Рак шейки матки (РШМ) занимает 4-е место по смертности от онкологических заболеваний среди женщин во всем мире и зависит от уровня экономического развития государства. В США, Канаде, Австралии и странах Европы он не превышает 2,2 случая смерти на 100 тыс. женщин [1]. Более 85% летальных исходов от РШМ приходится на страны с низким и средним уровнем доходов [2].
В России смертность от РШМ не снижается в течение последних 10 лет и составляет 4,4-7,1 на 100 тыс. женщин [1]. Высокая заболеваемость также приводит к серьезным экономическим потерям: средние затраты на лечение больной РШМ оцениваются в 1 млн рублей [3].
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с целью снижения заболеваемости и смертности от РШМ охват эффективным цервикальным скринингом должен составлять 80% женского населения. В 2018 г. в докладе генерального директора ВОЗ было отмечено, что только 22 страны, в основном с высоким уровнем экономического развития, достигли вышеозначенных результатов. В большинстве стран уровень участия <50%. В развивающихся странах из-за ограниченных финансовых ресурсов, отсутствия организованных программ, оппортунистического вида скрининга, фрагментарности обследования и недоступной инфраструктуры лечебных учреждений -<10% [4]. Кроме того, многие страны сталкиваются с проблемами, связанными с некачественным скринингом и отсутствием надлежащего контроля пациенток с положительными результатами.
Результаты скрининга на РШМ на территории России неутешительны. К примеру, на территории Московской области, население которой достигло более 7,4 млн человек (2016), скринингу РШМ подлежат около 2,6 млн женщин. По программе диспансеризации в России рекомендуется проведение скрининга 1 раз в 1-3 года. Таким образом, ежегодно скринингу подлежат 2 608 000/3 ~867 тыс. человек. Следовательно, доля обследованных женщин по отношению к потребности: 27 000/867 000 составляет 3%. Очевидно, что скрининг с охватом 3% - это не скрининг [5], и прирост запущенных форм РШМ будет наблюдаться и в дальнейшем. Это можно объяснить недостаточными профилактическими мерами, а также спорадическим (оппортунистическим) видом скрининга [6].
Известно, что в большинстве наблюдений РШМ и предраковые поражения вызывает вирус папилломы человека (ВПЧ). Как показывают исследования, инфицирование ВПЧ в популяции российского населения не отличается от западных стран, где смертность от РШМ ниже [7].
Согласно рекомендациям ВОЗ, в комплексный подход к борьбе с РШМ входит первичная профилактика - вакцинация против вируса папилломы человека среди девочек и мальчиков 9-14 лет, т.е. до начала половой жизни [8].
По данным ВОЗ за 2018 г., в 84% экономически развитых стран вакцинация против ВПЧ обязательна и гарантирована государством. В странах со средним и низким уровнем развития вакцинация внедрена в 31 и 12% соответственно [9].
В настоящее время доступны 3 вакцины против ВПЧ: двухвалентная Церварикс (против 16 и 18-го типов ВПЧ), четырехвалентная Гардасил (против 6, 11, 16 и 18-го типов ВПЧ) и девятивалентная Гардасил-9 (против типов ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58) [10].
Вакцинация против ВПЧ эффективнее, если проводить ее до инфицирования, поэтому рекомендуется прививать девочек от 9 до 14 лет, когда большинство из них еще не ведут половую жизнь. Вакцина против ВПЧ является самой экономически выгодной мерой профилактики РШМ, но при этом она не заменяет скрининг РШМ [11].
Около 90% всех случаев инфицирования ВПЧ самостоятельно элиминирует, однако каждая инфицированная женщина имеет высокий риск длительной персистенции вируса, а предраковые поражения могут прогрессировать в РШМ. На долю ВПЧ 16 и 18-го типов приходится 70% всех случаев предраковых неоплазий, которые при отсутствии лечения могут привести к РШМ в течение 15-20 у пациенток с нормальным иммунным статусом [12].
В 2018 г. FIGO отметила высокую эффективность вакцинации против ВПЧ в борьбе с РШМ. Результаты наблюдения за девочками после вакцинации, проведенными в Королевском женском госпитале в Австралии, показали снижение распространенности ВПЧ на 90%. Ведущий автор исследования Сюзанна Гарланд заявила: "Вакцины против ВПЧ, если они будут эффективно использоваться, должны привести к глобальной ликвидации новых случаев рака шейки матки и других видов рака, детерминированных ВПЧ, к 2050 г." [13].
Вторичная профилактика рака шейки матки: скрининг и лечение предраковых дисплазий
Скрининг на РШМ - это тестирование на предраковые поражения и рак среди асимптомных женщин, чувствующих себя абсолютно здоровыми [14].
Плоскоклеточный рак - наиболее распространенный гистологический подтип, на него приходится около 70% всех случаев РШМ [15]. Предиктором РШМ являются предраковые плоскоклеточные поражения, которые гистопатологически классифицируются как цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN - cervical intraepithelial neoplasia). CIN подразделяются на следующие категории: CIN 1 - дисплазия легкой степени; CIN 2 - умеренная дисплазия; CIN 3 - тяжелая дисплазия и карцинома in situ (CIS). CIN 2 и CIN 3 являются истинными предраковыми состояниями шейки матки [10].
Интервал между инфицированием ВПЧ и прогрессированием до CIN III составляет 5-7 лет, между QN III и инвазивным раком, как правило, - около 10-30 лет и более [16]. Основы такого развития не очень понятны, но существуют некие факторы риска, которые включают тип ВПЧ и степень его онкогенности, иммунный статус, сопутствующие инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), такие как вирус простого герпеса (ВПГ), хламидийная инфекция, гонорея и др., число родов и рождение первого ребенка в молодом возрасте, табакокурение [17].
Продолжительный период канцерогенной трансформации от инфицирования ВПЧ до инвазивного рака дает широкие возможности для выявления заболевания на ранних стадиях, когда лечение высокоэффективно [10].
По рекомендациям ВОЗ, каждой женщине в возрасте 3049 лет минимум 1 раз в жизни необходимо пройти скрининг на РШМ (ВОЗ, 24.01.2019). Оптимальные в дальнейшем интервалы между исследованиями не должны превышать 5 лет (не более 10 лет, если выявлены онкогенные типы ВПЧ).
Эффективными скриннинговыми методами во всем мире признаны цитологическое исследование - тест по Папаниколау (ПАП-тест) и жидкостная цитология, а также ВПЧ-тест (тестирование на типы ВПЧ высокого онкогенного риска) [2].
В России ПАП-тест остается основным методом скрининга РШМ, несмотря на то что в последние годы многие авторы отмечают низкую чувствительность и высокую частоту ложноотрицательных результатов [18, 19].
Информативность традиционного цитологического метода при CIN и ранних стадиях РШМ варьирует в диапазоне 50-87%. По мнению ряда авторов, у 24-32% пациенток был диагностирован РШМ при отрицательных результатах ПАП-теста [5].
Прежде всего это обусловлено нарушением методики забора клеток врачом или работниками среднего звена (акушерки, фельдшера).
Правила взятия материала для ПАП-теста
■ Мазок необходимо брать с влагалищной части шейки матки, переходной зоны, измененного участка шейки матки, нижней трети цервикального канала.
■ Материал наносят на сухое обезжиренное стекло, высушивают на воздухе, маркируют. В последние годы большинство развитых стран перешли на более эффективную жидкостную цитологию, в таком случае весь биологический материал переносится в пробирку с жидкостью.
■ Эффективность скрининга выше при комбинировании шпателя и щеточки-эндобраш [20].
Качество цитологической диагностики зависит от многих причин: техники взятия материала, его фиксации и окрашивания, методики просмотра препаратов, опыта цитолога и правильной интерпретации мазка. Неадекватное количество эпителиально-клеточного материала, неравномерное распределение, недостаточный захват зоны трансформации, плохо приготовленный неинформативный мазок, содержащий экссудат, кровь и скопления клеток, - вот частые причины ошибок цитологической диагностики.
Примерно 2/3 ложноотрицательных результатов традиционного ПАП-теста являются следствием неправильного забора материала или приготовления микроскопических препаратов [21]. Очевидна необходимость дополнительных методов исследования.
Частоту ложноотрицательных результатов ПАП-теста можно уменьшить путем использования жидкостной цитологии. Суть метода заключается в том, что весь материал, полученный с шейки матки, переносят не на стекло, как в случае традиционного мазка, а во флакон со стабилизирующим раствором, который направляют в лабораторию.
Большинство исследователей подтверждают превосходство жидкостной цитологии над обычным ПАП-тестом. При данном методе клетки сохраняют морфологические, молекулярные и биологические свойства. Также можно определить наличие ВПЧ в препарате, без повторного посещения пациенткой клиники [21, 22].
На сегодняшний день невозможно предполагать, что жидкостная цитология полностью заменит традиционный мазок по Папаниколау в условиях низкого уровня материальных ресурсов [22].
Высокой чувствительностью и низким показателем ложноотрицательных результатов обладает исследование полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВПЧ высокого онкогенного риска [23]. Чувствительность скрининга на папилломавирусную инфекцию по выявлению онкопатологии шейки матки превышает 95%, в то время как чувствительность традиционного цитологического скрининга составляет <80% [5]. Комбинированный скрининг - тестирование на ВПЧ и ПАП-тест - в развитых странах позволило повысить чувствительность выявления CIN практически до 99-100% и увеличить интервал между обследованиями до 5-10 лет [11].
В ряде стран в качестве основной стратегии цервикального скрининга внедрен либо планируется к внедрению первичный ВПЧ-скрининг (Австралия, Италия, Нидерланды, Великобритания и др.) с последующей triage-сортировкой пациенток и использованием нового метода диагностики РШМ и ее предраковых состояний (цитология, генотипирование ВПЧ, выявление таких биомаркеров, как р16 и т.д.) [24].
В июле 2018 г. на мировом рынке было представлено около 250 видов ВПЧ-тестов. Однако эффективность далеко не всех из них могла быть подкреплена клиническими исследованиями, а результаты тестирования большей части не были представлены на страницах какого-либо рецензируемого научного периодического издания [25]. Еще меньшее число тестов удовлетворяли международным консенсусным критериям применения такого рода тестов в первичном скрининге РШМ. При этом стоит отметить, что в 2015 г. насчитывалось всего 5 валидированных тест-систем: RealTime High Risk HPV Test (Abbott), Cobas 4800 HPV test (Roche), Onclarity HPV assay (BD Diagnostics), PapilloCheck HPV-screening Test (Greiner Bio-One), HPV-Risk assay (Self-Screen BV) [26], из которых на российском рынке до сих пор представлены только первые два (Abbott, Roche).
Валидированными для проведения скрининга считают тесты, обладающие аналитической доказательной базой и подкрепленные данными клинического применения на уровне, не хуже чем у 2 референсных тестов Hybrid Capture 2 (HC2, Qiagen) и GP5+/6+-PCR EIA (Labo Bio-medical Products B.V.) [27]. В числе сравниваемых параметров: диагностическая чувствительность и специфичность по отношению к CIN2+, сходимость результатов применения. Тест RealTime High Risk HPV (Abbott) удовлетворяет перечисленным критериям [28]; позволяет одновременно выявлять до 14 генотипов ВПЧ высокого онкогенного риска при их присутствии в клинически значимых концентрациях; способен определять наиболее агрессивные генотипы ВПЧ (16 и 18); имеет внутренний контроль реакции, исключающий получение ложноотрицательного результата в случае недостаточного количества клеток в образце или сбоя при выделении/амплификации ДНК; допускает наличие в образце биоматериала крови [29], а значит подходит для применения в условиях клинической практики на территории РФ.
В последние годы в западных странах для решения проблемы максимального охвата скрининг-обследованием широко распространена методика самостоятельного забора женщиной вагинального отделяемого. Группа российских ученых провела исследование об их эффективности и удобстве применения. Как показал опрос респондентов, наиболее частыми причинами игнорирования регулярного скрининга РШМ являются отсутствие свободного времени, страх положительного результата, дискомфорт во время гинекологического осмотра. Эти пациентки предпочли устройство для самостоятельного забора отделяемого влагалища [30].
Многочисленные исследования показали, что результаты, полученные с помощью данных устройств, по чувствительности не уступают стандартному забору материала врачом и в перспективе могут стать альтернативным методом скрининга РШМ [31-33].
Заключение
Таким образом, необходимыми мерами, направленными на раннюю диагностику и профилактику РШМ, остаются вакцинация в раннем подростковом периоде, организованный скрининг с определением ВПЧ и обязательный контроль результатов исследования. Разработка отечественной программы скрининга РШМ должна проводиться для увеличения охвата целевой аудитории, усовершенствования методов и техники исследования, комплексного клинического обследования и лечения пациенток с предраковыми поражениями шейки матки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.