Возможности терапии и вторичной профилактики полипов эндометрия

• Чернуха Галина Евгеньевна
• Иванов Илья Андреевич
• Думановская Мадина Равилевна

Резюме

Цель исследования - провести систематический анализ современной литературы о существующих подходах к терапии полипов эндометрия (ПЭ) и их влиянии на риск возникновения рецидива.

Материал и методы. В обзор включены статьи зарубежных и отечественных авторов по данной теме, опубликованные в журналах системы Pubmed, Cochrane, Web of Science, MEDLINE, Google Scholar за последние 10 лет.

Результаты. Проведен анализ современной литературы о существующих подходах к терапии ПЭ, их достоинствах и недостатках, включая выжидательную тактику. Выполнен сравнительный анализ данных о частоте рецидивов ПЭ в зависимости от примененных хирургических методик, результаты которого могут свидетельствовать об их недостаточной взаимосвязи.

Заключение. Установлено, что существующие методики полипэктомии не могут гарантировать стойкий терапевтический эффект. С этой позиции представляется актуальной проблема поиска новых, патогенетически обоснованных методов лечения и вторичной профилактики ПЭ.

Ключевые слова:полип эндометрия, лечение, профилактика, гистероскопия, рецидивирование, ЛНГ-ВМС

Полипы эндометрия (ПЭ) являются наиболее распространенной формой патологии эндометрия, ассоциированной с аномальными маточными кровотечениями (АМК), бесплодием и риском малигнизации [1-4]. В настоящее время единственным рекомендованным методом терапии ПЭ является хирургическое лечение, которое, к сожалению, не предотвращает появление рецидивов, возникающих, по данным различных источников, у каждой 4-5-й пациентки [5-9]. Это указывает на отсутствие стойкого терапевтического эффекта существующих методик оперативного лечения и актуальность поиска патогенетически обоснованных методов вторичной профилактики ПЭ. С целью систематизации и обобщения информации о возможностях различных подходов к терапии ПЭ и их влиянии на частоту рецидивов был проведен обзор данных научной литературы на указанную тему.

Несмотря на устоявшееся представление о том, что "золотым стандартом" лечения ПЭ является гистероскопия с полипэктомией, в последние годы появляются данные о возможности применения выжидательной тактики при данном заболевании [2, 10-12]. Необходимость оперативного удаления ПЭ обусловлена несколькими факторами: ассоциированностью с АМК, препятствием к наступлению беременности и вероятностью малигнизации [40]. Принимая во внимание, что подавляющее большинство ПЭ в репродуктивном возрасте являются доброкачественными (риск малигнизации 0,5-3,4%), в обзоре Annan и соавт. 2012 г. сообщается о возможности применения выжидательной тактики у пациенток данной возрастной группы с ПЭ размерами до 1,0 см, не ассоциированными с АМК [11]. Схожим образом, согласно заключению специалистов из Клиники Мейо, удалять ПЭ рекомендуется лишь при их диаметре >1,5 см или при наличии клинической симптоматики [12]. Норвежское общество акушеров и гинекологов (2015) допускает возможность воздержаться от оперативного лечения ПЭ у женщин без клинической манифестации и факторов риска развития рака эндометрия (РЭ), к которым относят постменопаузу и крупный размер образования [13].

Несмотря на то что постменопаузальный период ассоциирован с повышенным риском малигнизации ПЭ, в рекомендациях Канадского общества акушеров и гинекологов 2018 г. по ведению женщин с бессимптомным утолщением эндометрия в постменопаузе указывается на то, что не всем женщинам с ПЭ, диагностированным по УЗИ в этом возрасте, требуется оперативное лечение. При отсутствии симптомов решение о полипэктомии принимается в индивидуальном порядке, в зависимости от наличия факторов риска малигнизации, включающих размер ПЭ, анамнез, коморбидность, наличие ожирение и др. [14]. Еще одним доводом в пользу отсроченного оперативного вмешательства могут служить сведения, что приблизительно в 25% случаев ПЭ малого размера (до 10 мм) способны самостоятельно регрессировать [15-18]. Однако не исключено, что указанные выше данные могут быть связаны с недостаточной диагностической точностью УЗИ как метода выявления ПЭ, определенной долей ложноположительных тестов в начале исследования и ложноотрицательных в конце [17]. Согласно данным литературы, чувствительность этого метода может варьировать в широких пределах - от 19 до 96%, а специфичность - от 53 до 100%, что свидетельствует о существенной вероятности как гипер-, так и гиподиагностики ПЭ [10, 19].

Согласно международным рекомендациям, в настоящее время убедительных данных о возможности применения медикаментозной терапии при ПЭ нет, однако в последнее время стали появляться сообщения об успешном использовании прогестагенов при данном заболевании [10, 20, 21]. Так, в работе R. Venturella и соавт. 61 пациентке репродуктивного возраста с ПЭ производилось подкожное введение 25 мг прогестерона по 7 дней во 2-ю фазу менструального цикла в течение 3 мес. По окончании терапии оказалось, что при контрольном УЗИ в 47,5% случаев ПЭ регрессировали, тогда как в группе женщин, не принимавших гестагены, регресс наблюдался только в 12,5% [20]. Авторы указывают, что эти результаты являются предварительными, в связи с чем планируется продолжение данного исследования на большем объеме выборки. Р. Chowdary и соавт. провели пилотное исследование по оценке эффективности внутриматочной системы, содержащей левоноргестрел (ЛНГ-ВМС), в качестве нового метода терапии ПЭ. В исследование были включены 39 женщин с ПЭ, диагностированными при помощи офисной гистероскопии. Пациентки были разделены на 2 группы: в 1-й женщинам без предварительного удаления ПЭ вводилась ЛНГ-ВМС, а во 2-й проводилось динамическое наблюдение. При повторной гистероскопии, проведенной через 3 мес, было установлено, что в группе без терапии ПЭ сохранились у 80% женщин, а при использовании ЛНГ-ВМС - лишь у 37%. Авторы предполагают, что в будущем данный метод может снизить число проводимых гистероскопий [21]. Тем не менее сведений, подтверждающих эффективность использования терапии прогестагенами, позволяющих рекомендовать их в качестве альтернативы оперативному лечению, недостаточно, в связи с чем в настоящее время полипэктомия рассматривается в качестве основного метода терапии пациенток с ПЭ.

Раздельное диагностическое выскабливание (РДВ) полости матки и цервикального канала без зрительного контроля все еще достаточно широко распространено, что в значительной степени обусловлено низкой оснащенностью ряда медицинских учреждений. Согласно статистике, при РДВ вероятность радикального удаления ПЭ составляет не более 50%, а по некоторым данным, - 8-13% [5, 10, 17]. Как видно, эти показатели слишком низкие, чтобы считать данный метод приемлемым способом терапии ПЭ. Кроме того, такой подход может быть ассоциирован с большой долей осложнений, включая травматизацию базального слоя эндометрия и перфорацию матки, вследствие чего "слепое" РДВ не должно использоваться в современной практике [1, 10].

Дальнейшее развитие технологий позволило прицельно удалять ПЭ под визуальным контролем - гистероскопией, применение которой снижает вероятность фрагментации ПЭ, частоту осложнений, а также повышает эффективность удаления сосудистой ножки. Для полипэктомии применяются механические и электрические устройства. Использование механических, к числу которых относятся микроножницы и щипцы, показано при ПЭ менее 1 см. Кроме того, механическое удаление ПЭ возможно в условиях офисной гистероскопии, без анестезиологического пособия [1, 10]. При более крупных ПЭ рекомендуется применение резектоскопии - удаление ПЭ с помощью электропетли. Ее эффективность одинаково высока (достигает 100%), независимо от числа и размеров ПЭ, возраста и менопаузального статуса женщин [10, 17]. В настоящее время гистерорезектоскопия считается оптимальным методом удаления ПЭ, учитывая соотношение эффективности, безопасности, относительной технической легкости выполнения и экономических затрат. Ввиду вышеуказанных преимуществ, она рассматривается как "золотой стандарт" для лечения данного заболевания [1, 10].

Относительно новой методикой является применение внутриматочных морцелляторов, которые представляют собой устройство с вращающимися лезвиями, позволяющими одномоментно удалять и извлекать ПЭ. При этом снижается необходимость в повторных прицельных движениях, которые совершаются при использовании электропетли [1, 2, 8]. Считается, что эффективность данного метода сопоставима с резектоскопией, однако он требует меньших навыков и позволяет сократить длительность операции. Кроме того, отсутствие термовоздействия на эндометрий снижает вероятность его травматизации, что представляется важным при терапии крупных полипов на широком основании. Согласно некоторым исследованиям, по сравнению с резектоскопией морцелляция ПЭ имеет более низкую частоту осложнения в виде тонкого эндометрия и ассоцированного с ним бесплодия [1, 2, 8].

Считается, что выбор хирургического метода и квалификация хирурга влияют не только на эффективность лечения, но и на вероятность рецидивирования ПЭ, поскольку в большинстве случаев рецидив ассоциирован с неполным удалением сосудистой ножки. В связи с этим для получения максимального эффекта от хирургического лечения при ПЭ в постменопаузе зачастую дополнительно проводят абляцию эндометрия [5, 6]. С другой стороны, остается неясным, образуется новый ПЭ на месте проведенной полипэктомии, что могло бы говорить о недостаточном разрушении зоны основания ПЭ, или же он возникает в прилежащем эндометрии, что свидетельствует о необходимости воздействия на большую площадь слизистой оболочки матки [5, 22]. Несмотря на совершенствование хирургических методов лечения, частота рецидивов ПЭ остается достаточно высокой, составляя, по сводным литературным данным, от 3,9 до 59,9%, в среднем около 18% [5-9]. Столь существенная вариабельность объясняется различиями выборок пациенток, хирургических методов, а также длительностью наблюдения. Результаты исследований, в которых анализируется частота рецидивов ПЭ, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Частота рецидивов полипов эндометрия (ПЭ) по данным различных исследований

Так, например, S. Preutthipan и соавт. сообщают, что в течение 9 лет наблюдения после РДВ рецидивы ПЭ были выявлены у 15% женщин [23]. Согласно другому исследованию, аналогичный метод полипэктомии приводил к рецидиву в 3,9% за 3-летний период наблюдения [6]. Как полагают, кюретаж эндометрия в большинстве случаев не обеспечивает разрушения участка, из которого исходит ПЭ, что приводит к высокой частоте рецидивов, тогда как коагуляция этого участка при помощи резектоскопа приводит к абляции патологической зоны эндометрия [1, 2, 23, 26]. Однако сообщается, что частота рецидивов после резектоскопии также может быть крайне вариабельной. В работе S. Preutthipan в течение 9 лет после резектоскопии не выявлено ни одного случая рецидива, зато в исследовании D.D. Henriquez этот же показатель составил 59,9% всего за 2 года [7, 23]. В других исследованиях частота рецидивов ПЭ также вариабельна, составляет за 1,5 года наблюдения 43%, за 2-летний период - 13,3%, за 5 лет - 20,9% [6, 8, 9].

В исследовании W. Gao и соавт. проводилась оценка частоты рецидивов ПЭ у пациенток, принимающих тамоксифен, которым была проведена резектоскопия с последующей абляцией эндометрия. За длительный период наблюдения, в среднем около 6 лет, рецидивы наблюдались в 5,3% случаев. Однако эти результаты трудно сравнимы с другими исследованиями, поскольку прием тамоксифена повышает вероятность возникновения ПЭ [24]. В доступной литературе нами было обнаружено одно исследование, оценивающее частоту рецидивов ПЭ после их морцелляции, которая составила суммарно 15,1% за период от 1 до 5 лет. Однако авторы подчеркивают, что этот показатель ниже, чем при резектоскопии - 20,9% [8]. В еще одном исследовании оценивалась частота рецидива ПЭ после полипэктомии с использованием лазерной системы, в течение 1 года она составила 0% [25].

На основании приведенных выше данных можно сделать заключение, что использование резектоскопии с коагуляцией сосудистой ножки не является 100% эффективным методом лечения, обеспечивающим надежную профилактику рецидивов ПЭ. Кроме того, из доступных литературных источников достаточно трудно сделать заключение о зависимости частоты рецидивов от методов хирургического вмешательства и об истинном масштабе проблемы. Вероятно, используемые в настоящий момент методики хирургического лечения не приводят к элиминации этиологического фактора [6]. С этой позиции представляется актуальной проблема разработки методов вторичной профилактики ПЭ.

На данный момент сведения о методах, нацеленных на предотвращение развития ПЭ в основном ограничиваются использованием ЛНГ-ВМС у женщин, получающих тамоксифен. Как уже упоминалось, тамоксифен, используемый в качестве адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ), в 5-7 раз повышает риск развития ПЭ, а также гиперплазии (ГЭ) и рака эндометрия (РЭ) [17, 27]. Вследствие этого возникла необходимость в применении дополнительной терапии, направленной на защиту эндометрия и предотвращение развития пролиферативных заболеваний. В ряде исследований, включая 3 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), было убедительно доказано, что у женщин, принимавших тамоксифен по поводу РМЖ, использование ЛНГ-ВМС вызывает децидуализацию и атрофию эндометрия и снижает риск формирования ПЭ (ОР 0,28, 95% ДИ 0,15-0,55) [28]. В Кохрановском обзоре 2015 г. также сообщается о снижении вероятности возникновения ПЭ на фоне терапии тамоксифеном при применении ЛНГ-ВМС в течение 12 мес и более (ОР 0,22, 95% ДИ 0,08-0,64) [29].

Левоноргестрел является синтетическим производным 19-нортестостерона, имеет широкий спектр применения: экстренная и плановая контрацепция, терапия АМК, дисменореи, ГЭ, в том числе атипической ГЭ (АГЭ), а также использование в составе менопаузальной гормональной терапии. Местное применение ЛНГ осуществляется посредством ВМС-ЛНГ, которая представляет собой пластиковый контейнер, содержащий 52 мг ЛНГ, выделяющий в полость матки до 20 мкг действующего вещества в сутки. Таким образом, на локальном уровне достигается высокая концентрация прогеста-гена в эндометрии, превышающая таковую при пероральном приеме, приблизительно в 1000 раз [21]. Сведений о возможности применения других прогестагенов для профилактики ПЭ недостаточно, хотя широко известна их эффективность в лечении ГЭ, АГЭ и даже РЭ [30, 31]. Следует отметить, что системный прием прогестагенов оказывает менее выраженное супрессивное действие на эндометрий, в отличие от местного применения, а наиболее эффективным режимом приема является пролонгированный, что достигается введением ЛНГ-ВМС [31, 32]. Воздействие ЛНГ на эндометрий приводит к атрофии желез и децидуализации стромы, формируя пласты крупных полигональных псевдодецидуальных клеток [21, 33, 34].

Механизм действия ЛНГ, предотвращающий развитие ПЭ у пациенток, принимающих тамоксифен, до конца не ясен. Считается, что за счет высокой концентрации действующего вещества в эндометрии снижается клеточная пролиферация и усиливается апоптоз, а это приводит к атрофии железистого эпителия и децидуальной реакции стромы [21, 31, 34, 35-37]. В частности, в одном из исследований иммуногистохимическим методом в эндометрии пациенток, применявших ЛНГ-ВМС, было выявлено снижение основного маркера пролиферации Ki-67 и антиапоптотиче-ского белка bcl-2 [21]. Это может быть причиной предотвращения возникновения ПЭ у пациенток, принимающих тамоксифен.

Поскольку повышение частоты выявления ПЭ у женщин, принимающих тамоксифен, связывают с его эстрогенным влиянием на эндометрий [38], можно предположить, что механизмом, предотвращающим их развитие на фоне ЛНГ-ВМС, является супрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР). Так, согласно ряду исследований, под влиянием местного применения ЛНГ, наблюдается выраженное подавление и прогестероновых рецепторов (ПР) в эндометрии [31, 39, 40]. В единственной доступной работе, оценивающей экспрессию различных изоформ стероидных рецепторов при терапии ЛНГ-ВМС, сообщается о подавлении экспрессии ЭР-β, ПР-А и ПР-В. При этом уровень ЭР-α, напротив, оказался более высоким. Авторы пришли к выводу, что подавление пролиферации эндометрия в таком случае обусловлено неисследованными сигнальными путями, не связанными с индукцией ПР [35]. Однако вопрос о возможности профилактики ПЭ, не связанных с приемом тамоксифена, остается открытым. Тем не менее приведенные данные о снижении частоты тамоксифен-ассоциированных ПЭ при использовании ЛНГ-ВМС позволяют предположить, что данный метод может оказаться перспективным в качестве вторичной профилактики данного заболевания.

Информации о влиянии ЛНГ на экспрессию стероидных рецепторов при ПЭ в доступной литературе не обнаружено, в связи с чем нами было выполнено исследование по изучению возможности использования ЛНГ-ВМС в качестве вторичной профилактики ПЭ и ее влиянии на экспрессию разных изоформ ЭР и ПР. Проводилось динамическое наблюдение за 130 пациентками с ПЭ в течение 12 мес после полипэктомии, 27 из них были введены ЛНГ-ВМС. Частота рецидивов ПЭ в группе без терапии составила 17,1%, в то время как в группе ЛНГ-ВМС не выявлено ни одного случая рецидива ПЭ. Как оказалось, после 12 мес воздействия ЛНГ уровень экспрессии ЭР был в 3 раза ниже, а ПР - в 11 раз ниже по сравнению с исходными значениями (р<0,001) [41]. Можно сделать заключение, что локальное воздействие ЛНГ, опосредованное выраженным подавлением экспрессии ЭР и ПР, ингибированием пролиферации железистого компонента эндометрия и децидуализацией стромы, предотвращает рецидивы ПЭ. В связи с этим применение ЛНГ-ВМС, вероятно, можно рассматривать в качестве перспективного метода вторичной профилактики ПЭ. Однако необходимы дальнейшие исследования на большей выборке пациенток с целью валидации метода и его внедрения в клиническую практику.

Таким образом, можно сделать вывод, что проблема выбора тактики ведения ПЭ и профилактики рецидивов в настоящее время окончательно не решена. Накапливаются сведения о возможности применения выжидательной тактики при ПЭ малых размеров, и это в перспективе может снизить число необоснованных внутриматочных вмешательств. Существующие методы оперативного лечения не могут гарантировать стойкий терапевтический эффект, что отражается в относительно высокой частоте рецидивов в ПЭ. Это может быть связано с тем, что используемые методы лечения не приводят к элиминации этиологического фактора, в связи с чем представляется актуальной проблема поиска новых патогенетически обоснованных методов терапии и профилактики ПЭ.

Литература

1. Clark T.J., Stevenson H. Endometrial Polyps and Abnormal Uterine Bleeding (AUB-P) - what is the relationship; how are they diagnosed and how are they treated? // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 40. P. 89-104.

2. Tanos V., Berry K.E., Seikkula J., Abi Raad E., Stavroulis A., Sleiman Z. et al. The management of polyps in female reproductive organs // Int. J. Surg. 2017. Vol. 43. P. 7-16.

3. Capmas P., Pourcelot A.G., Giral E., Fedida D., Fernandez H. Office hysteroscopy: a report of 2402 cases // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2016. Vol. 45, N 5. P. 445-450.

4. Чернуха Г.Е., Асатурова А.В., Иванов И.А., Думановская М.Р. Структура патологии эндометрия в различные возрастные периоды // Акушерство и гинекология. 2018. № 8. С. 129-134.

5. Paradisi R., Rossi S., Scifo M.C., Dall' O.F. et al. Recurrence of endometrial polyps // Gynecol. Obstet. Invest. 2014. Vol. 78. P. 26-32.

6. Kanthi J., Mangala J., Remadevi C., Sumathy S. Clinical study of endometrial polyp and role of diagnostic hysteroscopy and blind avulsion of polyp // J. Clin. Diagn. Res (JCDR). 2016. Vol. 10, N 6. Article ID QC01-4.

7. Henriquez D.D., van Dongen H., Wolterbeek R., Jansen F.W. Polypectomy in premenopausal women with abnormal uterine bleeding: effectiveness of hysteroscopic removal // J. Minim. Invasive Gynecol. 2007. Vol. 14. P. 59-63.

8. AlHilli M.M., Nixon K.E., Hopkins M.R., Weaver A.L. et al. Longterm outcomes after intrauterine morcellation vs hysteroscopic resection of endometrial polyps // J. Minim. Invasive Gynecol. 2013. Vol. 20, N 2. P. 215-221.

9. Yang J.-H., Chen C.-D., Chen S.-U., Yang Y.-S., Chen M.-J. Factors influencing the recurrence potential of benign endometrial polyps after hysteroscopic polypectomy // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 12. Article ID e0144857.

10. Nijkang N.P., Anderson L., Markham R., Manconi F. Endometrial polyps: pathogenesis, sequelae and treatment // SAGE Open Med. 2019. Vol. 7. Article ID 2050312119848247.

11. Annan J.J., Aquilina J., Ball E. The management of endometrial polyps in the 21st century // Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 14. P. 33-38.

12. Marnach M.L., Laughlin-Tommaso S.K. Evaluation and management of abnormal uterine bleeding // Mayo Clin. Proc. 2019. Vol. 94, N 2. P. 326-335.

13. Endometrial Polyps. National Guideline approved by The Norwegian Society of Obstetrics and Gynecology. Nordic Federation of Societies of Obstetrics and Gynecology, 2015.

14. Wolfman W. et al. Asymptomatic endometrial thickening // SOGC Clinical Practice Guideline No. 249. May 2018.

15. DeWaay D.J., Syrop C.H., Nygaard I.E., Davis W.A., Van Voorhis B.J. Natural history of uterine polyps and leiomyomata // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 100. P. 3-7.

16. Lieng M., Istre O., Sandvik L., Qvigstad E. Prevalence, 1-year regression rate, and clinical significance of asymptomatic endometrial polyps: cross-sectional study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2009. Vol. 16. P. 465471.

17. American Association of Gynecologic Laparoscopists. AAGL practice report: practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps // J. Minim. Invasive Gynecol. 2012. Vol. 19, N 1. P. 3-10.

18. Salim S., Won H., Nesbitt-Hawes E., Campbell N., Abbott J. Diagnosis and management of endometrial polyps: a critical review of the literature // J. Minim. Invasive Gynecol. 2011. Vol. 18, N 5. P. 569581.

19. Fadl S.A., Sabry A.S., Hippe D.S., Al-Obaidli A. et al. Diagnosing polyps on transvaginal sonography: is sonohysterography always necessary? // Ultrasound Q. 2018. Vol. 34, N 4. P. 272-277.

20. Venturella R., Miele G., Cefafi K., Lico D. et al. Subcutaneous progesterone for endometrial polyps in premenopausal women: a preliminary retrospective analysis // J. Minim. Invasive Gynecol. 2019. Vol. 26, N 1. P. 143-147.

21. Chowdary P., Maher P., Ma T., Newman M., Ellett L., Readman E. The role of the Mirena intrauterine device in the management of endometrial polyps: a pilot study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2019. Vol. 26, N 7. P. 1297-1302.

22. Саттаров Ш.Н., Коган Е.А., Саркисов С.Э. и др. Молекулярные механизмы патогенеза полипов эндометрия в постменопаузе // Акушерство и гинекология. 2013. № 6. С. 17-22.

23. Preutthipan S., Herabutya Y. Hysteroscopic polypectomy in 240 premenopausal and postmenopausal women // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83, N 3. P. 705-799.

24. Gao W., Zhang L., Li W., Li J., Wang W. et al. Three-year follow-up results of polypectomy with endometrial ablation in the management of endometrial polyps associated with tamoxifen in Chinese women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012. Vol. 161. P. 62-65.

25. Nappi L., Sorrentino F., Angioni S., Pontis A. et al. Feasibility of hysteroscopic endometrial polypectomy using a new dual wavelengths laser system (DWLS): preliminary results of a pilot study // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 295, N 1. P. 3-7.

26. Лысенко О.В. Аденокарцинома и полипы эндометрия в постменопаузальном возрасте: баланс цитокинов, продукция SFAS-лиганда и противорецидивная терапия // Вестник ВГМУ. Акушерство и гинекология. 2014. Т. 13, № 3. С. 85-91.

27. Bakour S., Gupta J., Khan K. Risk factors associated with endometrial polyps in abnormal uterine bleeding // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. Vol. 76. P. 165-168.

28. Wan Y.L., Holland C. The efficacy of levonorgestrel intrauterine systems for endometrial protection: a systematic review // Climacteric. 2011. Vol. 14. P. 622-632.

29. Dominick S., Hickey M., Chin J., Su H.I. Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 12. CD007245.

30. Wheeler D.T., Bristow R.E., Kurman R.J. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31, N 7. P. 988-998.

31. Gallos I.D. Predictive ability of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), COX-2, Mlh1, and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: a prospective cohort study // Gynecol. Oncol. 2013. Vol. 130, N 1. P. 58-63.

32. Чернуха Г.Е., Шигорева Т.В., Могиревская О.А., Силакова А.В., Касян В.Н. Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам и клеточная пролиферация при разных формах гиперплазии эндометрия. Влияние внутриматочной левонергестрел-рилизинг-системы // Акушерство и гинекология. 2011. № 6. С. 64-69.

33. Hejmadi R.K., Chaudhri S., Ganesan R., Rollason T.P. Morphologic changes in the endometrium associated with the use of the Mirena coil: a retrospective study of 106 cases // Int. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 15, N 2. P. 148-154.

34. Guttinger A., Critchley H.O. Endometrial effects of intrauterine levonorgestrel // Contraception. 2007. Vol. 75, N 6. Suppl. P. S93-S98.

35. Orbo A., Arnes M., Pettersen I., Larsen K. et al. Down-regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2010. Vol. 89, N 11. P. 14381446.

36. Baak J.P., Mutter G.L. EIN and WHO94. Considering the classification of endometrial hyperplasia // J. Clin. Pathol. 2005. Vol. 58. P. 1-6.

37. Vereide A.B. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone // Gynecol. Oncol. 2003. Vol. 91, N 3. P. 526-533.

38. Cleator S.J., Ahamed E., Coombes R.C., Palmieri C. A 2009 update on the treatment of patients with hormone receptor-positive breast cancer // Clin. Breast Cancer. 2009. Vol. 9, suppl. 1. P. S6-S17.

39. Critchley H.O., Wang H., Kelly R.W., Gebbie A.E., Glasier A.F. Progestin receptor isoforms and prostaglandin dehydrogenase in the endometrium of women using a levonorgestrel-releasing intrauterine system // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13, N 5. P. 1210-1217.

40. Weng M., Li L., Feng S., Xie M., Hong S. Effects of levonorgestrel-releasing intrauterine system on endometrial estrogen and аprogesterone receptors in patients with endometrial hyperplasia // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2012. Vol. 32, N 9. P. 1350-1354.

41. Чернуха Г.Е., Иванов И.А., Думановская М.Р. К вопросу о гормональной чувствительности полипов эндометрия и эффективности применения левоноргестрел содержащей внутриматочной системы в качестве метода вторичной профилактики // Акушерство и гинекология. 2020. № 6. С. 65-71.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)