Некоторые усовершенствования лекарственной терапии рака яичников

• Сухих Геннадий Тихонович
• Ашрафян Лев Андреевич
• Киселев Всеволод Иванович
• Антонова Ирина Борисовна
• Герфанова Евгения Викторовна
• Алешикова Ольга Ивановна

Резюме

В работе представлена современная концепция канцерогенеза рака яичников (РЯ), основными ключевыми моментами которого являются опухолевые стволовые клетки, системность процесса, воспаление. Развитие фармации и появление препаратов, способных одновременно воздействовать на множество мишеней опухолевой клетки (мультитаргетный эффект), опосредованно влияя на ее микроокружение, с ограниченным числом побочных эффектов позволяет с большим оптимизмом смотреть на терапию рака яичников в ближайшем будущем.

Цель работы: повышение эффективности стандартной комбинированной терапии больных РЯ путем включения в схему основного лечения мультитаргетных препаратов, содержащих индол-3-карбинол и сочетание индол-3-карбинола с эпигалокатехин-3-галлатом (Промисан®).

Материал и методы. В исследование были включены 284 пациентки, проходившие обследование и лечение по поводу асцитных форм серозного РЯ.

Результаты и выводы. Прием препаратов индол-3-карбинола и сочетание индол-3-карбинола с эпигалокатехин-3-галлатом (Промисан®) дополнительно к стандартной комбинированной терапии РЯ способствовал повышению ее эффективности путем формирования условий для достижения более длительной безрецидивной и общей продолжительности жизни.

Ключевые слова:рак яичников, опухолевая стволовая клетка, воспаление, асцит, индол-3-карбинол, эпигалокатехин-3-галлат

В современном мире борьба с онкологическими заболеваниями основана на фундаментальных принципах медицины - активной профилактике, ранней диагностике и эффективной терапии.

Рак яичников (РЯ) не является исключением и представляет собой тот злокачественный процесс, в отношении которого не достигнуто должного уровня ни по одному из обозначенных пунктов. Это обусловлено отсутствием общепринятой концепции, позволяющей полноценно описать механизмы канцерогенеза при РЯ. В результате отмечается самый высокий показатель смертности среди онкогинекологической патологии [1-4].

В последние годы наши знания, касающиеся патогенеза и инициации неопролиферативных процессов, значительно приумножились, и в обиход врачей-онкологов вошли такие понятия, как "персонифицрованная медицина", "таргетная терапия", "опухолевая стволовая клетка", "эпигенетические модификации" и многие другие. Тем не менее, несмотря на мощный прогресс молекулярной биологии в понимании многих аспектов канцерогенеза, РЯ продолжает оставаться заболеванием, где практические приемы лечения существенно запаздывают.

Патогенетический сценарий РЯ имеет ряд важных моментов, которые следует четко оговорить. Основным фактором, сопряженным с развитием хронического воспаления и пролиферации, является травма поверхностного эпителия яичника, обусловленная овуляцией. Ключевой момент, переводящий хронический пролиферативно-воспалительный процесс в новое качественное русло, сопряжен с включением в пролиферативный импульс мутагенной стволовой клетки (Ашрафян, 2004).

При этом дальнейшие события могут развиваться по двум вариантам: если покровный эпителий представлен мезотелиальным компонентом, то формируется единый пролиферативный сигнал, обеспечивающий обширное опухолевое поле на самых ранних этапах канцерогенеза - формируется I вариант РЯ. Если же покровный эпителий сформирован производными мюллерова эпителия, то изначально имеет место относительно локализованный опухолевый процесс в зоне яичников, постепенно распространяющийся на всю поверхность малого таза и далее по брюшной полости, - II вариант РЯ.

Колоссальный массив накопленной на сегодня информации позволяет однозначно утверждать, что процесс развития первичного РЯ и особенно его рецидивных и метастатических форм идеально описывается моделью канцерогенеза, основанной на концепции опухолевых стволовых клеток (ОСК). Активированные овариальные ОСК, содержащиеся в опухолевых очагах, а также в асците у больных РЯ, имеют все характерные свойства ОСК: соответствующий молекулярно-генетический портрет, способность к самообновлению и дифференцировке, повышенную туморогенную, метастазобразующую активность и устойчивость к химиотерапии [5-9]. Современная методическая и инструментальная база позволяет не только детально изучить и охарактеризовать содержащиеся в асците при РЯ клеточные популяции и растворимые провоспалительные факторы, но и воспроизвести модельные эксперименты, адекватно описывающие в условиях in vitro и in vivo все этапы опосредованной асцитом опухолевой прогрессии: от этапа образования туморогенных опухолевых сфероидов из ОСК в условиях провоспалительного микроокружения до последующей их интраперитонеальной диссе-минации и формирования вторичных опухолевых очагов.

С большой степенью вероятности можно утверждать, что в организме больного РЯ имеет место следующая последовательность событий [10-12].

На момент установления диагноза в перитонеальной жидкости (безасцитные формы РЯ) или в асците (асцитные формы РЯ) имеется некоторое количество овариальных ОСК преимущественно в виде опухолевых сфероидов. После проведенного начального лечения (эвакуация асцита) основная часть овариальных ОСК естественным образом удаляется, однако оставшаяся часть, пополняемая за счет ОСК, диссеминированных из первичного опухолевого очага или перепрограммированных из нестволовых опухолевых клеток, сохраняет жизнеспособность. Далее эти ОСК в ходе цикловой неоадъювантной и/или лечебной полихимиотерапии стандартными противоопухолевыми препаратами неизбежно приобретают химиорезистентность, а также повышенную туморогенную и метастатическую активность, проходя процесс эпителиально-мезенхимального перехода (англ. EpitheLiaL-mesenchymal transition, ЕМТ).

При этом в начале курса химиотерапии ОСК асцита относительно неагрессивны, имеют низкую скорость пролиферации и проявляют чувствительность к стандартным противоопухолевым препаратам. Однако с каждым курсом химиотерапии содержащиеся в асците ОСК становятся все более агрессивными.

Следующий за этим период ремиссии, кажущийся врачу и пациенту спокойным и благополучным, на самом деле является более или менее непродолжительным временным промежутком, в течение которого происходит стремительное увеличение количества (пролиферация) высокотуморогенных метастаз-образующих овариальных ОСК, ставших таковыми в результате химиотерапевтического лечения. При этом увеличение числа агрессивных опухолевых клеток в брюшной полости стимулирует постоянное накопление перитонеальной жидкости, что, в свою очередь, способствует все более обширной диссеминации.

В итоге количество и туморогенность овариальных ОСК в растущем объеме асцита достигают драматических значений. Активированные сфероиды, перемещающиеся с током перитонеальной жидкости, контактируют с клетками мезотелиального слоя, выстилающего органы брюшной полости, после чего следует дезагрегация сфероидов на отдельные клетки и инициируется процесс ЕМТ, следствием которого становятся колонизация мезотелия и образование вторичных опухолевых очагов - рецидивов и/или метастазов.

В некоторых случаях такие рецидивные опухоли могут сохранять чувствительность к препаратам стандартной химиотерапии, используемым при лечении РЯ. Однако в конце концов при формировании последующих опухолевых рецидивов процент содержания ОСК с каждым курсом химиотерапии возрастает, развивается абсолютная опухолевая химиорезистентность с неизбежным летальным исходом.

Количество имеющихся на сегодня данных позволяет уверенно говорить о том, что овариальные ОСК на разных этапах обратимого перехода от дормантности к максимальной туморогенной и метастатической активности имеют разный молекулярно-генетический портрет, вариабельность которого дополнительно усиливается вследствие разнообразия гисто-/фенотипов и клинических вариантов РЯ у разных пациентов [13].

Таким образом, проблема эффективной терапии РЯ сопряжена с решением ряда ключевых задач. В первую очередь необходимо наряду со стандартной противоопухолевой терапией, элиминирующей основной массив опухолевой клеточной популяции, мощно ингибировать функциональную активность овариальных ОСК. Немаловажно предусмотреть блокаду основной провоспалительной ниши - асцита, в зоне которого опухоль развивается и приобретает множественное качественное разнообразие, обеспечивающее дальнейшую прогрессию - метастазирование. Только при использовании препаратов, подавляющих воспаление и активность ОСК в процессе комбинированного лечения, а также в виде монотерапии после окончания лечения, у врача-онколога появляется возможность, как максимум, исключить вероятность появления рецидива злокачественной опухоли, а, как минимум, если такой рецидив все-таки возникает, не дать развиться опухолевой резистентности (т.е. сохранить чувствительность опухоли) к стандартной химиотерапии.

В течение последних нескольких лет были опубликованы сотни работ, в которых для ряда новых соединений, а также для некоторых ранее известных лекарственных препаратов, применяемых для лечения заболеваний неопухолевого генеза, была продемонстрирована ингибирующая активность в отношении овариальных ОСК [14, 15]. Среди известных противоопухолевых соединений растительного происхождения особого внимания заслуживают пищевой индол - индол-3-карбинол (I3C), его метаболит-3,3'-дииндолилметан (DIM) и флавоноид - эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). К настоящему моменту всесторонне изучена и подробно описана мультитаргетная противоопухолевая активность I3C, DIM и EGCG в отношении опухолей различного происхождения [16-18], в том числе и РЯ [19-24], а также обнаружена способность DIM [25,26] и EGCG [27-30] селективно ингибировать активность ОСК. Избирательное ингибирующее действие DIM и EGCG в отношении ОСК обусловлено способностью данных веществ специфически блокировать ключевые молекулярные мишени самих ОСК, а также растворимые факторы ниши, являющиеся компонентами сигнальных каскадов, ответственных за жизнеспособность и туморогенные свойства ОСК, в том числе их химиорезистентность и метастатическую активность.

В связи с этим применение препаратов на основе индол-3-карбинола (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) в составе общепринятой комбинированной терапии РЯ должно способствовать повышению ее эффективности, что и стало основной целью представленной работы.

Материал и методы

В соответствии с заявленной целью и для решения поставленных задач в исследование были включены 284 пациентки, проходившие обследование и лечение в ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России по поводу распространенного (III стадии) серозного РЯ, сопровождающегося асцитом и/или плевритом.

Возраст больных РЯ, включенных в исследование, варьировал от 39 до 76 лет и в среднем составил 55,2±1,5 года. Мы располагали всеми необходимыми клиническими, лабораторными данными и информацией о продолжительности жизни этих пациенток.

Во всех исследуемых группах использовался общепринятый вариант комбинированного лечения впервые установленного РЯ, включающий стандартную химиотерапию 1-й линии по схемам ТР, ТС, DC и хирургическое вмешательство, подразумевающее экстирпацию матки с придатками вместе с субтотальной резекцией большого сальника и максимальным удалением диссеминированных опухолевых очагов.

При этом у пациенток в 1-й группе (46 человек) стандартное комплексное лечение сопровождалось пероральным приемом препарата I3C в суточной дозе 400 мг (Индинол® Форто по 200 мг 2 раза в сутки) за 7-14 дней до начала неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и продолжалось далее, вплоть до завершения вышеуказанного периода наблюдения.

Во 2-й группе (76 человек) схема лечения была аналогичной, с той лишь разницей, что больные дополнительно к пероральному приему I3C 400 мг в сутки получали EGCG в дозе 280 мг в сутки (Промисан® по 140 мг 2 раза в сутки).

В 3-й группе (42 человека) после традиционного лечения, включающего НАХТ, больным проводилась пролонгированная паллиативная химиотерапия (ПХТ) - отсроченные курсы ПХТ по схемам ТР, ТС, DC через каждые 8 нед в течение 3 лет.

За 7-14 дней до начала НАХТ и далее на протяжении всего периода лечения и наблюдения пациентки 3-й группы также перорально получали I3C 400 мг в сутки и EGCG в дозе 280 мг в сутки в виде препарата Промисан®.

В качестве контрольных были приняты 2 группы больных асцитной формой серозного РЯ III-IV стадий, в схему лечения которых не были включены препараты I3C, EGCG и/или пролонгированная ПХТ.

Пациентки из группы сравнения I (4-я группа, 40 человек) проходили лечение по стандартной методике: хирургическое лечение и 6 курсов адъювантной химиотерапии (АХТ) (по вышеуказанным схемам). Данная группа была введена в работу ввиду активных диспутов относительно увеличения общей и безрецидивной выживаемости при отказе от НАХТ.

Пациенткам из группы сравнения II (80 человек), помимо хирургического лечения, химиотерапия (по схемам ТР, ТС, DC) проводилась и в адъювантном (6 курсов), и в неоадъювантном (2-3 курса) режимах.

После завершения первичного лечения мониторинг за состоянием больных РЯ осуществлялся каждый месяц в течение первого года наблюдения (0-12 мес); в период со 2-го по 3-й год наблюдения не реже чем один раз в 3-4 мес (12-36 мес); далее каждые 6 мес в 4-й и 5-й годы (37-60 мес), при условии, что не было выявлено прогрессирования основного заболевания или других причин, требующих более частого контроля и дообследования.

Прогрессирование заболевания диагностировали с использованием различных методов лучевой визуализации (УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, ПЭТ/КТ) и клинико-лабораторных исследований (уровень онкомаркера СА-125), основываясь на критериях RECIST, GCIG, и датировали согласно числу, месяцу и году обследования, впервые его выявившего.

Временной промежуток от момента завершения лечения с достижением ремиссии до дальнейшего прогрессирования или смерти по любой причине, включая токсические осложнения, был обозначен, как безрецидивная выживаемость.

Последующая терапия РЯ осуществлялась согласно общепринятым схемам в зависимости от локализации рецидивов, времени до прогрессирования и индивидуальных характеристик больных, с применением химиотерапевтического (преимущественно), хирургического или лучевого метода по отдельности либо в сочетании.

Продолжительность жизни рассчитывалась от дня постановки диагноза до даты последнего наблюдения/смерти.

Срок наблюдения за больными, включенными в исследовании, составил 5 лет (60 мес) или меньше в случае наступления летального исхода. Для пациентов с ограниченными сроками наблюдения проводилось определение дожития стандартными статистическими методами (метод Каплана-Мейера).

Результаты и обсуждение

Достижение максимально возможной продолжительности жизни у наибольшего числа пациенток и поддержание должного ее качества, независимо от исследуемой группы оставалось приоритетным в работе.

Эффективность терапии больных РЯ регулярно оценивалась, полученные данные резюмировались как непосредственно по завершению каждого этапа первичного лечения: НАХТ, хирургического лечения, АХТ, так и через отдаленные периоды времени: после пролонгированной ХТ, по истечению установленного срока наблюдения (60 мес).

Эффективность НАХТ обосновывали динамикой СА-125 согласно критерию Rustin и ответу опухоли в соответствии с критериями RECIST.

Уменьшение уровня СА-25 после 2 курсов ПХТ на 25% и после 3 курсов на 50% свидетельствовало о высокой эффективности НАХТ и отмечалось у больных из всех исследуемых групп.

Тем не менее в 1-3-й группах среди больных, принимавших препараты I3G, положительная динамика регистрировалась чаще, была более выражена (в процентном соотношении) и достигалась меньшим числом курсов НАХТ, чем в группе сравнения II.

Динамика снижения онкомаркера СА-125 после двух курсов НАХТ в исследуемых группах № 1-3 оказалась примерно одинаковой, составив 91,3-90,5-90% соответственно, и была выше среднего показателя в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - 79,9% (р<0,05).

Среднее значение СА-125 после 2 курсов НАХТ в 13-й группах равнялось 50,5 (±17,4) - 53,3 (±21,3) - 58,3 (±31,4) ед./мл соответственно, в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - 108,4 (±27,4) ед./мл.

Таким образом, число больных, которым потребовалось проведение 3-го или 4-го курса НАХТ для достижения оптимального результата и ассоциированного с ним уровня СА-125, в процентном соотношении оказалось ниже в 1-3-й группах: 15,2-14,5-14,3% соответственно против 31,2% в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) (р<0,05). Снижение числа курсов НАХТ способствовало уменьшению проявления цитотоксических реакций.

По окончанию этапа НАХТ средний уровень СА-125 достиг и был ниже порогового значения в 1-й группе [31,5 (±26,1) ед./мл], незначительно превышал норму и находился в области так называемой "серой шкалы" во 2-й и 3-й группах - 37,7 (±14,3) - 42,3 (±22,1) ед./мл соответственно, в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) данный показатель составил 68,7(±35,4) ед./мл.

Клиническими проявлениями маркерной (диагностированной в лабораторных условиях) эффективности НАХТ стали исчезновение асцита, уменьшение опухолевых очагов в размерах, их меньшая диссеминация, что позволило следующим этапом выполнить операцию в наиболее полном объеме и снизить риск послеоперационных осложнений.

Согласно шкале RECIST (версия 1.1), основываясь на данных, полученных обозначенными методами лучевой диагностики, после НАХТ у большинства больных во всех группах наблюдалась стабилизация заболевания (уменьшение суммы наибольших диаметров каждого очага от 20 до 30%): в 1-й группе (I3C) - в 69,6% наблюдений, во 2-й группе - в 68,4%, в 3-й группе (I3C, ПХТ) - в 69%, в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - в 90% наблюдений (р=0,09).

У ряда больных РЯ регистрировали частичный ответ опухоли: среди принимавших препараты I3C (1-3-я группы) уменьшение суммы наибольших диаметров каждого очага более чем на 30% отмечали чаще, в 30,4-31,6-31,0% наблюдений соответственно; в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) данный показатель не превышал 10% (р=0,11).

Логичным следствием проведенной НАХТ в 1-3-й группах и в группе сравнения II стала техническая возможность выполнения циторедуктивной операции в наиболее оптимальном стандартном объеме. Учитывая значимую прогностическую роль размера остаточной опухоли, зачастую предопределяющую безрецидивную и общую продолжительность жизни, нами был проведен анализ объема выполненной операции во всех группах больных.

Оптимальную циторедукцию (с размером остаточной опухоли менее 1 см) удалось выполнить большинству пациенток: в группе сравнения I (АХТ) - 52,5%, в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - 63,8%, в 1-3-й группах - 15,2-11,8-19% больным соответственно (р<0,05).

Среди больных, принимавших препараты I3C (1-3-я группах), также удалось выполнить полную макроскопическую резекцию (размеры остаточной опухоли не визуализируются) в 84,8-82,9-81% случаев соответственно, у больных в группе сравнения I (АХТ) данная возможность была минимальной в 12,5%, а в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) составила около 25% (р=0,078).

Число больных с размером остаточной опухоли <1 см оказалось наибольшим в группе сравнения I (АХТ) - 35%, намного меньше - в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - 11,3%, и такие пациентки отсутствовали в 1-3-й группах среди принимавших препараты I3C (р=0,062).

Все хирургические вмешательства выполнялись оперирующей бригадой одного отделения онкогинекологии ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России (Москва) (во главе с академиком РАН, доктором медицинских наук, профессором Л.А. Ашрафяном), что позволило снизить зависимость полученных результатов от техники и специфики работы хирурга.

Лучшие результаты лечения после хирургического этапа отождествлялись с проведением НАХТ в сочетании с заблаговременным приемом препаратов I3C (Индинол® Форто, Промисан®), операция носила условно радикальный характер, что в полной мере укладывалось в рамки представленной концепции патогенеза РЯ.

Завершающим этапом первичной комбинированной терапии РЯ стало проведение 5-6 курсов АХТ по схемам 1-й линии, таксан- и платиносодержащими препаратами (TP, TC, DC).

Число курсов зависело от индивидуальных клинико-лабораторных характеристик больных (размера остаточной опухоли, уровня онкомаркера СА-125, общего состояния и лабораторно-диагностических тестов); медиана в 1-3-й группах составила 5 курсов, в группах сравнения I и II - 6 курсов.

Оценка эффективности терапии проводилась по критериям шкалы RECIST (версия 1.1) через 21 день после окончания последнего курса АХТ.

Высокая результативность проведенной терапии отмечалась во всех исследуемых группах: объективный эффект, подразумевающий полный и частичный ответ опухоли, регистрировался у 98,7% [группа № 2 (I3C, EGCG)] - 100% [1-я группа (I3C) и 3-я группа (I3C, ПХТ)] больных, принимавших препараты I3C, в группах сравнения у 90% [II (НАХТ, АХТ)] - 95% [I (АХТ)] (р<0,05).

Несмотря на кажущееся сходство полученных данных, во всех группах имела место выраженная дифференцировка в зависимости от полного или частичного ответа опухоли. В исследуемых 1-3-й группах исчезновение всех опухолевых очагов наблюдалось в 93,5-94,7-95,2% случаев, в то время как в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) этот показатель составил 73,8%, а в группе сравнения I (АХТ) не превышал 62,5% (р=0,052).

Кроме того, у некоторых больных отмечалось прогрессирование на фоне проводимой платиносодержащей АХТ максимально - у 10% в группе сравнения II (НАХТ, АХТ), у 5% - в группе сравнения № 1, в 1,3% - в группе сравнения II (I3C, EGCG) (всего у одной пациентки), в 1-й (I3C) и 3-й (I3C, ПХТ) группах платинорефрактерность не развивалась (р<0,05).

После завершения комбинированной терапии больных с впервые выявленным РЯ, помимо оценки ответа опухоли по шкале RECIST, немаловажное значение имело определение достигнутого уровня онкомаркера СА-125. Его показатель в большей мере служил прогностическим фактором, точкой отсчета для последующей регистрации отрицательной динамики течения заболевания.

Средний уровень онкомаркера СА-125 во всех исследуемых группах после завершения комбинированной терапии был ниже общепринятого порогового значения - 35 ед./мл: в 1-й группе (I3C) 12,8 ед./мл [±15,2], во 2-й группе 10,4 ед./мл [±11,4], в 3-й группе (I3C, ПХТ) 12,7 ед./мл [±18,7], в группе сравнения I (АХТ) 31,1 ед./мл [±16,3], в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) 32,4 ед./мл [±14,1].

Индивидуальные показатели широко варьировали: от 10 до 20 ед./мл в 1-й группе (I3C) от 8 до 42 ед./мл во 2-й группе (I3C, EGCG); от 8 до 35 ед./мл в 3-й группе (I3C, ПХТ); от 20 до 54 ед./мл в группе сравнения I (АХТ); от 20 до 55 ед./мл в группе сравнения II (НАХТ, АХТ).

Резюмируя опыт лечения РЯ в исследуемых группах, отметим, что применение препаратов I3C заблаговременно до начала НАХТ способствует повышению ее эффективности, потенцируя мощный противовоспалительный эффект, выражающийся, помимо прочего, в исчезновении выпотной жидкости в брюшной и/или плевральной полостях, в нормализации уровня онкомаркера СА-125, организуя диссеминированный процесс и тем самым обеспечивая возможность к выполнению операции в условно- радикальном/полном объеме.

Длительная поддерживающая терапия больных РЯ по завершению стандартного комбинированного лечения препаратами I3C в 1-2-й группах и их сочетание с пролонгированной ПХТ в 3-й группе была призвана обеспечить продолжительный латентный период с учетом обозначенных в работе этиопато-генетических факторов течения заболевания.

Необходимость применения пролонгированной ПХТ в 3-й группе больных в течение 3 лет каждые 8 нед способствовало гибели нового пула опухолевых клеток, вышедших из состояния дормантности и завершивших к этому моменту свой пролиферативный цикл.

В процессе наблюдения за больными в течение 60 мес (5 лет) во всех исследуемых группах регистрировали случаи прогрессирования основного заболевания. Из 284 больных РЯ, включенных в исследование, отрицательная динамика, расцененная как рецидив, выявилась у 248 (87,3%) женщин.

Подробный анализ полученных данных продемонстрировал, что большинство пациентокбез прогрессирования РЯ, помимо стандартной терапии, получали поддерживающую терапию в виде препаратов I3C (1-я группа - 17,4%, 8 человек), I3C в сочетании с EGCG (2-я группа - 19,7%, 15 человек) и их комбинацию с пролонгированной ПХТ (3-я группа - 21,4 %, 9 человек). В 1-й (АХТ) и 2-й (НАХТ, АХТ) группах число больных без прогрессирования оказалось минимальным, составив 5% (2 человека) и 2,5% (2 человека) соответственно. Среди больных, принимавших препараты I3C, безрецидивный период был более продолжительным. В 1-й группе (I3C) медиана безрецидивной выживаемости составила 39,5 мес [95% доверительный интервал (ДИ) 28.0- 49,0 мес), во 2-й группе (I3C+EGCG] - 42,5 мес (95% ДИ 38.0- 49,0 мес), в 3-й группе (I3C, ПХТ) - 48,5 мес (95% ДИ 39.0- 53,0 мес), в группе сравнения I (АХТ) - 24,5 мес (95% ДИ 14,0-34 мес), в группе сравнения II (НАХТ,АХТ) 22,0 мес (95% ДИ, 15,0-26,0 мес) (рис. 1).

Кроме того, в 1-3-й группах, получавших препараты I3C, выявленные рецидивы РЯ гораздо реже сопровождались наличием выпотной жидкости (асцит/плеврит), а спектр их локализации был преимущественно ограничен анатомическим пространством малого таза.

Безасцитный вариант прогрессирования РЯ преобладал среди больных, как принимавших препараты I3C, в 1-3-й группах в 92,1-91,8-90,9% соответственно, так и в группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ) в 63,2 и 60,3% наблюдений.

В 1-й (I3C), 2-й (I3C, EGCG) и 3-й (I3C, EGCG, ПХТ) группах число асцитных форм РЯ, составляющих до лечения 100%, сократилось при прогрессировании до 7,9-8,2-9,1% соответственно. В группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ) их частота также снизилась, но не столь значительно - со 100 до 36,8-39,7% соответственно. Такой характер прогрессирования обусловливал дальнейшее более благоприятное, менее агрессивное течение заболевания (р<0,05) (рис. 2).

В 1-й (I3C), 2-й (I3C, EGCG) и 3-й (I3C, EGCG, ПХТ) группах проблема рецидивирования РЯ была связана в большей степени с последующим развитием заболевания в прикультевой зоне [культя влагалища, брюшина в прикультевой зоне, поражение лимфатических узлов (тазовых и парааортальных), париетальной брюшины таза]. В группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ), помимо полости малого таза, достаточно Обобщая полученные данные, мы условно разделили характер прогрессирования РЯ на локализованные и распространенные варианты. К локализованным формам прогрессирования были отнесены случаи дальнейшего мета-стазирования в регионарные лимфоузлы, продолженного роста опухоли в малом тазу и отсутствие асцита; к распространенным формам - все остальные случаи.

Полученные данные позволили оценить динамику уменьшения числа распространенных форм прогрессирования РЯ в 1-й (I3C), 2-й (I3C, EGCG) и 3-й (I3C, EGCG, ПХТ), разница составила соответственно 78,9; 80,4 и 81,8%. В группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ), наоборот, число локализованных форм прогрессирования РЯ встречалось реже, чем число диссеминированных форм, отличие было не столь значительным и составило 5,2 и 10,2%. (P_{гр.№1(I3C)}=0,067, Р_{гр.№2(I3C,EGCG)}=0,074, Р_{гр.№3(I3C, ППХТ)}=0,054, Р_{гр.сравн.№1(АХТ)}=0,081, Р_{гр.сравн.№2(НАХТ, АХТ)}=0,062) (рис. 3).

Такие больные РЯ с локализованными формами прогрессирования при условии длительного безрецидивного периода (более 6 мес), полного объема предыдущей операции (без макроскопически определяемой опухоли) и удовлетворительного общего состояния рассматривались как кандидаты на проведение повторных циторедуктивных вмешательств.

Наличие длительного интервала без прогрессирования также позволяло в последующем применять более эффективные схемы химиотерапии на основе таксан- и платиносодержащих препаратов.

Больным РЯ с бесплатиновым интервалом менее 6 мес (включая платинорефрактерный рак) проводилась монохимиотерапия (ХТ 2-й линии) одним из следующих химиопрепаратов: доксорубицин, этопозид, винорелбин, топотекан; их эффективность в таких клинических ситуациях не превышает, по данным ряда авторов, 10-30%.

Число больных с прогрессированием РЯ и возможностью продолжить ХТ таксан- и платиносодержащими химиопрепаратами по схемам 1-й линии в группах 1-й (I3C), 2-й (I3C, EGCG) и 3-й (I3C, EGCG, ПХТ)) составило чуть менее 100%, соответственно 97,4-98,3-97%. В группе сравнения II (НАХТ, АХТ) количество таких пациентов оказалось минимальным - 78,2%, в группе сравнения I (АХТ) чуть больше - 84,2%.

Случаи платинорезистентного и платинорефрактерного РЯ среди больных, принимавших препараты I3C, в 1-3-й группах были единичными и не превышали 1,6-2,6-3% соответственно. Значимым оказалось и то, что пролонгированная ПХТ на фоне приема индинол-содержащего препарата (3-я группа) не оказывала достоверного влияния на увеличение платинорезистентных форм. В группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ) данный показатель достигал 15,8 и 21,8% соответственно и соотносился с результатами многочисленных отечественных и зарубежных исследований (р<0,05 для всех групп). Некоторым больным, учитывая сложившуюся совокупность описанных выше факторов, решено было провести повторные циторедуктивные операции.

Возможность выполнения повторных циторедукций после завершения стандартной комбинированной терапии среди больных РЯ, принимавших препараты I3C, в 1-3-й группах была выше, чем в группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ): преобладало число полных первичных макроскопических резекций, повторный рост опухолевых очагов отмечался преимущественно в прикультевой зоне, носил безасцитный характер и регистрировался через более длительные временные промежутки, превышающие 6 мес.

В 1-й группе (I3C) число больных, кому была выполнена повторная циторедуктивная операция по поводу прогрессирования РЯ, составило 9 (23,7%) человек, во 2-й группе (I3C, EGCG) - 15 (24,6%) человек, максимальное процентное соотношение отмечалось в 3-й группе (I3C, ПХТ) - 10 (30,3%) человек, в группах сравнения I (АХТ) и II (НАХТ, АХТ) эти показатели составили 2 (5,3%) и 5 (6,4 %) человек соответственно (P_{гр.№1(I3C)}=0,059, Р_{гр.№2(I3C,EGCG)}=0,062, Р_{гр.№3(I3C, ППХТ)}=0,054, Р_{гр.сравн.№1(АХТ)}=0,071, Р_{гр.сравн.№2(НАХТ, АХТ)}=0,068).

Число больных, достигших 5-летнего рубежа продолжительности своей жизни, после поздней верификации РЯ оказалось не столь велико, как хотелось бы, - из 284 человек, включенных в исследование, только 153 (53,9%) женщины смогли завершить участие в научной работе.

Большинство больных, перешагнувших порог 5-летнего наблюдения, принимали дополнительно к стандартной терапии препараты I3C: в 1-й группе (I3C) - 30 (65,2%) человек; во 2-й группе (I3C, EGCG) - 48 (63,2%) человек; в 3-й группе (I3C, EGCG, ПХТ) - 30 (71,4%) человек; в группе сравнения I (АХТ) - 16 (40%) человек; в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - 29 (36,3%) человек (р<0,05) (рис. 4).

Медиана 5-летней выживаемости оказалась равной 60,0 мес в 1-й (I3C), 2-й (I3C, EGCG) и 3-й (I3C, EGCG, ПХТ) группах (95% ДИ 58,0-60,0 мес для 1-й группы и 95% ДИ 60.0-60,0 мес для 2-й и 3-й групп). В группе сравнения I (АХТ) медиана 5-летней выживаемости составила 46 мес (95% ДИ 28.0-60,0 мес), что было несколько больше, чем в группе сравнения II (НАХТ, АХТ) - 44 мес (95% ДИ 33,0-58,0 мес).

Логичным завершением исследовательской работы стала оценка общего состояния больных РЯ по шкале ECOG (ВОЗ) и качества жизни с использованием анкеты EORTC-QLQ-C30, версия 3.0.

По истечению установленных сроков исследования 60 мес (5 лет) среди пациентов, принимавших препараты I3C, удалось оценить лучшими баллами не только общее состояние (performance status) и двигательную активность по шкале ECOG, но и получить более благоприятную субъективную оценку по большинству параметров вопросника о качестве жизни EORTC-QLQ-C30, версия 3.0.

Токсичность проводимого химиотерапевтического лечения рутинно оценивалась в соответствии со стандартной шкалой токсичности СТСАЕ v 3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Event).

У всех больных РЯ были зарегистрированы некоторые негативные симптомы или их сочетания, характерные для применения цитотоксичных препаратов. Тем не менее они купировались самостоятельно или назначением соответствующей терапии, не требовали редукции вводимых доз или отмены препаратов, включая I3C, а их частота проявления не имела статистически значимого различия в группах после завершения комбинированной терапии.

Обсуждение

Представленное исследование является пилотным, однако на этом этапе можно высказать ряд соображений, формирующих начальное понимание достигнутого эффекта в лечении серозного РЯ III стадии. Опыт лечения РЯ огромен. На протяжении всей его истории, включающей использование разнообразных химиопрепаратов и их комбинации, выполнение радикальных и сверхрадикальных хирургических вмешательств, введение в схемы терапии различных физических факторов и многое другое, не удалось сколь-нибудь существенно улучшить эффективность 5-летнего излечения. Причины этих неудач прежде всего были заложены в отсутствии ясного понимания патогенеза болезни и его ключевых моментов. Отношение к серозному РЯ было аналогичным обычному солидному опухолевому процессу, не понимая, что изначально процесс носит системный характер, а наличие асцита является важной его характеристикой, отражающей мощный воспалительный компонент. Другая немаловажная составляющая патогенеза заключена в том, что РЯ - это рак, в большей степени представленный опухолевыми стволовыми клетками. И этот фактор в корне меняет эффективность химиотерапии на протяжении всего периода лечения, делая ее мало или временно эффективной.

Именно учитывая эту патогенетическую конфигурацию заболевания, мы подошли к формированию основных принципов терапии. Еще раз обозначим эти принципы:

■ серозный РЯ III стадии является системным заболеванием;

■ адекватная терапия его должна изначально иметь системный характер;

■ лекарственная терапия, кроме канцероцидного действия на соматические опухолевые клетки, должна иметь влияние на ОСК, блокируя механизмы формирования резистентных клонов, усиливая апоптоз;

■ кроме того, лекарственная терапия должна нести и мощный противовоспалительный эффект.

Весь этот мультитаргетный спектр в полной мере проявился в известных соединениях индол-3-карбинол (I3C), его метаболите - 3,3'-дииндолилметан (DIM) и флавоноиде-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). За последние 10 лет мировая наука накопила огромное число целенаправленных исследований, подтверждающих мультитаргетное влияние этих соединений на ключевые звенья канцерогенеза. РЯ оказался весьма иллюстративной моделью, где одним из важных критериев эффективности стала продолжительность жизни больной. Последующие научные доказательства конкретизируют основные точки эффекта (молекулярные мишени) подобного подхода. Но уже сегодня стоит признать, что приоткрылась качественно новая страница в лечении такого агрессивного опухолевого процесса, как РЯ III стадии.

Заключение

Таким образом, прием препаратов I3C (Индинол® Форто, Промисан®) дополнительно к стандартной комбинированной терапии РЯ способствовал повышению ее эффективности путем формирования условий для достижения полного или частичного ответа опухоли при ПХТ 1-й линии таксан- и платиносодержащими препаратами. Это позволило выполнить достаточно полноценные циторедуктивные операции, которые обеспечили на порядок более высокую безрецидивную выживаемость и более длительную продолжительность жизни. Наряду с этим отмечены лучшие характеристики как общего состояния больных РЯ (по шкале ECOG), так и качества жизни (по результатам вопросника EORTC QLQ-C30, версия 3.0).

Все вышесказанное позволяет рекомендовать препараты индол-3-карбинола для длительной сопутствующей и поддерживающей терапии больных РЯ, непосредственно сразу после верификации диагноза и в пролонгированном режиме, после завершения стандартного комбинированного лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Mathers C. et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods // Int. J. Cancer. 2018 Oct 23. doi: 10.1002/ijc.31937. PubMed PMID: 30350310.

2. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2019. Global Headquarters. Atlanta : American Cancer Society Inc., 2019. URL: www.cancer.org/

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М. : ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России, 2018. 250 c.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М. : ИГ РОНЦ, 2014. 175 с.

5. Lupia M, Cavallaro U. Ovarian cancer stem cells: still an elusive entity? // Mol. Cancer. 2017. Vol. 16, N 1. P. 64. URL: https://doi.org/10.1186/s12943-017-0638-3 .

6. Ahmed N., Abubaker K., Findlay J. et al. Cancerous ovarian stem cells: obscure targets for therapy but relevant to chemoresistance // J. Cell. Biochem. 2013. Vol. 114, N 1. P. 21-34.

7. Walters Haygood C.L., Arend R.C., Straughn J.M. et al. Ovarian cancer stem cells: Can targeted therapy lead to improved progression-free survival? //World J. Stem Cells. 2014. Vol. 6, N 4. P. 441-447.

8. Kipps E., Tan D.S., Kaye S.B. Meeting the challenge of ascites in ovarian cancer: new avenues for therapy and research // Nat. Rev. Cancer. 2013. Vol. 13, N 4. P. 273-282.

9. Mo L., Pospichalova V., Huang Z. Ascites increases expression/ function of multidrug resistance proteins in ovarian cancer cell // PloS One. 2015. Vol. 10, N 7. doi: 10.1371/journal.pone.0131579 .

10. Ahmed N., Abubaker K., Findlay J.K. Ovarian cancer stem cells: Molecular concepts and relevance as therapeutic targets // Mol. Aspects Med. 2013. Vol. 39. P. 110-125. doi: 10.1016/j.mam.2013.06.002.

11. Ricci F., Guffanti F., Damia G. et al. Ovarian cancer recurrence: role of ovarian stem cells and epithelial-to-mesenchymal transition // J. Cancer Sci. Ther. 2014. Vol. 6. P. 298-305. doi: 10.4172/1948-5956.1000284.

12. Ottevanger P.B. Ovarian cancer stem cells more questions than answers // Semin. Cancer Biol. 2017. Vol. 14. P. 67-71.

13. Foster R., Buckanovich R.J., Rueda B.R. Ovarian cancer stem cells: working towards the root of stemness // Cancer Lett. 2013. Vol. 338, N 1. P. 147-157.

14. Zhan Q., Wang C., Ngai S. Ovarian cancer stem cells: a new target for cancer therapy // Biomed. Res. Int. 2013. Vol. 2013. Article ID 916819.

15. Kwon M.J., Shin Y.K. Regulation of ovarian cancer stem cells or tumor-initiating cells // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14. P. 6624-6648.

16. Banerjee S., Kong D., Wang Z. et al. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic // Mutat. Res. 2011. Vol. 728. P. 47-66.

17. Gu J.W., Makey K.L., Tucker K.B. et al. EGCG, a major green tea catechin suppresses breast tumor angiogenesis and growth via inhibiting the activation of HIF-1a and NFkB, and VEGF expression // Vasc. Cell. 2013. Vol. 5, N 1. P. 9. doi: 10.1186/2045-824X-5-9.

18. Khan N., Mukhtar H. Multitargeted therapy of cancer by green tea polyphenols // Cancer Lett. 2008. Vol. 269, N 2. P. 269-280.

19. Johnson R., Bryant S., Huntley A.L. Green tea and green tea catechin extracts: an overview of the clinical evidence // Maturitas. 2012. Vol. 73, N 4. P. 280-287.

20. Kandala P.K., Srivastava S.K. Diindolylmethane suppresses ovarian cancer growth and potentiates the effect of cisplatin in tumor mouse model by targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT 3) // BMC Med. 2012. Vol. 10. P. 9.

21. Kandala P.K., Srivastava S.K. DIMming ovarian cancer growth // Curr. Drug Targets. 2012. Vol. 13. P. 1869-1875.

22. Kandala P.K., Srivastava S.K. Regulation of macroautophagy in ovarian cancer cells in vitro and in vivo by controlling glucose regulatory protein 78 and AMPK // Oncotarget. 2012. Vol. 3, N 4. P. 435-449.

23. Zou M., Xu C., Li H. 3,3'-Diindolylmethane suppresses ovarian cancer cell viability and metastasis and enhances chemotherapy sensitivity via STAT3 and Akt signaling in vitro and in vivo // Arch. Biochem. Biophys. 2018 July. doi: 10.1016/j.abb.2018.07.002.

24. Trudel D., Labbe D.P., Bairati I. et al.Green tea for ovarian cancer prevention and treatment: a systematic review of the in vitro, in vivo and epidemiological studies // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 126, N 3. P. 491498.

25. Chen D., Banerjee S., Cui1 Q.C. et al. Activation of AMP-activated protein kinase by 3,3'-diindolylmethane (DIM) is associated with human prostate cancer cell death in vitro and in vivo // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 10. Article ID e47186.

26. Semov A., Iourtchenco L., Liu L.F. et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012. Vol. 424. P. 45-51.

27. Gen R.-Y., Li H.-B., Si Z.-Q. et al. Absorption, metabolism, anti-cancer effect and molecular targets of epigallocatechin gallate (EGCG): an updated review // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018. Vol. 58, N 6. P. 924-941.

28. Kumazoe M., Takai M., Hiroi S. et al. PDE3 inhibitor and EGCG combination treatment suppress cancer stem cell properties in pancreatic ductal adenocarcinoma // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 1917. doi: 10.1038/s41598-017-02162-9.

29. Rady I., Mohamed H., Rady M. et al.Cancer preventive and therapeutic effects of EGCG, the major polyphenol in green tea // Egypt. J. Basic Appl. Sci. 2018. Vol. 5. P. 1-23.

30. Toden S., Tran H.M., Tovar-Camargo O.A. et al Epigallocatechin-3-gal-late targets cancer stem-like cells and enhances 5-fluorouracil chemosensitivity in colorectal cancer // Oncotarget. 2016. Vol. 7, N 13. P. 16 158-16 171.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)