Скрининг в I триместре беременности, выполняемый между 11 (+0) и 13 (+6) нед беременности, - это признанное международное исследование для прогнозирования риска основных хромосомных анеуплоидий у плода. Весьма заманчивой представляется идея при проведении комплекса пренатальной диагностики оценивать не только риск анеуплоидий, но и риск таких грозных осложнений беременности, как преэклампсия (ПЭ), задержка внутриутробного роста плода (ЗВУР), преждевременные роды (ПР), антенатальная гибель плода (АГП) [1, 2]. Перечисленные плаценто-ассоциированные осложнения беременности встречаются намного чаще, чем хромосомные аномалии (ХА) и врожденные пороки развития (ВПР) у плода. С точки зрения экономической эффективности при этом желательно использовать те же самые маркеры, так как внедрение дополнительных лабораторных показателей приведет к увеличению финансовых затрат. Проводить скрининг на развитие осложнений беременности параллельно со скринингом на ХА плода удобно также с организационных позиций [2].
Комбинированный пренатальный скрининг состоит из специфического математического алгоритма определения
риска наиболее известных анеуплоидий, который включает оценку ультразвуковых показателей (в том числе измерение толщины воротникового пространства - ТВП), характеристику акушерского анамнеза (количество беременностей, родов, абортов и выкидышей), а также биохимических переменных: ассоциированный с беременностью белок плазмы А (PAPP-A), β-субъединица хорионического гонадотропина человека (β-hCG) [3, 4].
Корреляции данных показателей с возможными осложнениями беременности ранее уже были описаны в литературе. Многие исследователи единодушны в отношении повышенного риска неблагоприятных исходов беременности у пациенток с низким уровнем PAPP-A [5, 6]. Например, в исследовании M. Kaijomaa и др. (Финляндия) было показано, что у пациенток в I триместре беременности с уровнем PAPP-A <0,3 МоМ, была достоверная связь с осложнениями беременности. Низкий уровень PAPP-A и связанные с ним неблагоприятные исходы отражают сниженную функцию плаценты, которая обусловлена морфологическими изменениями в ней [7]. В исследовании с участием 4605 пациенток (у 333 из них развилась ПЭ в течение беременности), проведенном на иранской популяции, было показано, что у беременных женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ, уровень РАРР-А был достоверно ниже, а β-ХГЧ, напротив, существенно выше [8]. Кроме того, по некоторым данным, уровень РАРР-А <10-го перцентиля повышает риск преждевременных родов [9]. Опровергая вышеуказанные данные, датские ученые Y.B. Hansen и соавт. показали, что ни ПЭ, ни сочетание ЗВУР и преэклампсии не связаны с низким уровнем РАРР-А, как сообщалось ранее [10].
Помимо биохимических, для расчета риска больших акушерских синдромов теоритически могут использоваться ультразвуковые показатели. Так A. Bilagi и соавт. (2015) показали повышение риска выкидыша при увеличении значений ТВП, опровергнув при этом гипотезу о корреляцию невынашивания беременности с биохимическими маркерами [11]. В исследовании российских авторов было показано, что ТВП >3 мм и отрицательный кровоток в венозном протоке, выявленные в сроке беременности 11-14 нед, отражают ранние гемодинамические нарушения у эмбриона, что может быть маркером не только пороков сердца у плода (как связанных, так и не связанных с ХА), но и тяжелой ПЭ [12].
Отдельного внимания заслуживает ранний скрининг на ПЭ, поскольку он уже внедряется в рутинную клиническую практику во многих странах и в части регионов России. Поскольку большинство исследователей на сегодняшний день сходятся во мнении, что ПЭ и ЗВУР - это состояния, имеющие общие патогенетические механизмы, предполагается, что проведение профилактики ПЭ также снижает риск ЗВУР [2]. На сегодняшний день существует несколько биомаркеров, которые были оценены как скрининговые тесты для прогнозирования ПЭ на ранних и поздних сроках беременности - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1, плацентарный фактор роста (PIGF), фактор роста эндотелия сосудов и ультразвуковая допплерография маточных артерий (измерения пульсационного индекса - PI). Действительно, значения этих показателей коррелируют с риском возникновения ПЭ, но ни один из них не имеет доказательств экономической эффективности и целесообразности [13, 14].
В алгоритм скрининга на ПЭ, одобренный FMF, входят такие параметры, как РАРР, PIGF, измерение среднего артериального давления (САД), допплерометрия маточной артерии и ряд материнских характеристик [15]. Определение биомаркера PAPP-A является частью скрининга на ХА в I триместре беременности и может иметь дополнительное преимущество предсказания вероятности ПЭ без дополнительных затрат. Измерение САД и PI маточной артерии тоже не представляет особых сложностей. А вот обеспечение всех беременных анализом на уровень PIGF требует серьезных материальных вложений со стороны государства [16]. Существует и иной подход - оценка уровня риска ПЭ только по наличию факторов риска. К достоинствам этого метода можно отнести то, что он бесплатный, однако чувствительность и специфичность такой оценки достаточно низкие [15].
При анализе научной литературы мы отметили, что результаты комбинированного пренатального скрининга I триместра беременности в разных популяциях могут различаться, а число качественных исследований, посвященных взаимосвязи показателей комплекса пренатальной диагностики I триместра с риском осложнений беременности, проведенных на российской популяции, крайне ограничено.
Кроме того, на сегодняшний день в клиническую практику широко внедряется неинвазивный пренатальный скрининг (НИПС), основанный на выделении фетальной ДНК. Возможно, в перспективе он полностью или частично заменит существующий скрининг на хромосомную патологию плода [17]. Уровень фетальной фракции (ФФ), определяемый при проведении НИПС, ряд исследователей тоже рассматривает в качестве предиктора осложнений беременности. По данным этих авторов, низкая ФФ увеличивает риск и других неблагоприятных исходов беременности, таких как невынашивание беременности, АГП, ПР, ЗВУР [18, 19]. Другие авторы высказывают сомнения, что показатель ФФ, полученный при проведении НИПС, сможет заменить биохимические показатели стандартного пренатального скрининга в плане предикции осложненного течения гестации и опасаются, что отмена существующего биохимического скрининга может привести к отсутствию идентификации женщин, подверженных риску неблагоприятного исхода беременности [1, 2].
Цель исследования - оценка взаимосвязи биохимических и ультразвуковых показателей комплекса пренатальной диагностики (КПД) I триместра и НИПС с риском осложнений беременности из группы больших акушерских синдромов: ПЭ, ЗВУР, ПР, АГП.
Материал и методы
Проведено ретроспективное когортное исследование, в которое были включены данные рутинного скрининга в I триместре беременности 391 женщины с 2017 по 2019 г.
Основную группу (1-я группа) составили пациентки, имеющие осложнения беременности из группы больших акушерских синдромов (n=279). В контрольную группу (2-я группа) вошли женщины с благоприятным исходом беременности, завершившейся самопроизвольными или оперативными родами живым доношенным ребенком с нормальной массой тела (n=112).
Пациентки основной группы в соответствии с преобладающими проявлениями больших акушерских синдромов были разделены на 4 подгруппы:
■ 1А (n=103) - пациентки с ПЭ тяжелой степени;
■ 1B (n=67) - пациентки с фетоплацентарной недостаточностью, клинически верифицированной ЗВУР II-III степени (без ПЭ);
■ 1C (n=69) - пациентки со спонтанными ПР в сроке гестации 22-34 нед;
■ 1D (n=40) - пациентки, у которых не было признаков ЗВУР или ПЭ, однако произошла АГП после 22 нед беременности.
Все женщины проживали на территории России и имели славянскую национальность. Средний возраст пациенток основной группы был 30 (26-35) лет, контрольной группы - 30 (28-32) лет, различия статистически не значимы.
Проведен анализ следующих показателей: уровень PAPP-A (абс./МоМ), уровень β-hCG (абс./МоМ), величина ТВП (мм) в сроке беременности 11-13,6 нед; помимо этого, был проведен анализ данных акушерского анамнеза - количества и наличия в анамнезе беременностей, родов, абортов и выкидышей и антропометрических показателей пациенток.
Критерии включения: возраст пациенток 18-38 лет, своевременная постановка на учет в женскую консультацию, проведение КПД I триместра в декретированные сроки.
Критерии невключения: тяжелая соматическая патология, возраст младше 18 и старше 38 лет, инсулинозависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, выявление хромосомных аномалий и пороков развития у плода.
Критерии исключения: отсутствие сведений об исходе беременности.
Скрининг в I триместре проводили в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 01.11.2012 № 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)". Срок беременности определялся с учетом первого дня последней менструации и проведенной ультразвуковой диагностики, куда входило определение копчикотеменного размера (КТР).
НИПС был проведен 64 пациенткам основной (1-й) группы и 56 пациенткам контрольной (2-й) группы в сроке беременности 12-14 нед.
Статистический анализ проводили с использованием программ Statistica Trial и EZR v. 3.2.2; значение p<0,05 считалось статистически значимым. Непрерывные переменные сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни, категориальные переменные - с помощью критерия χ2. Если ряд показателей соответствует нормальному распределению, данные представлены в виде M (SD), где М - среднее значение, SD - среднеквадратическое отклонение. В рядах, где распределение не соответствует нормальному, непрерывные данные представлены в виде Me (Q1-Q3), где Me - медиана, Q1 и Q3 - интерквартильный размах.
Результаты и обсуждение
В табл. 1 описаны параметры репродуктивной функции пациенток исследуемых групп. В основной (1-й) группе было значительно больше, чем в контрольной (2-й), количество пациенток, имеющих аборт в анамнезе - 110 (39,4%) пациенток по сравнению с 27 (24,1%) [р<0,01, χ2 = 8,24, отношение шансов (ОШ) = 2,05, доверительный интервал (ДИ) 1,24-3,36]. Также в основной группе было больше среднее число абортов на 1 пациентку и среднее число случаев невынашивания беременности в анамнезе (р<0,01). Можно сделать вывод, что анамнез, отягощенный по наличию артифициальных и самопроизвольных абортов, повышает риск осложненного течения беременности.
&hide_Cookie=yes)
В подгруппе 1А (пациентки с тяжелой ПЭ) по сравнению с контрольной группой чаще встречались первобеременные пациентки - 37 (35,9%) по сравнению с 26 (23,2%) (р=0,04, χ2=4,18, ОШ=1,85, ДИ 1,03-3,36) и, соответственно, реже повторнобеременные. То, что первая беременность - это фактор риска ПЭ известно, это отмечено и в клинических рекомендациях МЗ РФ [20]. Других значимых различий между группами не выявлено. В подгруппе 1B (пациентки, у которых была диагностирована ЗВУР II-III степени) было установлено большее среднее число артифициальных абортов и случаев невынашивания беременности в анамнезе, чем во 2-й группе: в подгруппе 1B эти показатели были соответственно 0,83 (1,37) и 0,22 (0,59), а во 2-й группе - 0,39 (0,85) и 0,14 (0,42) (р<0,01). Любопытно, что при этом общее количество пациенток с отягощенным анамнезом в этих группах оказалось сопоставимо. Наиболее значимые различия по сравнению с контрольной группой мы выявили у пациенток подгруппы 1C (пациентки со спонтанными ПР). В этой группе различия по всем показателям, приведенным в табл. 2, оказались статистически достоверными: 63 (91,3%) пациентки в этой группе были повторнобеременными, 60 (87%) - повторнородящие, 31 (44,9%) - многорожавшие (р<0,01). Это существенно превышает аналогичные параметры не только контрольной группы, но и других подгрупп основной группы. Доля пациенток, имеющих в анамнезе аборты и потери беременности, также в этой группе оказалась наибольшей (р<0,01). В подгруппе 1D (АГП) достоверных различий по сравнению со 2-й группой не выявлено.
&hide_Cookie=yes)
Мы также проанализировали особенности менструальной функции и гинекологический анамнез обследованных пациенток. Нарушений менструальной функции не выявлено. Достоверных различий по частоте встречаемости гинекологической патологии не получено.
Таким образом, подробная оценка акушерского анамнеза помогает оценить как риск осложнений беременности в целом, так и вероятность отдельных патологических состояний.
В табл. 2 представлены антропометрические показатели обследованных женщин. В основной группе средний рост пациенток был ниже, чем в контрольной группе, - соответственно 163 (158-167) см и 167 (164-170) см (р<0,05). Аналогичная тенденция наблюдалась во всех подгруппах основной группы, кроме 1D. По средней массе тела заметных различий между пациентками обеих групп нет. Однако в подгруппе 1B этот показатель оказался самым низким - 56,5 (50,9-65) кг, были получены статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой, в которой средняя масса тела пациенток была 63,4 (58,1-74) кг (р<0,05). Самая высокая масса тела наблюдалась в подгруппе 1А - она составила 66 (56,9-74) кг. При этом в этой подгруппе достоверно выше оказался индекс массы тела (ИМТ) - 24,3 (21,2-28,2) кг/м2, в контрольной группе средний ИМТ - 23 (21-25,2) кг/м2 (р<0,05). Количество пациенток с ожирением в основной группе существенно опережало контрольную группу - 53 (19%) в 1-й группе и всего 8 (7,1%) во 2-й группе (р<0,01, χ2=8,52, ОШ=3,05, ДИ 1,34-6,64). Больше всего пациенток с ожирением наблюдалось в подгруппах 1А и 1С - по 25 (24,3%) и 18 (26,1%) соответственно. Пациенток с дефицитом массы тела было намного меньше - 19 (6,8%) в 1-й группе, 4 (3,6%) во 2-й группе (р>0,05). Больше всего пациенток с ИМТ <18 кг/м2 в I триместре было в подгруппе 1В - 7 (10,4%), но различия по сравнению со 2-й группой статистически не достоверны. Полученные результаты показывают, как важно разъяснять пациенткам, что на прегравидарном этапе необходимо стремиться к нормализации массы тела. Кроме того, можно утверждать, что избыток массы тела более опасен, чем ее дефицит.
В табл. 3 и на рис. 1 представлен анализ биохимических показателей, относящихся к КПД. Значимые различия получены только для уровней РАРР-А. В основной группе средний уровень РАРР-А (MoM) оказался существенно ниже, чем в контрольной, - 0,9 (0,64-1,22) МоМ по сравнению с 1,13 (0,79-1,6) МоМ (р<0,01). При анализе отдельных подгрупп аналогичная закономерность выявлена для подгрупп 1А и 1С. Мы также проанализировали долю пациенток с уровнем РАРР-А ниже или выше определенных пороговых значений.
&hide_Cookie=yes)
По относительному количеству пациенток с уровнем РАРР-А <0,5 MoM достоверных различий между основной и контрольной группой не выявлено, но в подгруппе 1B таких пациенток оказалось больше всего - 14 (20,9%) человек, что существенно выше, чем в контрольной группе, - там их было только 9 (8%) (р<0,05, χ2=6,19, ОШ=3,02, ДИ 1,23-7,44). Более значимые различия выявлены, если пороговым значением считать уровень РАРР-А <0,3. В основной группе было 20 (7,2%) пациенток с уровнем РАРР-А <0,3, а в контрольной - только 1 (0,9%) (р<0,01, χ2=6,19, ОШ=8,57, ДИ 1,14-64,7). Достоверными оказались различия по сравнению с контролем в подгруппах 1B и 1D. Количество пациенток с уровнем РАРР-А >1,5 МоМ, напротив, самым высоким оказалось во 2-й группе - 31 (27,7%) по сравнению с 42 (15,1%) в 1-й группе (р<0,01, χ2=8,39, ОШ=0,46, ДИ 0,27-0,79). Статистически достоверные различия по данному параметру выявлены также с подгруппами 1А и 1C. Для показателя β-hCG достоверных различий не выявлено.
&hide_Cookie=yes)
Полученные нами данные согласуются с результатами, полученными исследователями ранее [5-9, 15]. Но мы хотим подчеркнуть, что более низкий уровень РАРР-А отмечается не только при ПЭ - РАРР-А <0,3 МоМ может быть также предиктором ЗВУР без ПЭ и АГП. Высокий уровень РАРР-A ->1,5 МоМ - маркер благоприятного течения беременности. Оценка уровня β-hCG при прогнозировании акушерских осложнений не значима.
Основываясь на данных научной литературы [11, 12], мы сочли необходимым проанализировать величину ТВП у пациенток исследуемых групп. В 1-й группе среднее значение ТВП оказалось 1,83 (1,44-2,07) мм, во 2-й группе - 1,72 (1,4-1,99) мм, различия не значимы. Наиболее высоким значение ТВП оказалось в подгруппе 1D - 2,03 (1,6-2,1) мм, различия по сравнению со 2-й группой статистически достоверны (р<0,05). Иными словами, увеличение ТВП повышает риск гибели плода во время беременности даже при отсутствии у него ХА.
При анализе результатов НИПС нас интересовал уровень ФФ у пациенток исследуемых групп. Результаты представлены в табл. 4 и на рис. 2. Различия между основной и контрольной группой статистически достоверны (р<0,05). При делении основной группы на отдельные подгруппы достоверных различий определить не удалось, вероятно, из-за небольшого количества пациенток в каждой подгруппе.
&hide_Cookie=yes)
На сегодняшний день убедительных данных о значении РАРР-A в прогнозировании осложнений беременности значительно больше, чем об уровне ФФ. В перспективе учет показателя ФФ может либо заменить, либо дополнить параметры, широко используемые на сегодняшний день. Поэтому, обсуждая вопрос внедрения НИПС в программы ведения беременности, нужно проводить дальнейшие исследования, направленные на поиск новых алгоритмов скрининга на риск акушерских осложнений.
&hide_Cookie=yes)
Заключение
Данные акушерского анамнеза являются важнейшим компонентом оценки риска акушерских осложнений. Имеют большое значение антропометрические параметры пациенток - ожирение является фактором риска больших акушерских синдромов, особенно ПЭ и ПР. Среди показателей комплекса пренатальной диагностики I триместра для оценки риска акушерских осложнений наибольшее значение имеет уровень РАРР-A. Особенно значимым является снижение уровня РАРР-А <0,3 МоМ. Уровень РАРР-А >1,5 МоМ при этом можно считать благоприятным прогностическим показателем, достоверно снижающим уровень риска осложнений беременности в целом и конкретно ПЭ и ПР. Уровень p-hCG при оценке риска осложненного течения беременности существенного значения не имеет. Увеличение ТВП в отсутствие ХА у плода сопряжено с риском АГП даже при неосложненном течении беременности. При проведении НИПС более низкий уровень ФФ определяется у пациенток с последующим осложненным течением гестации, однако данный параметр требует дальнейшего изучения. В перспективе уровень ФФ может заменить либо дополнить другие показатели, использующиеся для оценки риска акушерских осложнений.