Склерозирующий лихен вульвы (СЛВ) относится к числу редких заболеваний, предположительно аутоиммунного генеза [1]. Заболевание чаще диагностируется у женщин в менопаузальном периоде, однако охватывает пациенток репродуктивного и даже детского возрастов. В последнее время отмечается тенденция прироста заболеваемости СЛВ. Заболевание имеет разнообразные клинические проявления на вульве. Наиболее распространенными симптомами являются зуд и жжение в наружных половых органах (НПО). Совместно с диспареунией они оказывают значительное влияние на качество жизни и сексуальное здоровье женщины. Лечение СЛВ симптоматическое - прежде всего локальное применение глюкокортикоидов (ГК), эмолентов и противоаллергических средств. Терапия второй линии включает топические ингибиторы кальциневрина. Часть пациенток отказываются использовать лекарственные средства с гормональным компонентом или имеют противопоказания к ним. В 1991 г. [2] описан опыт применения СО2-лазера у пациенток с СЛВ в хирургических режимах. За три десятка лет данная технология совершенствовалась и в настоящее время для лечения СЛВ используют 3 вида лазеров: фракционный микро-аблятивный С02-лазер (длина волны 10 600 нм) и неабляционные фототермический эрбиевый Er: YAG (2940 нм) и неодимовый Nd: YAG (1064 нм) [3-5]. Мы представляем результаты одноцентрового проспективного контролируемого исследования в параллельных группах, сравнивающего эффективность фракционного микроаблятивного С02-лазера с локальным применением ГК для лечения пациенток с СЛВ.
Цель исследования - определить наиболее эффективную стратегию лечения пациенток со СЛВ.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России и получило одобрение комиссии по этике биомедицинских исследований (№ 11111, заседание № 11 от 11.12.2017). Все пациентки подписали информированное согласие на проведение лечения. C 2017 по 2019 г., согласно критериям включения и исключения (табл. 1), были обследованы и пролечены 42 женщины с диагнозом СЛВ.
Таблица 1. Критерии включения в исследование и исключения из него
&hide_Cookie=yes)
Пациентки рандомизированы на 2 группы: в 1-ю включены 25 женщин, которым проведено микроаблационное фракционное воздействие на лазерной системе SMARTXIDE2 V2LR, DEKA (Италия), во 2-ю - 17 пациенток, применявших локально на область вульвы 0,05% мазь клобетазола пропионата в течение 3 мес: 1 раз в день - 1-й месяц, через день в течение 2-го месяца и дважды в неделю в течение 3-го месяца (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Дизайн исследования: контролируемое клиническое исследование в параллельных группах
Количество лечебных сеансов у пациенток 1-й группы варьировало от 1 до 4, средний интервал между воздействиями составил 30 дней. Параметры указаны в табл. 2. Данные параметры были выбраны на основе исследований, проведенных раннее [5-8]. Если установленные параметры вызывали дискомфорт у пациентки, количество импульсов снижалось до 1. Лазерное воздействие проводилось под аппликационной анестезией кремом, содержащим 25 мг лидокаина и 25 мг прилокаина, в дозе 2 г на 10 см2, анестетик наносился под окклюзионную повязку на кожу на 40-60 мин и на 5-10 мин на слизистые. Перед лазерным воздействием анестетик полностью удаляли, что исключало поглощение лазерного излучения кремом. Средняя продолжительность лазерного сеанса варьировала от 15 до 20 мин.
Таблица 2. Параметры для лечения склерозирующего лихена вульвы на лазерной системе SMARTXIDE² V²LR, DEKA (Италия)
&hide_Cookie=yes)
Обрабатывали влагалище, область уретры, вульвы и перианальной области. Проводили один полный проход, при котором обработанные области не накладывались друг на друга (рис. 2).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Схема проведения сеанса фракционного лазерного фототермолиза
Преддверие влагалища, вульва и перианальная область были разделены на 13 зон. Цифрами показана последовательность обработки наружных половых органов у женщин.
Объективизацию жалоб и контроль эффективности проводимой терапии осуществляли путем оценки валидированных опросников. Первичным конечным результатом была разница в симптомах, собранных с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Каждая пациентка количественно (в баллах от 0 до 10) отражала субъективные ощущения симптомов СЛВ: жжение, боль, зуд, сухость, диспареуния в наружных половых органах, где 0 характеризовал самый низкий уровень (нет симптома), 10 - самый высокий показатель (крайний уровень). Вторичным конечным результатом эффективности терапии были различия по опроснику индекса женской сексуальной функции (ИЖСФ), индекса вагинального здоровья (ИВЗ). Данный опросник оценивает ключевые составляющие половой функции женщин: желание, возбуждение, увлажненность, оргазм, удовлетворенность и боль. Каждый параметр измерялся по 5-балльной шкале, общий балл по шкале от 2 до 36. ИВЗ позволил оценить степень вульвовагинальной атрофии и включал следующие показатели: объем и качество влагалищных выделений, уровень рН отделяемого влагалища и состояние эпителия влагалища - его увлажненность, эластичность, истонченность и, соответственно, подверженность травматизации. Каждый из параметров оценивали по 5-балльной шкале, где 1 - наихудшее состояние, 5 - наилучшее состояние, затем баллы суммировали. Максимальный показатель составляет 25 баллов. Состояние эпителия влагалища 20 баллов и ниже соответствует вульвовагинальной атрофии.
Результаты оценивали в динамике через 3, 6 и 12 мес с момента окончания лечения в 1-й группе, максимальный период наблюдения во 2-й группе составил 6 мес.
Статистический анализ
Данные вносили в специально разработанную форму на основе электронных таблиц. Обработку данных проводили с использованием статистического пакета R v.3.5.
Для количественных данных описательные статистики представлены в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (IQR). Для оценки значимости различий при сравнении двух групп применялся тест Манна-Уитни, при сравнении большего числа групп - тест Краскела-Уоллиса, данные о вероятности ошибки первого рода при приводятся как р. Критическим значением для отклонения нулевой гипотезы принималось значение р=0,05. Для качественных признаков данные представлены в виде абсолютного числа и доли в процентах [n (%)]. Для оценки статистической значимости различий долей применяли тест χ2 Пирсона либо при малом количестве наблюдений - точный тест Фишера. Критическим значением для отклонения нулевой гипотезы принималось значение р=0,05. Данные о вероятности ошибки первого рода при приводятся как р.
Результаты
При сравнительном анализе клинико-анамнестических данных между группами не выявлено статистических различий (табл. 3). Средний возраст пациенток составил 50 лет. Период постменопаузы в среднем достигал 9 лет.
Таблица 3. Сравнение исследуемых групп по клинико-анамнестическим данным (Me и IQR)
&hide_Cookie=yes)
Большинство пациенток (31/42, 74%) до вступления в исследование в разное время получали лечение по поводу СЛВ: в 45% (19/42) случаев женщины получали локальные ГК (и были резистентны к ним) и антибактериальную терапию, 26% (11/42) пациенток регулярно использовали регенеративные мази (на основе декспантенола), 21% (9/42) имели опыт применения противовирусной и иммуномодулирующей терапии (см. табл. 3).
Известно, что эндокринные и аутоиммунные заболевания наиболее распространены среди пациенток с СЛВ. Проведенный нами анализ сопутствующих заболеваний показал превалирование хронических аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (ХАИТ), которые отмечались у 9/42 (21%) пациенток.
Анализ кожно-слизистых изменений НПО показал равномерное распределение склеротических процессов на слизистых оболочках и коже в обеих группах: в среднем в 83% (35/42), 74% (31/42) и 69% (29/42) случаев соответственно очаги располагались на малых и больших половых губах, а также в складках между ними (рис. 3), на перианальную область пришлось только 16% (7/42), которая также подвергалась обработке во время лечения.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3. Распределение очагов склерозирующего лихена на наружных половых органах женщин, %
&hide_Cookie=yes)
Рис. 4. Динамика ощущения жжения и боли в наружных половых органах (НПО) у пациенток со склерозирующим лихеном вульвы.
Статистически значимое отличие от исходного уровня: * - 1-я группа, # - 2-я группа.
В ходе СО2-лазерного воздействия не наблюдалось побочных эффектов во время и в день манипуляции, пациентки ощущали чувство тепла, умеренное жжение, иногда наблюдался слабый отек в области воздействия, данные изменения носили преходящий характер.
Пациентки 2-й группы перед началом лечения имели более высокие исходные значения по шкале ВАШ в параметрах: жжение, зуд и диспареуния в НПО (табл. 4).
Таблица 4. Динамика показателей визуальной аналоговой шкалы до и через 6 мес после лечения в сравниваемых группах
&hide_Cookie=yes)
Детальный анализ пациенток исследуемых групп показал высокую эффективность - 56% в 1-й группе, 53% - во 2-й группе, в купировании симптомов жжения и в 50% в 1-й группе, 43% во 2-й группе - снижение болезненности в области НПО у пациенток обеих групп (рис. 4). Данный результат лечения сохранялся в течение 6 мес, p=0,3 (табл. 5).
Таблица 5. Эффективность лечения склерозирующего лихена вульвы
&hide_Cookie=yes)
* Полная клиническая эффективность, % в скобках - частичная клиническая эффективность (купирование симптома ≥ 50%).
Наиболее распространенный и интенсивный симптом СЛВ - зуд в НПО, показал стабильные результаты на протяжении 6 мес наблюдения после 3-месячного курса локальным ГК (0,05% клобетазола пропионат) по сравнению с лазерным воздействием (рис. 5). Пациентки в 1-й группе отмечали усиление зуда в НПО с 3-го месяца после лечения, однако разница не была статистически значимой (p=0,6). Эффективность купирования зуда к 6-му месяцу после лечения составила 56 % в 1-й группе и 65% во 2-й.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 5. Динамика зуда в наружных половых органах (НПО) у пациенток со склерозирующим лихеном вульвы
Статистически значимое отличие от исходного уровня: * - 1-я группа, # - 2-я группа.
Актуальным представляется анализ диспареунии и сухости в НПО, которые имели наилучший и статистически значимый ответ (p=0,01 и 0,02 соответственно) после микроаблативного фракционного СО2-лазерного воздействия по сравнению с традиционной терапией СЛВ (рис. 6). Несмотря на увеличение с 6-го месяца периода наблюдения сухости в НПО среди пациенток 1-й группы, полная клиническая эффективность лечения (симптом имеет значение 0 баллов) к 6-му месяцу периода наблюдения составила для диспареунии и сухости 55 и 31% соответственно в группе женщин, получавших лазерное воздействие.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 6. Динамика диспареунии и сухости в наружных половых органах (НПО) у пациенток со склерозирующим лихеном вульвы
Статистически значимое отличие от исходного уровня: * - 1-я группа, # - 2-я группа; ** - cтатистически значимая разница между 1-й группой (СО2) и контрольной (ГК).
Согласно данным опросника ИЖСФ, сексуальная функция улучшалась после лечения у женщин в 1-й группе и показывала стабильные результаты на протяжении 6 мес после лазерного воздействия по всем 6 показателям (рис. 7): желание, возбуждение, увлажнение, оргазм, удовлетворение и боль, что согласуется с другими исследованиями. Женщинам проводили фракционное СО2-лазерное воздействие как во влагалище, так и на область вульвы, локальные ГК наносили только наружно. Мы полагаем, что усиление сексуальной функции связано именно с внутривагинальным лазерным воздействием по методике MonaLisa Touch. Важно отметить, что ГК не влияли ни на один параметр сексуальной сферы пациенток, кроме желания, что, по-видимому, связано с уменьшением основных симптомов СЛВ (зуда и жжения) и переключением акцента на качество жизни, в том числе на ее сексуальный аспект.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 7. Оценка женской сексуальной функции (ИЖСФ) до и в течение 6 мес после лечения в исследуемых группах
Несмотря на преобладание в исследуемых группах женщин перименопаузального возраста, средний балл ИВЗ у пациенток со СЛВ в 1-й группе составил 19±3,1 балла и 18±3,6 балла во 2-й группе, что соответствует незначительной атрофии. В ходе лечения отмечалось статистически значимое улучшение показателя ИВЗ после лечения в 1-й группе (p=0,01), где значение составило 22±2,4 балла на 6-м месяце после лечения (рис. 8) по сравнению с 21±2,1 балла у женщин, получавших локальные ГК (p=0,07).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 8. Индекс вагинального здоровья у пациенток исследуемых групп
В объективизации результатов лечения важны данные гинекологического осмотра, именно клинические проявления заболевания позволяют установить его стадию и проанализировать ответ на проводимую терапию. На рис. 9 представлена динамика лечения пациенток исследуемых групп на ранней и поздней стадиях заболевания.
Терапия 0,05% клобетазолом пропионатом в течение 3 мес: 1 раз в день 1 мес, через день - 2-й месяц, дважды в неделю -3-й месяц.
&hide_Cookie=yes)
Пациентка К., 33 года, склерозирующий лихен (ведущие симптомы - зуд, сухость в НПО). Длительность заболевания - 5 лет (ранняя форма).
&hide_Cookie=yes)
Пациентка З., 52 года, склерозирующий лихен (ведущие симптомы - зуд, жжение, сухость в НПО). Длительность заболевания - 3 года (поздняя форма).
2. Фракционный СО2-лазерный фототермолиз на установке DEKA.
&hide_Cookie=yes)
Пациентка А., 26 лет, склерозирующий лихен (ведущий симптом - диспареуния). Длительность заболевания - 1,5 года (ранняя форма).
&hide_Cookie=yes)
Пациентка Б., 47 лет, склерозирующий лихен (ведущий симптом - зуд вульвы). Длительность заболевания - 5 лет (поздняя форма).
Рис. 9. Динамика лечения склерозирующего лихена вульвы до и спустя 6 мес после терапии
НПО - наружные половые органы.
Обсуждение
СЛВ характеризуется многообразием симптомов и отсутствием единого взгляда на патогенез заболевания, поэтому не существует эффективного средства, позволяющего устранить весь комплекс симптомов. По данным нашего исследования, наилучшие показатели купирования наиболее распространенного и изнуряющего симптома СЛВ - зуда в НПО достигнуты при использовании локальных ГК (0,05% клобетазола пропионат). Пациентки сразу отмечали улучшение общего состояния по сравнению с ФЛФ, в ходе которого на 3-е сутки у большинства пациенток отмечается обратимое усиление зуда, связанное с началом процессов регенерации. Однако симптомы второй значимости: сухость и диспареуния, резистентные к терапии ГК, -эффективнее купируются микроаблативным фракционным СО2-лазерным воздействием. Болезненность и жжение в НПО в одинаковой степени снижают оба способа лечения СЛВ.
Основной целью лечения СЛВ является достижение длительной и стойкой ремиссии заболевания. Наши результаты показали, что микроаблативное фракционное воздействие на лазерной системе SMARTXIDE2 V2LR, DEKA (Италия) купирует симптомы СЛВ и сохраняет клиническую эффективность в течение 6 мес по следующим параметрам: 81% - сухость, 73% - жжение, 70% - боль, 56% - зуд и 55% - диспареуния в НПО. Раннее проводились подобные исследования, они показали хорошие результаты в лечении СЛВ, однако пациентки в ходе исследования принимали локальные ГК. Преимущество нашего исследования заключается в отсутствии поддерживающей терапии между сеансами лазерного воздействия и в периоде наблюдения.
Следует отметить, что СО2-лазерное воздействие имеет иной механизм действия, в отличие от локальных ГК, стимулирует нео- и ангиогенез в тканях, продолжающийся 6 мес и более, даже после прекращения лазерного воздействия. Максимальный период наблюдения в 1-й группе достигал 12 мес, в ходе которого средние показатели по шкале ВАШ оставались стабильными.
Заключение
Таким образом, наиболее выраженный и часто встречающийся симптом СЛВ - зуд в НПО эффективнее снижается на фоне применения гормональной терапии в виде локального нанесения ГК очень сильного действия, которая в настоящее время является терапией первой линии. Однако ГК малоэффективны при сухости и диспареунии, лучший результат в снижении которых достигается после СО2-лазерного воздействия и сохраняется в течение 6 мес и более. Жжение и болезненность в НПО имеет тенденцию к снижению при обоих методах лечения СЛВ.
Анализируя полученные данные, мы рекомендуем начинать терапию СЛВ с применения локальных ГК, чтобы воздействовать на более выраженный симптом - зуд в НПО. В случае отсутствия зуда в НПО и при жалобах на жжение, боль, сухость и диспареунию, противопоказаниях к ГК целесообразно проводить фракционный СО2-лазерный фототермолиз на область вульвы в режимах 30 (Power) - 1000 (Dwell time) - 1000 (Spacing) 2-3 (SmartStack) трижды с интервалом в 30-40 дней. Последующее осмотр пациентки проводится через 1 мес после лечения, далее каждые 6 мес в течение 2 лет.
Литература/References
1. Tran D.A., Tan X., Macri C.J., Goldstein A.T., Fu S.W. Lichen Scle-rosus: An autoimmunopathogenic and genomic enigma with emerging genetic and immune targets. Int J Biol Sci. 2019; 15 (7): 1429-39.
2. Stuart G.C., Nation J.G., Malliah V.S., Robertson D.I. Laser therapy of vulvar lichen sclerosus et atrophicus. Can J Surg. 1991; 34 (5): 469-70.
3. Preti, M., VieiraBaptista P., Digesu G.A., et al. The clinical role of LASER for vulvar and vaginal treatments in gynecology and female urology: An ICS/ISSVD best practice consensus document. Neurourol Urodyn. 2019; 38: 1009-23.
4. Bizjak Ogrinc U., Senear S., Luzar B., Lukanovic A. "Efficacy of Nonablative Laser Therapy for Lichen Sclerosus: A Randomized Controlled Trial"
J. Obstet Gynaecol Can. 2019; 41 (12): 1717-25.
5. Lee A., Lim A., Fischer G. Fractional carbon dioxide laser in recalcitrant vulval lichen sclerosus. Australas J Dermatol. 2016; 57:.39-43. Available online at: https://doi.org/10.1111/ajd.12305
6. Salvatore S., Nappi R.E., Parma M., Chionna R., Lagona F., Zerbinati N., Ferrero S., Origoni M., Candiani M., Leone Roberti Maggiore U. Sexual function after fractional microablative CO2 laser in women with vulvovaginal atrophy. Climacteric. 2015; 18 (2): 219-25.
7. Salvatore S., Nappi R.E., Zerbinati N., Calligaro A., Ferrero S., Origoni M., Candiani M., Leone Roberti Maggiore U. A 12-week treatment with fractional laser for vulvovaginal atrophy: a pilot study. Climacteric. 2014; 17 (4): 363-9.
8. Pagano T., Conforti A., Buonfantino C., et al. Effect of rescue fractional microablative CO2 laser on symptoms and sexual dysfunction in women affected by vulvar lichen sclerosus resistant to long-term use of topic corticosteroid: a prospective longitudinal study. Menopause. 2020; 27 (4): 418-22.