017. Vol. 30, N 1. P. 71-75. DOI: https:/doi.org/10.1016/j.jpag.2016.08.001
44. Akoha C.C., Pressmanb E.K., Whisnera C.M., Thomasa C., Caoa C., Kenta T. et al. Vitamin D mediates the relationship between placental cathelicidin and group B streptococcus colonization during pregnancy // J. Reprod. Immunol. 2017. Vol. 121. P. 42-48.
45. Akoh C.C., Pressman E.K., Cooper E., Queenan R.A., Pillittere J., O’Brien K.O. Low vitamin D is associated with infections and proinflammatory cytokines during pregnancy // Reprod. Sci. 2018. Vol. 25, N 3. P. 414-423. DOI: https:/doi.org/10.1177/1933719117715124
46. Powell A.M., Shary J.R., Louden C., Ramakrishnan V., Eckard A.R., Wagner C.L. Association of bacterial vaginosis with vitamin D in pregnancy: secondary analysis from the Kellogg Pregnancy Study // AJP Rep. 2019. Vol. 9, N 3. P. e226-e234. DOI: https:/doi.org/10.1055/s-0039-1693163
47. Turner A.N., Carr Reese P., Chen P.L. et al. Serum vitamin D status and bacterial vaginosis prevalence and incidence in Zimbabwean women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 3. P. 332.e1-e10. DOI: https:/doi.org/10.1016/j.ajog.2016.02.045
48. Shahgheibi S., Farhadifar F., Pouya B. The effect of vitamin D supplementation on gestational diabetes in high-risk women: results from a randomized placebo-controlled trial // J. Res. Med. Sci. 2016. Vol. 21. P. 2. DOI: https:/doi.org/10.4103/1735-1995.175148
49. Razavi M., Jamilian M., Samimi M., Afshar Ebrahimi F., Taghizadeh M., Bekhradi R. et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acids co-supplementation on biomarkers of inflammation, oxidative stress and pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes // Nutr. Metab. 2017. Vol. 14, N 1. P. 80. DOI: https:/doi.org/10.1186/s12986-017-0236-9
50. Amraei M., Mohamadpour S., Sayehmiri K., Mousavi S.F., Shirzadpour E., Moayeri A. Effects of vitamin D deficiency on incidence risk of gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Front. Endocrinol. 2018. Vol. 9. P. 7. DOI: https:/doi.org/10.3389/fendo.2018.00007