Актуальность исследований влияния витамина D на репродуктивное здоровье обусловлена констатацией несоответствия его содержания в крови нормативным значениям у 20-90% женщин фертильного возраста [1, 2].
Представления о витамине D традиционно связаны с его классической ролью в кальциево-фосфорном обмене и воздействии на минеральную плотность костной ткани [3-6]. Доказано, что его дефицит может быть причиной развития и ухудшения течения множества болезней человека, в том числе репродуктивной функции у обоих полов. Высокозначимы его неклассические ("нескелетные") эффекты: иммуномодулирующий, противовоспалительный, антибактериальный (стимуляция продукции противомикробных пептидов), гипотензивный (ингибирование продукции ренина), антидепрессивный, аналгетический, анаболический, нормогликемический, липолитический, регуляция ангионеогенеза, апоптоза (антипролиферативный) [7].
Индикатором насыщенности организма витамином D в целом является циркуляция в крови его промежуточного активного метаболита 25(ОН)D. Согласно рекомендациям российского, американского и канадского сообществ эндокринологов, дефицитом витамина D считается уровень 25(OH) D <20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточностью - 21-29 нг/мл (525-725 нмоль/л), оптимальным - 30-100 нг/мл [7].
Стероидная основа активной формы витамина D и распределение рецепторов более чем в 30 видах тканей (в том числе яичники, эндометрий, эпителиальные клетки маточной трубы, плацента, децидуальные клетки, гипоталамус и гипофиз) объясняют влияние на репродуктивное здоровье женщины [8-10].
Однако результаты исследований и метаанализов роли дефицита витамина в снижении естественной фертильности и частоты наступления беременности (ЧНБ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) дискутабельны. Одни авторы считают его регулятором фертильности на основании улучшения вероятности имплантации и наступления клинической беременности [11]. Исследования его влияния на содержание антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови показало неоднозначные результаты. Z. Merhi и соавт. (2014) выявили обратную зависимость концентрации 25(ОН)D в фолликулярной жидкости (ФЖ) с экспрессией гена рецептора АМГ, при многофакторном анализе - положительную корреляцию с уровнем основного маркера овариального резерва (ОР) в сыворотке крови у женщин позднего репродуктивного возраста [12]. Описана обусловленность сезонных колебаний АМГ в крови (на 18% меньше в зимнее время, чем в летнее) уровнем 25(ОН)D. Авторы выявили, что дотация витамина D предотвращает вариабельность АМГ [13].
В проспективном когортном исследовании H. Cappy и соавт. показали отсутствие взаимосвязи уровня витамина D и АМГ в сыворотке крови женщин с бесплодием, синдромом поликистозных яичников и нормальным ОР [14]. Аналогичные данные представили P. Drakopoulos и соавт. (2017) в отношении влияния на маркеры ОР - количество антральных фолликулов (КАФ) и уровень АМГ [15]. Ряд исследований последних лет демонстрирует корреляцию уровня 25(ОН)D сыворотки крови с качеством ооцитов [16], АМГ и КАФ [17, 18], количеством и качеством эмбрионов [19, 20], ЧНБ [21, 22] и живорождением [19, 23, 24] в программах ВРТ.
По результатам G.M. Anifandis и соавт. (Греция) в проспективном когортном исследовании выборки женщин (n=101), избыточный уровень витамина D в сыворотке и ФЖ в сочетании со сниженным значением глюкозы негативно влияет на качество эмбрионов и, соответственно, на исходы программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/интрацитоплазматической инъекции (переноса) сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) [25].
Michelle M. Pacis и соавт. (США, 2014) оценивали влияние содержания витамина D на исходы программ ВРТ на основании анализа 8 исследований [26]. Установлено преимущественное ухудшение исходов беременности у женщин с дефицитом витамина D. Установлено, что скрининг и прием витамина D до начала ВРТ может значительно снизить социальные затраты на текущую беременность в пределах программ. Jing Zhao и соавт. (Китай, 2018) представили результаты анализа взаимосвязи уровня 25(OH)D с исходами ЭКО/ИКСИ (9 исследований, 3693 цикла) [27]. Согласно метаанализу, дефицит витамина D связан со снижением шанса живорождения, в отличие от показателей клинической беременности и ее пролонгации при достаточном уровне. Также авторы отметили повышение естественной фертильности у доноров яйцеклеток при нормальном уровне 25(OH)D в сыворотке крови.
Ряд исследователей отрицают взаимосвязь уровня 25(ОН)D в сыворотке крови и ФЖ с исходами программ ВРТ, в частности ЧНБ. По результатам исследования А. ALeyasin и соавт. (Иран, 2011), уровень 25(ОН)D в ФЖ отражает насыщенность организма витамином в целом (высокая корреляция, r=0,77, р=0,001), не влияя на исходы программ ВРТ (р=0,96) [16].
Аналогичные выводы были сделаны R. Firouzabadi и соавт. (Иран, 2014) - о значительной корреляции (р=0,000) содержания витамина D в сыворотке крови и ФЖ. Достоверной корреляции между ЧНБ и содержанием витамина D в сыворотке крови (р=0,09) и ФЖ (р=0,17) не выявлено [28]. J. Franasiak и соавт. (Канада, 2015) показали отсутствие взаимосвязи исходов беременности с уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови (в день введения триггера овуляции) при переносе эуплоидных эмбрионов на 5-е сутки развития в 517 "свежих" циклах ЭКО после предварительной предимплантационной генетической диагностики [29]. Arne van de Vijver и соавт. (2016) оценили влияние дефицита витамина D в день переноса замороженного эмбриона на ЧНБ. Дефицит 25(ОН)D установлен у 45,3% пациенток, показатель >20 нг/мл - 54,6%. Уровни ХГЧ в группах с дефицитом 25(ОН)D и значениями ≥20 нг/мл (40,9 против 48,3%, p=0,2) оказались сопоставимы, как и частота клинических беременностей [32,2% (n=41 из 127) и 37,9% (n=58 из 153); р=0,3]. Частота клинических беременностей оказалась сопоставима при различном содержании витамина D: 32,3% (n=41 из 127) в группе с дефицитом, 39,5% (n=36 из 91) - при недостаточности против 35,5% (n=22 из 62) -полноценном, соответственно р=0,54. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал отсутствие взаимосвязи 25(ОН)D в сыворотке крови с исходами беременности [30].
V.S. Vanni и соавт. (2014) в систематическом обзоре и метаанализе представили углубленную оценку результатов 7 исследований об уровне витамина D у женщин, подвергающихся контролируемой гиперстимуляции яичников в программах ВРТ [31]. Отсутствие убедительных доказательств в поддержку рутинного скрининга уровня витамина D у пар в программах ВРТ с позиций прогнозирования клинической беременности авторы связали с упущением ряда факторов и малыми выборками, указывая на необходимость крупных когортных и рандомизированных контролируемых исследований.
В систематическом обзоре S.S. Lv и соавт. (2016), посвященном сравнительному анализу результатов ЭКО у женщин с концентрацией витамина D <20 и ≥20 нг/мл, взаимосвязь более низкой частоты клинической беременности с дефицитом витамина D не установлена (RR 0,88; 95% ДИ 0,69-1,11), в отличие от рождаемости (RR 0,76; 95% ДИ 0,61-0,93) [32].
Противоречивость исследований и метаанализов о роли 25(0H)D в прогнозировании возможностей реализации фертильности ввиду вариабельности возрастного диапазона и нозологий определила цель нашего исследования - оценить корреляцию уровня витамина D в различных биологических жидкостях бесплодных женщин с исходами программ ВРТ, возрастом и состоянием 0Р.
Материал и методы
В соответствии с поставленной целью были проанализированы результаты программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ у 147 пациенток старшего репродуктивного возраста (36-44 лет) с трубно-перитонеальным фактором бесплодия в центрах 000 ДНК клиники [000 "Центр акушерства и гинекологии № 1", 000 "Эксперт" (Челябинск)], Медицинском центре женского здоровья (Москва), c использованием собственных ооцитов в "свежих" циклах и криопротоколах (при отсроченном переносе эмбрионов, например, по причине предимплантационной генетической диагностики).
Критерии включения: возраст 36-44 года, трубный фактор бесплодия, нормозооспермия (мужа или донора), использование собственных ооцитов, ≥2 этапов ЭКО, отсутствие промывки фолликула при пункции.
Критерии исключения: донорство ооцитов, аденомиоз, миома матки >3 см, синдром поликистозных яичников, патоспермия, ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С, традиционные для программ ВРТ.
Пациентки были стратифицированы по группам: 1-я -c наступлением беременности (n=37), 2-я - с отрицательными исходами в программах ВРТ (n=110). Во 2-й группе у 32 женщин ооциты и/или эмбрионы получены не были. 0ценивали уровень 25(0Н)D в сыворотке крови и ФЖ в группах с полученными эмбрионами (n=115) и неполученными ооцитами и/или эмбрионами (n=32).
Выполнено 53 программы ЭК0/ИКСИ. ЧНБ составила 25,7% на цикл, 32,2% - на перенос. У 118 женщин при ЭКО применяли протокол стимуляции с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), у 8 - длинный классический протокол, у 14 - модифицированный длинный протокол с половинными дозами агонистов ГнРГ, у 7 - короткий протокол с агонистами. Средняя продолжительность стимуляции составила 10,4±1,7 дня.
Забор материала (крови и ФЖ) производился в день пункции яичников, не менее чем через 3 дня с последнего приема препаратов витамина D. 0пределение уровня 25(0H)D выполнено на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России, лаборатории "ДиаЛаб" г. Москвы на автоматическом иммуноферментном анализаторе - Personal Lab методом ИФА, с использованием реактивов vitamin D OH, Elisa (Euroimmun AG, Германия).
Контроль за индуцируемым фолликулогенезом проводили с помощью сонографии, как и констатацию наступления беременности (ультразвуковая диагностическая система Voluson E6; производитель: GE Healthcare, США).
Выделение ооцитов, инсеминацию, культивирование и перенос эмбрионов (не более 2), поддержку лютеиновой фазы препаратами прогестерона в посттрансферном периоде проводили согласно существующим стандартным рекомендациям. Учитывали только клинически подтвержденную беременность (сонографическое наличие плодного яйца).
Антимюллеров гормон определяли с помощью реагента (АМН Gen II ELISA), Beckman Coulter, Inc. США, на анализаторе иммунохимическом ACCESS 2 Beckman Coulter, Inc. США.
Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, проводилось после получения предварительного информированного согласия пациенток. Статистический анализ был выполнен с помощью электронных таблиц Microsoft Excel, программного пакета SPSS 17 для Windows. Проверка выборки на соответствие нормальному распределению выполнена с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения 2 независимых переменных применяли критерий Манна-Уитни. Межгрупповые различия оценивали по качественным признакам с использованием критерия χ2, менее 5 - с помощью точного двустороннего теста Фишера. Данные в тексте частично представлены в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М±σ). Для выявления связи между признаками рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона R.
Уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез - р<0,05.
Результаты
Характеристика групп в программах ЭКО/ИКСИ: независимо от исходов программ ВРТ возраст женщин в группах оказался сопоставим - 38,4±2,7 и 38,9±2,3 года, за исключением выборки пациенток, у которых ооциты и/или эмбрионы получены не были - 39,8±1,9 года. Представительниц обеих групп отличала сопоставимость по основным факторам акушерско-гинекологического анамнеза: частоте абортов, невынашивания, типам бесплодия, хронического эндометрита и экстрагенитальных заболеваний (табл. 1).
Таблица 1. Анамнестические факторы в выборке бесплодных женщин с различными исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ
&hide_Cookie=yes)
Примечание. Здесь и в табл. 2, 4: ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция (перенос) сперматозоида в яйцеклетку
Оперативные вмешательства на матке и придатках в группе с неблагоприятными исходами программ ВРТ выполняли практически в 1,5 раза чаще (р=0,02).
Количество неэффективных попыток ЭКО и ЭКО/ИКСИ в выборке с различными исходами программ ВРТ отличалось: в 1-й группе преобладала единственная попытка - в 1,5 раза чаще (р=0,02), во 2-й - 2 имела треть женщин (р=0,02), что втрое чаще, 3 - 23,0% - в 2 раза в сравнении с группой с наступлением беременности, однако без значимых отличий.
Данные о протоколах ВРТ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Типы программ вспомогательных репродуктивных технологий и протоколов в группах с различными исходами
&hide_Cookie=yes)
В протоколы ЭКО чаще вступали женщины из 1-й группы (р=0,09), ЭКО/ИКСИ - из 2-й (р=0,09). Протоколы со стимуляцией овуляции антагонистами гонадотропинов чаще выполняли в группах с отсутствием клинической беременности - в 1,5 раза (р=0,0007), модифицированный длинный протокол с половинными дозами агонистов гонадотропинов с благоприятными исходами программ ВРТ - практически в 4 раза (р=0,01). Длинный классический и короткий протоколы с агонистами гонадотропинов выполняли с сопоставимой частотой в группах.
Корреляции между ЧНБ и вариантом применяемого протокола, длительностью стимуляции не выявлено (r=0,17, р>0,05 и r=0,21, р>0,05 соответственно).
В табл. 3 представлены результаты исследований уровня 25(QH)D в сыворотке крови и в ФЖ.
Таблица 3. Градация бесплодных женщин в зависимости от уровня 25(OH)D (нг/мл) по диапазонам в различных биологических средах и исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий
&hide_Cookie=yes)
Женщин с благоприятным исходом в программах ЭКО и ЭКО/ИКСИ отличали оптимальные показатели витамина D - у большинства в крови и у всех - в ФЖ. В группах с наступлением клинической беременности количество женщин с оптимальным содержанием витамина D в сыворотке крови оказалось практически вдвое выше, чем с неэффективными исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ (p=0,009). К данной категории [уровень 25(OH)D ≥30 нг/мл в ФЖ] были отнесены все женщины с реализацией фертильности и в 1,6 раза меньше - отрицательными результатами в программах ВРТ.
При сравнительном анализе в группе с отрицательными исходами ЭКО и ЭКО/ИКСИ выявлено статистически значимо большее количество женщин, содержание витамина D у которых варьировало в пределах 20-<30 нг/мл в сравнении с группой с оптимальным его значением (≥30 нг/мл) (p=0,04).
Отсутствие беременности сопровождалось констатацией сниженных (<20-30 нг/мл) значений витамина D у 42,3%, в 4 раза больше, чем с благоприятными исходами (p=0,008). Женщин с недостаточностью 25(OH)D в сыворотке крови оказалось несколько больше, чем в ФЖ, с оптимальным уровнем - практически вдвое. Низкое содержание витамина D (<20 нг/мл) в сыворотке крови определяли только у женщин с неэффективными попытками ЭКО и ЭКО/ИКСИ, избыточное (>150 нг/мл) - в ФЖ в обеих группах.
Средние показатели витамина D в биологических средах бесплодных женщин представлены в табл. 4.
Таблица 4. Среднее содержание 25(ОН)D в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости бесплодных женщин с различными исходами программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ
&hide_Cookie=yes)
Превалировали уровни витамина D в ФЖ женщин с наступлением беременности - практически в 1,5 раза (p=0,003), тогда как при отрицательных исходах среднее значение параметра оказалось ниже (p=0,02).
Данные о содержании витамина D в биологических жидкостях женщин в зависимости от исходов эмбрионального этапа (получения эмбрионов) в программах ЭКО представлены в табл. 5.
Таблица 5. Среднее содержание 25(ОН)D в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости в зависимости от получения эмбрионов
&hide_Cookie=yes)
Среднее содержание 25(ОН)D в сыворотке крови в группах с полученными эмбрионами и отрицательными попытками составило 55,1±14,1 и 64,7±25,6, без статистически значимых отличий, однако в ФЖ оно было выше, чем в крови (92,0±17,5 и 78,3±27,0 соответственно, p=0,003).
Концентрация витамина D в сыворотке крови и в ФЖ у женщин с низким и нормальным ОР значимо не отличалась (60,7±25,6 и 80,3±24,0 соответственно).
Представляет интерес исследование сезонных колебаний 25(ОН)D (табл. 6).
Таблица 6. Содержание 25(ОН)D в зависимости от сезона
&hide_Cookie=yes)
Выявлена сезонная корреляция уровня витамина D в сыворотке крови (r=0,67, р=0,00), в отличие от ФЖ (r=0,22, р>0,05).
Во всех группах определена слабая корреляция по возрасту содержания 25(ОН)D в ФЖ (r=0,38, р=0,03; r=0,42, р=0,025; r=0,45, р=0,007 соответственно), в отличие от сыворотки крови (r=0,17, р=0,17; r=0,23, р=0,07; r=0,06, р=0,2 соответственно).
Количество полученных фолликулов, ооцитов и эмбрионов оказалось прогнозируемо связано с уровнем АМГ (r=0,82, р=0,03), но оно не коррелировало с 25(OH)D в сыворотке крови и ФЖ (r=0,01, р=0,04 и r=0,13, р=0,02 соответственно). Выявлена сильная корреляция концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови и ФЖ (r=0,67, р=0,003 в обеих группах), слабая - у пациенток с неполученными ооцитами и/или эмбрионами (r=0,48, р=0,06). ЧНБ оказалась выше в присутствии большего уровня 25(ОН)D в ФЖ (83,8±7,2 в среднем, диапазон 70-100 нг/мл) против (67,8±5,1 в среднем, 50-70 нг/мл, р=0,002).
Обсуждение
Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, показавших взаимосвязь высокой концентрации витамина D в сыворотке крови с частотой имплантации и клинической беременности среди бесплодных женщин, перенесших ЭКО. Низкая ЧНБ была отмечена авторами при уровне витамина D <50 нмоль/л среди бесплодных неиспаноязычных белых. Однако, несмотря на тенденции, следует указать на применимость наших выводов только к выборке с диапазоном 25(OH)D от 50 до 112 нмоль/л. Следовательно, существует высокая потребность в дальнейших рандомизированных контролируемых исследованиях. Отсутствие беременности в группе с оптимальным уровнем 25(OH)D указывает на необходимость расширенного поиска причин отрицательных исходов.
Подобные результаты не согласуются с мнением отдельных авторов о положительной взаимосвязи уровней витамина D с АМГ, указывая на открытость вопроса и необходимость дальнейших исследований с учетом актуальности выбора программ ВРТ в качестве методов преодоления бесплодия у старшей возрастной группой женщин с предполагаемо сниженным ОР.
Пониманию механизмов реализации фертильности в протоколах ЭКО способствовало определение содержания витамина D в ФЖ. Полученные нами данные о прямой корреляции показателя с ЧНБ совпадают с результатами S. Ozkan и соавт. (2010) [33], показавших взаимосвязь содержания 25(OH)D в ФЖ и сыворотке крови (r=0,94, р<0,001). Возрастание 25(OH)D на 1 нг/мл ФЖ повышало вероятность достижения клинической беременности на 6% (p=0,03). Аналогичные заключения сделаны L. Farzadi и соавт. (Иран, 2015) о более высоком уровне витамина D в ФЖ. Корреляция между количеством и качеством ооцитов, эмбрионов, уровнем эстрадиола в сыворотке крови и 25(OH)D в ФЖ не выявлена [34].
Аналогичные результаты приведены L. Abadia и соавт. (США, 2016) о более высокой концентрации витамина D [медиана - 86,5 (33,5-155,5) нмоль/л] в диапазоне между 3-м и 9-м днем стимуляции овуляции гонадотропинами в выборке из 100 женщин, которым проведено 168 циклов ВРТ, однако с более высокой частотой только оплодотворения, без корреляции с ростом ЧНБ или живорождения [35].
Полученные нами наблюдения дополняют растущее количество исследований о важности скрининга на уровень витамина D до беременности, в отличие от отсроченного - на ранних сроках гестации. Биологическое обоснование влияния витамина на исходы беременности многофакторно ввиду идентификации рецепторов во всех органах, вовлеченных в ось "гипоталамус-гипофиз-яичник". Эффективность исходов ЭКО и ЭКО/ИКСИ базируется на представлении об улучшении восприимчивости эндометрия, следовательно, имплантации при оптимальном уровне витамина D. Обсуждается его противовоспалительный эффект в зоне взаимодействия тканей матери и эмбриона - с позиций иммунологической толерантности, регуляции уровня HOXA10, значимой для имплантации эмбрионов [36].
Анализ подобных механизмов подтверждает большую эффективность наступления клинической беременности в программах ВРТ с подтверждением вовлеченности тонких механизмов регуляции фертильности - при достаточном уровне витамина D в ФЖ.
Заключение
Уровень витамина D в исследуемых группах оказался достаточным. Случаи дефицита витамина D были единичны.
Содержание 25(OH)D в ФЖ в целом отражает таковое в организме. Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови и ФЖ коррелятивна, с большей насыщенностью ФЖ витамином в группе с клинической беременностью в сравнении с безуспешными исходами ЭКО.
Взаимосвязь уровня 25(OH)D c уровнем АМГ, количеством фолликулов, качеством и количеством ооцитов, эмбрионов не выявлена.
Литература
1. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014. Vol. 144, pt A. P. 138-145. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.11.003
2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
3. Castro L.C. The vitamin D endocrine system // Arq. Bras. Endocrinol. Me-tabol. 2011. Vol. 55, N 8. P. 566-575. DOI: https://doi.org/10.1590/S00042-7302011000800010
4. Parikh G., Varadinova M., Suwandhi P., Araki T. et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells // Horm. Metab. Res. 2010. Vol. 42, N 10. P. 754-757. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0030-1262837
5. Wehr E., Trummer O., Giuliani A., Gruber H.J. et al. Vitamin D-associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 164. P. 741-749. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-11-0134
6. Blomberg Jensen M., Dissing S. Non-genomic effects of vitamin D in human spermatozoa // Steroids. 2012. Vol. 77, N 10. P. 903-909. DOI: https://doi.org/10.1016/j.steroids.2012.02.020
7. Клинические рекомендации по дефициту витамина D у взрослых. Российская ассоциация эндокринологов. Москва : ФГБУ "Эндокринный научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2015.
8. Калинченко С.Ю., Жиленко М.И., Гусакова Д.А., Тюзиков Р. и др. Витамин D и репродуктивное здоровье женщин // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 4. С. 28-36. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201622428-36
9. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Mechanisms in endocrinology: vitamin D and fertility: a systematic review // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 166, N 5. P. 765-778. DOI: https://doi.org/10.1530/eje-11-0984
10. Anagnostis P., Karras S., Goulis D.G. Vitamin D in human reproduction: a narrative review // Int. J. Clin. Pract. 2013. Vol. 67, N 3. P. 225-235. DOI: https://doi.org/10.1111/ijcp.12031
11. Wagner C.L., Taylor S.N., Dawodu A., Johnson D.D. et al. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus // Nutrients. 2012. Vol. 4, N 3. P. 208-230. DOI: https://doi.org/10.3390/nu4030208
12. Merhi Z., Doswell A., Krebs K., Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 6. P. е1137-е1145. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2013-4161
13. Dennis N.A., Houghton L.A., Jones G.T., van Rij A.M. et al. The level of serum anti-Mullerian hormone correlates with vitamin D status in men and women but not in boys // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. P. 2450-2455. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1213
14. Cappy H., Giacobini P., Pigny P., Bruyneel A. et al. Low vitamin D3 and high anti-MCllerian hormone serum levels in the polycystic ovary syndrome (PCOS): Is there a link? // Ann. Endocrinol. (Paris). 2016. Vol. 77, N 5. P. 593-599. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2016.02.001
15. Drakopoulos P., van de Vijver A., Schutyser V., Milatovic S. et al. The effect of serum vitamin D levels on ovarian reserve markers: a prospective cross-sectional study // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 1. P. 208-214. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew304
16. Aleyasin A., Hosseini M.A., Mahdavi A., Safdarian L. et al. Predictive value of the level of vitamin D in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 159, N 1. P. 132-137. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2011.07.006
17. Wojtusik J., Johnson P.A. Vitamin D regulates anti-Mullerian hormone expression in granulose cells of the hen // Biol. Reprod. 2012. Vol. 86. P. 91. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.111.094110
18. Rajaei S., Mirahmadian M., Jeddi-Tehrani M., Tavakoli M. et al. Effect of 1, 25 (OH) 2 vitamin D3 on cytokine production by endometrial cells of women with repeated implantation failure // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28, N 11. P. 906-911. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2012.683062
19. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L., Schiettecatte J. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 9. P. 2032-2040. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deu156
20. Наими З.М.С., Калинина Е.А., Донников А.Е., Дударова А.Х. Ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина D с эмбриологическими показателями и эффективностью программ экстракорпорального оплодотворения // Акушерство и гинекология. 2017. № 2. С. 51-57. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2017.2.51-7
21. Rudick B., Ingles S., Stanczyk F., Chung K. et al. Characterizing the role of vitamin D levels on IVF outcomes: stimulation, embryo, or endometrium? // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 4. P. 72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.280
22. Rudick B., Ingles S., Chung K., Stanczyk F. et al. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. P. 3321-3327. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/des280
23. Lv S.S., Ji Y.W., Wang X.Q., Wang Y. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 293. P. 1339-1345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-016-4058-1
24. Neville G., Martyn F., Kilbane M., O’Riordan M. et al. Vitamin D status and fertility outcomes during winter among couples undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection // Int. J. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 135, N 2. P. 172-176. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2016.04.018
25. Anifandis G.M., Dafopoulos K., Messini C.I., Chalvatzas N. et al. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome // Re-prod. Biol. Endocrinol. 2010. Vol. 8. P. 91. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-8-91
26. Pacis M.M., Fortin C.N., Zarek S.M., Mumford S.L. et al. Vitamin D and assisted reproduction: should vitamin D be routinely screened and repleted prior to ART? A systematic review // J. Assist. Reprod. Genet. 2015. Vol. 32, N 3. P. 323-335. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-014-0407-9
27. Firouzabadi R.D., Rahmani E., Rahsepar M., Firouzabadi M.M. Value of follicular fluid vitamin D in predicting the pregnancy rate in an IVF program // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 1. P. 201-206. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-013-2959-9
28. Zhao J., Huang X., Xu B. et al. Whether vitamin D was associated with clinical outcome after IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-018-0324-3
29. Franasiak J.M., Molinaro T.A., Dubell E.K., Scott K.L. et al. Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 212, N 3. P. 315.e1-e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.09.029
30. van de Vijver A., Drakopoulos P., Van Landuyt L., Vaiarelli A. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates following frozen-thawed embryo transfer: a prospective cohort study // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, N 8. P. 1749-1754. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew107
31. Vanni V.S., Vigano P., Somigliana E., Papaleo E. et al. Vitamin D and assisted reproduction technologies: current concepts // Reprod. Biol. Endocrinol. 2014. Vol. 12. P. 47. DOI: https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-47
32. Lv S.S., Ji Y.W., Wang X.Q., Wang Y. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis // Arch. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 293. P. 1339-1345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-016-4058-1
33. Ozkan S., Jindal S., Greenseid K., Shu J. et al. Replete vitamin D stores predict reproductive success followingin vitro fertilization // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94. P. 1314-1319. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.05.019
34. Farzadi L., Bidgoli H.K., Ghojazadeh M., Bahrami Z. et al. Correlation between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive outcomes // Iran. J. Reprod. Med. 2015. Vol. 13, N 6. P. 361-366.
35. Abadia L., Gaskins A.J., Chiu Y.H., Williams P.L. et al. Serum 25-hydroxyvi-tamin D concentrations and treatment outcomes of women undergoing assisted reproduction // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 104, N 3. P. 729-735. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.115.126359
36. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I., Taylor H.S. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells // Mol. Endocrinol. 2005. Vol. 19. P. 2222-2233.