Преждевременные роды - нерешенная мировая проблема

• Радзинский Виктор Евсеевич
• Костин Игорь Николаевич
• Оленев Антон Сергеевич
• Гагаев Челеби Гасанович
• Парыгина Анна Николаевна
• Гаврилова Александра Алексеевна
• Гагаев Даниил Челебиевич
• Дамирова Кемер Фирудин кызы
• Кузнецова Ольга Алексеевна
• Смирнова Татьяна Викторовна

Резюме

Из всех беременностей в мире 5-18% заканчиваются преждевременными родами, которые являются основной причиной младенческой заболеваемости и смертности. Из них 70% - спонтанные преждевременные роды, имеющие многофакторную зависимость. Профилактика и лечение преждевременных родов -нерешенная мировая проблема. В статье освещены современные взгляды на причины преждевременных родов, возможности лечения и профилактики. Подробно рассматривается влияние процессов, связанных с внутриутробной инфекцией, децидуальным старением и нарушением толерантности материнского организма. Представлены данные исследований, в которых сравнивались эффекты интравагинального введения прогестерона и серкляжа шейки матки в профилактике преждевременных родов, пролонгировании беременности и улучшении неонатальных исходов при отсутствии вредных воздействий на мать и плод. Изучение преждевременных родов, которые ставят под угрозу здоровье будущих поколений, представляет собой серьезный научный вызов, требующий как моральных, так и материальных вложений.

Ключевые слова:преждевременные роды, прогестерон, недоношенность, серкляж шейки матки

Преждевременными родами (ПР), определяемыми как рождение до 37 нед беременности, заканчивается 5-18% беременностей. Это основная причина перинатальной смертности и вторая причина смерти детей в возрасте до 5 лет [1]. Ежегодно рождаются около 15 млн недоношенных новорожденных, а самые высокие показатели встречаются в Африке и Северной Америке [2]. Новорожденные, родившиеся досрочно, имеют повышенный риск краткосрочных осложнений, связанных с незрелостью многих органов и систем, а также неврологических расстройств, таких как церебральный паралич, умственная неполноценность и нарушения зрения или слуха [3]. ПР являются одной из основных причин инвалидности, ухудшения здоровья на долгие годы или ранней смерти [4]. Кроме того, годовые финансовые потери, связанные с ПР, например, в Соединенных Штатах, составляют не менее 26,2 млрд долл. США в год и с каждым годом увеличиваются [5]. В Европе частота ПР составляет 5% общего числа родов, а на территории Российской Федерации не превышает 10% (ВОЗ, 2012). По данным Росстата за 2017 г., в России недоношенными родились 6,5% детей [1, 6].

В последние десятилетия отмечается тенденция к росту частоты ПР во всем мире, в том числе и в развитых странах. Некоторые авторы связывают это с увеличением числа многоплодных беременностей в результате широкого распространения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). К примеру, в 2014 г. число родов двойней в США составило 33,9 на 1000 живорожденных (самый высокий показатель за все время наблюдения) [7-10]. Вследствие улучшения диагностики и профилактики прерывания беременности за последние годы происходит переход ее прерывания из поздних выкидышей в сроки ПР.

Здесь необходимо отметить, что частота ПР - показатель весьма условный. Если бы фиксировали ПР, например, с 20 или с 26 нед, то показатели были бы немного другие. Речь о том, что и ранние, и поздние выкидыши, как и ПР, - суть одного процесса: нарушения в работе механизма воспроизводства. Сроки реализации этих нарушений полностью зависят от степени поражения репродуктивного "конвейера" под действием наружных или внутренних поражающих факторов, а чаще всего - их синергизма.

ПР - синдром, характеризующийся множеством этиологических факторов, таких как внутри- и внематочные инфекции, сосудистые расстройства, децидуальное старение, нарушение материнско-плодовой толерантности, снижение экскреции и уменьшение рецепции прогестерона, перерастяжение матки, шеечный фактор, стресс и ряд других, порой неизвестных причин [2, 3, 11-16].

Одним из наиболее значимых, по сути единственным фактором риска признаны ПР в анамнезе [17-29]. Исследования показали, что при этом риск повторных ПР возрастает до 30% [30].

Две трети ПР происходят спонтанно, тогда как остальные связаны с индукцией родов, обусловленной осложнениями со стороны матери и/или плода, такими как преэклампсия или задержка роста плода [31]. В данной статье мы рассматриваем ПР как синдром, вызванный множественными патологическими процессами, а также подводим итог важным достижениям в предотвращении спонтанных ПР и определяем перспективные направления для дальнейших исследований.

Основное различие между преждевременными и своевременными родами - это момент их начала, оба они связаны с такими клиническими событиями, как изменения шейки матки, увеличение ее сократимости и разрыв амниотических мембран [32]. Современное понимание этого процесса заключается в том, что переход миометрия от покоящегося состояния к активному сопровождается сдвигом между противо- и провоспалительными сигналами, включая хемокины (интерлейкин-8), цитокины (интерлейкин-1 и -6) и вещества, связанные с сокращением белков (рецептор окситоцина, коннексин 43, рецепторы простагландинов). Прогестерон обеспечивает маточное расслабление, подавляя экспрессию этих генов. Повышенная экспрессия семейства miR-200 (некодирующие молекулы РНК) может стимулировать катаболизм прогестерона [33]. "Созревание" шейки матки при подготовке к ее дилатации опосредовано изменениями белков внеклеточного матрикса, которые включают потерю сшивки коллагена и увеличение гликозамино-гликанов, а также изменения в эпителиальном барьере и свойствах иммунного надзора [34]. Это уменьшает прочность на растяжение (упругость) шейки матки - ключа к ее укорочению и сглаживанию. Децидуальная мембранная активация относится к анатомическим и биохимическим событиям, связанным с отменой децидуальной поддержки беременности, отделением хориоамниотических мембран от децидуальной оболочки и, в конечном счете, разрывом мембраны. Кроме того, имеет место увеличенная экспрессия воспалительных цитокинов (TNF-α и IL-1) и хемокинов, повышенная активность протеаз (MMP-8 и MMP-9), растворение клеточных цементов, таких как фибронектин, и апоптоз.

В случае своевременных родов весь описанный механизм активируется по физиологическому алгоритму, тогда как при ПР несколько патологических процессов активируют одно или несколько его звеньев. Эта концепция может лечь в основу диагностики, лечения и профилактики спонтанных ПР. Например, сокращение миометрия - один из основных симптомов ПР, это послужило активному исследованию его механизма и поиску фармакологических агентов его подавления. Тем не менее до настоящего времени нет убедительных доказательств того, что ингибирование сократительной деятельности матки уменьшает частоту и сроки наступления ПР или улучшает неонатальный исход, хотя токолитики [лицензированные1: ингибитор окситоциновых рецепторов - атозибан (Трактоцил®), β₂-адреномиметики - Гинипрал®, блокаторы кальциевых каналов - нифедипин] успешно используют для кратковременного пролонгирования беременности с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода и транспортировки матери в родовспомогательное учреждение соответствующего уровня оказания помощи. По сути, использование токолитических препаратов не является патогенетическим, а относится больше к симптоматическому лечению, даже несмотря на обширный арсенал этих средств, которые своим действием, как кажется, перекрывают все механизмы развития сократительной активности миометрия (β₂-адренорецепторы, окситоциновые рецепторы, кальциевые каналы, простагландины).

ПР - синдром, который имеет многофакторную зависимость [32]. На рис. 1 показаны патологические процессы, связанные со спонтанными ПР. Из них только внутриамниотическая инфекция была причинно связана со спонтанным преждевременным родоразрешением [35]. Другие в значительной степени основаны на ассоциациях, зарегистрированных клиническими, эпидемиологическими, морфологическими или экспериментальными исследованиями.

Микробно-индуцированное воспаление. Один из трех недоношенных новорожденных рождается у матерей с внутриамниотической инфекцией, которая в большинстве ситуаций не имеет клинических проявлений [35]. Микроорганизмы, выделенные из амниотической жидкости, аналогичны обнаруженным в нижних отделах половых путей, и поэтому восходящий путь считается наиболее частым путем заражения. Однако в амниотической жидкости были обнаружены и бактерии, поддерживающие воспалительный процесс пародонта, что указывает на гематогенное распространение и трансплацентарное проникновение инфектов [36]. Микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности обнаруживаются Toll-подобными рецепторами (TLR), которые индуцируют образование хемокинов (например, IL-8, IL-1, CCL-2), цитокинов (например, IL-β, TNF-α), простагландинов и протеаз, приводящих к активации родового процесса и/или разрыву плодных оболочек.

В 30% доказанной внутриамниотической инфекции бактерии идентифицируют в крови плода и его системный воспалительный ответ [37, 38]. Такие плоды подвержены риску долговременных осложнений, таких как церебральный паралич и хронические заболевания легких, т.е. болезни недоношенных новорожденных связаны не только с их незрелостью, но и с воспалительным процессом, вызвавшим ПР. Это весьма важно, поскольку последние данные свидетельствуют о том, что подавление врожденного системного воспалительного ответа плода в неонатальном периоде с использованием наноустройств в сочетании с противовоспалительным лечением может изменить фенотип церебрального паралича на животной модели [39].

Главный вопрос заключается в том, почему у некоторых женщин развивается восходящая внутриамниотическая инфекция, тогда как у большинства нет? Связь между слизистой оболочкой нижних отделов полового тракта (влагалища и шейки матки) и микробной экосистемой является ключевой для понимания роли дисбиозов в генезе ПР. Бактериальный вагиноз - изменение микробной экосистемы, в которой происходит пролиферация анаэробных бактерий, повышающее риск внутриамниотического инфицирования и спонтанных ПР. Тем не менее лечение бактериального вагиноза у беременных не уменьшает частоту ПР; требуется всестороннее понимание микробной экологии и генетических факторов, которые контролируют восприимчивость к инфекции и воспалительный ответ [40]. Доказано, что вирусная инфекция изменяет иммунные механизмы слизистой оболочки в нижних отделах половых путей и предрасполагает к восходящей бактериальной инфекции [41].

Ранние исследования вагинальной микробиоты при нормальной беременности свидетельствуют о том, что эта экосистема отличается от таковой в организме небеременной женщины - она более стабильна [42]. Насколько отличаются вагинальные микробиоты и местный иммунный ответ влагалища женщин, родивших преждевременно, в сравнении с родоразрешившимися в срок - важный вопрос для изучения [42, 43]. Факторы, ответственные за изменения влагалищной микробиоты во время беременности, еще предстоит установить. Половые стероидные гормоны являются привлекательными кандидатами: эстрогены могут индуцировать накопление гликогена во влагалищном эпителии и модифицировать гликозилирование [44]. Углеводные структуры являются ключевыми для бактериальной приверженности клеткам млекопитающих, поэтому половые стероидные гормоны могут изменять микробиоту нижних отделов половых путей.

Это важно изучить и потому, что до сих пор все еще мало сведений о том, как возникают ПР, вызванные инфекцией.

С одной стороны, Streptococcus группы B играют роль в увеличении гемолитической и цитолитической активности, необходимой для восходящей инфекции, связанной с ПР [45]. С другой, существует так называемый гликокод - специфические параметры углеводных структур человека, которые опосредуют связывание бактерий с помощью лектинов и впоследствии определяют предрасположенность к данной инфекции. Так, например, Helicobacter pylori придерживаются гликана группы крови Lewis b, делая популяцию, в которой экспрессируется этот антиген, более восприимчивой к инфекции. Напротив, группа крови обеспечивает избирательное преимущество для людей с малярией (предотвращает развитие тяжелых осложнений) [46].

Хотя трансплацентарный барьер традиционно считается стерильным, бактерии и вирусы были идентифицированы в децидуальных оболочках в I и II триместрах [47]. Более того, плацентарная микробиота была описана с использованием методов на основе последовательности, а также различий между пациентками с ПР [48]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли предполагаемой плацентарной микробиоты и иммунного ответа матери и плода при нормальной беременности и спонтанных ПР [49]. Однако недавние исследования свидетельствуют о том, что внутриамниотическое воспаление, связанное со спонтанными ПР, происходит в отсутствие видимых микроорганизмов, что указывает на возможную роль стерильного внутриамниотического воспаления [50].

Внематочные инфекции также связаны со спонтанными ПР (например, малярия, пиелонефрит, пневмония). Действительно, с точки зрения мирового здравоохранения, малярия может быть доминирующей причиной ПР в эндемичных районах. Механизмы, при которых малярия приводит к ПР, еще предстоит определить.

Децидуальное кровотечение и сосудистые заболевания. Беременные с повышенным уровнем тромбина имеют повышенный риск спонтанных ПР. Тромбин, образующийся во время децидуального кровоизлияния, может стимулировать сократимость миометрия и дезорганизовывать внеклеточный матрикс в хориоамниотических оболочках, предрасполагая к их разрыву [51, 52]. Во время нормальной беременности инвазия цитотрофобласта физиологически трансформирует спиральные артерии матки - сосуды с малым диаметром и высокой сопротивляемостью в маточноплацентарные артерии с низким сопротивлением, которые питают ворсины хориона (рис. 2). Приблизительно у 30% пациенток с ПР фиксируют плацентарные повреждения, связанные с нарушением физиологической трансформации миометрального сегмента спиральных артерий [53]. В этих случаях просвет сосуда не расширяется - патогномоничный признак преэклампсии [54]. Аномальный антиангиогенный профиль материнской плазмы во II триместре, который предшествовал симптомам преэклампсии [55], также обнаружен в подгруппе пациенток со сниженной плацентарной перфузией [56]. Углубленное изучение роли сосудистых нарушений и ангиогенного профиля плазмы крови в развитии преэклампсии и ПР могут дать представление о патофизиологии обоих состояний.

Децидуальное созревание. Во время имплантации эндометрий претерпевает анатомические и функциональные изменения, чтобы стать децидуальной оболочкой. Это имеет решающее значение для успешной имплантации и развития беременности. Децидуализация характеризуется обширной пролиферацией и дифференциацией стромальных клеток матки в специализированные, называемые децидуальными. Белок-супрессор опухолей p53 играет важную роль в децидуальном росте, и его отсутствие или дефицит прерывает имплантацию либо приводит к неадекватной децидуализации. Преждевременное децидуальное старение связано с прерыванием беременности на любом сроке. Введение рапамицина (ингибитора mTOR) и/или прогестерона ослабляет преждевременное децидуальное старение и уменьшает частоту ПР в эксперименте. Признаки децидуального старения были выявлены в базальной пластинке плаценты при ПР, но не у женщин, которые рожали в срок [36]. Вопрос о том, влияют ли другие механизмы ПР (инфекции, маточные кровотечения) на децидуальное старение, остается открытым.

Кроме того, было бы интересно установить, является ли тканевая жесткость, измеренная атомно-силовой микроскопией, биомаркером децидуального старения [57].

Нарушение иммунной толерантности матери и плода. Плод и плацента содержат как материнские, так и отцовские антигены и поэтому являются полуантигенными [58]. Иммунная толерантность необходима для успешной беременности [59, 60], а нарушение толерантности может привести к отторжению аллотрансплантата. Хронический хо-риоамнионит - наиболее распространенное плацентарное поражение при позднем спонтанном прерывании беременности, которое характеризуется инфильтрацией материнскими Т-клетками хориона, апоптозом трофобласта, что напоминает реакцию отторжения аллотрансплантата [61]. У беременных с хроническим хориоамнионитом часто наблюдают сенсибилизацию матери к фетальным HLA, что сопровождается осаждением комплемента в эндотелии пупочной вены [62, 63]. При хроническом хориоамнионите наблюдается новая форма системного воспаления плода, характеризующаяся сверхэкспрессией хемокинов Т-клеток (например, CXCL-10) [64]. Распределение материнской эмбриональной толерантности может быть особенно актуальным для ПР, возникающих после операции на плоде или трансплантации стволовых клеток - вмешательств, в которых наблюдается увеличение количества Т-клеток матери в кровеносной системе плода [65]. Механизмы, связывающие нарушения толерантности и спонтанные ПР, еще предстоит установить.

Снижение экспрессии прогестерона. Прогестерон играет ключевую роль в поддержании беременности, а снижение его активности предшествует родам у большинства видов. Это может быть обусловлено снижением уровня прогестерона в сыворотке, локальными изменениями в метаболизме и/или изменением в рецепторных изоформах/коактиваторах [66, 67].

Введение антагонистов рецепторов прогестерона, таких как мифепристон, вызывает "созревание" шейки матки, спонтанный аборт и роды у животных и людей - отсюда и представление о том, что снижение экспрессии прогестерона может быть причиной ПР. Действительно, прогестерон оказывает влияние на каждый компонент каскада активации миометрия. На протяжении всей беременности прогестерон способствует покою миометрия, уменьшая экспрессию связанных с его сокращением белков и воспалительных цитокинов/хемокинов (например, IL-1, IL-8, CCL2) [67, 68]. Прогестерон - атрибут созревания шейки матки - регулирует внеклеточный матричный метаболизм [34]. Возможно, эффективность прогестерона в снижении частоты ПР обусловлена фармакологическим эффектом, а не коррекцией его дефицита. Вагинальный прогестерон предупреждает ПР (в сроке до 33 нед) и неблагоприятные перинатальные исходы у женщин с одноплодной беременностью и укороченной шейкой матки (рис. 3) [69].

Успехи в предотвращении спонтанных преждевременных родов. Несмотря на многочисленные исследования, этиология ПР остается до конца не изученной. Тем не менее за последнее десятилетие был достигнут определенный прогресс в прогнозировании и предотвращении спонтанных ПР, мотивированный не только научными, но и материальными и психологическими затратами, а также гуманитарными идеями.

Основным методом прогнозирования и диагностики угрозы ПР является рутинная цервикометрия при трансвагинальном ультразвуковом исследовании, проводимая во II триместре беременности (14-24 нед). Длина сонографически измеренной шейки матки является наиболее точным прогностическим критерием оценки риска ПР [30, 70], особенно у беременных группы риска (ПР в анамнезе).

У пациенток с короткой шейкой матки (25 мм и менее) в сочетании с ПР в анамнезе в 3 раза выше вероятность повторных ПР, чем у женщин с таким же анамнезом, но с нормальной длиной шейки [49, 71]. Необходимыми профилактическими мерами в таких ситуациях являются введение прогестерона, серкляж шейки матки, акушерский пессарий.

В 2011 г. проводилось исследование, в ходе которого оценивалась эффективность серкляжа шейки матки при бессимптомном течении угрозы ПР у женщин с одноплодной беременностью, предшествующими ПР в анамнезе, длиной шейки матки менее 25 мм и сроком гестации до 24 нед. В группе пациенток, которым проводился серкляж, отмечалось значительное снижение риска ПР на любом сроке гестации, неонатальной заболеваемости/смертности и числа новорожденных с массой менее 1500 г в сравнении с контрольной группой [72].

По данным другого систематического обзора, статистически значимых различий при применении прогестерона/серкляжа выявлено не было. Сделаны выводы, что все эти методы профилактики одинаково эффективны при угрозе ПР у женщин с одноплодной беременностью, предшествующими ПР в анамнезе и выявленной при УЗИ короткой шейке матки. В данном случае выбор тактики лечения и профилактики определяется предпочтениями пациентки/врача, а также экономическими соображениями [69]. Следует отметить, что при одинаковой эффективности вагинальный прогестерон имеет значительное преимущество - не требует анестезии и хирургического вмешательства со всеми их рисками.

По данным последних исследований, вагинальный прогестерон, вводимый женщинам с бессимптомным укорочением шейки матки во II триместре, снижает частоту ПР менее 33 нед на 45%, а также частоту неонатальных осложнений, включая неонатальный РДС [73].

Несомненно, влагалищное введение микронизированного прогестерона снижает риск ПР у женщин с короткой шейкой матки или с ПР в анамнезе, однако точные механизмы его действия остаются неясными. Результаты последних исследований показывают, что микронизированный прогестерон ограничивает воспалительные процессы в гестационно измененных тканях [74].

Комбинация трансвагинальной цервикометрии во II триместре для выявления беременных с короткой шейкой матки и лечение угрозы прерывания беременности/ПР вагинальным прогестероном представляет собой реальный резерв снижения частоты ПР, несмотря на контраверсионные взгляды других исследователей.

Например, в США экономическая эффективность внедрения рутинной цервикометрии и применения вагинального прогестерона при одноплодных беременностях составляет 500-750 млн долларов в год.

В таблице приведена сравнительная эффективность лечебно-профилактических мероприятий при некоторых распространенных акушерских осложнениях. Согласно представленным данным, эффективность прогестерона при короткой шейке матки значительно выше таковой при профилактическом применении Аспирина® пациентками с высоким риском развития преэклампсии или сульфата магния с целью предупреждения церебрального паралича.

Данные исследований, приведенных в обзоре, показывают необходимость дальнейших исследований по всем указанным направлениям и разработки новых эффективных средств для достоверной диагностики, а главное - прогноза ПР, современных методов пролонгирования беременности, улучшения неонатальных исходов при отсутствии вредных воздействий на мать и плод [75], но никоим образом не дают ответа на главный вопрос современности: почему за последние 60 лет число ПР в мире не снизилось? Исследования продолжаются...

Литература/References

1. Liu L., Johnson H.L., Cousens S., Perin J., et al. Lancet. 2012; 379: 2151. [PubMed].

2. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z., Chou D., et al. Lancet. 2012; 379: 2162. [PubMed].

3. Mwaniki M.K., Atieno M., Lawn J.E., Newton C.R. Lancet. 2012; 379: 445. [PMC free article] [PubMed].

4. Murray C.J., Vos T., Lozano R., Naghavi M., et al. Lancet. 2012; 380: 2197. [PubMed].

5. Behrman R.E., Butler A.S. (eds). Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention. Washington, DC, 2007. [PubMed].

6. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. Москва: Минздрав России, 2018. 29 с. [The main indicators of maternal

and child health, the activities of the service of protection of children and obstetric aid in the Russian Federation. Moscow, Ministry of Health of Russia, 2018. 29 p. (in Russian)]

7. Ananth C.V., Chauhan S.P. Epidemiology of twinning in developed countries. Semin Perinatol. 2012; 36: 156-61.

8. Chauhan S.P., Scardo J.A., Hayes E., Abuhamad A.Z., et al. Twins: prevalence, problems, and preterm births. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203: 305-15.

9. Hamilton B.E., Martin J.A., Osterman M.J., Curtin S.C., et al. Births: Final Data for 2014. Natl Vital Stat Rep. 2015; 64: 1-64.

10. Martin J.A., Hamilton B.E., Osterman M.J. Three decades of twin births in the United States, 1980-2009. NCHS Data Brief. 2012; 80: 1-8.

11. Institute of Medicine Committee on Understanding Premature B, Assuring Healthy O. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: R.E. Behrman, A.S. Butler (eds). Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention. Washington, DC: National Academies Press (US), National Academy of Sciences, 2007.

12. Li S., Zhang M., Tian H., Liu Z., et al. Preterm birth and risk of type 1 and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2014; 15: 804-11.

13. Liu L., Oza S., Hogan D., et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet. 2015; 385: 430-40.

14. Parkinson J.R., Hyde M.J., Gale C., Santhakumaran S., et al. Preterm birth and the metabolic syndrome in adult life: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics. 2013; 131: e1240-63.

15. Romero R., Mazor M., Munoz H., Gomez R., et al. The preterm labor syndrome. Ann N Y Acad Sci. 1994; 734: 414-29.

16. Saigal S., Doyle L.W. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. Lancet. 2008; 371: 261-9.

17. Ananth C.V., Getahun D., Peltier M.R., Salihu H.M., et al. Recurrence of spontaneous versus medically indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 643-50.

18. Asrat T., Lewis D.F., Garite T.J., et al. Rate of recurrence of preterm premature rupture of membranes in consecutive pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 1111-5.

19. Crane J.M., Hutchens D. Use of transvaginal ultrasonography to predict preterm birth in women with a history of preterm birth. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 32: 640-5.

20. Drassinower D., Obican S.G., Siddiq Z., Heller D., et al. Does the clinical presentation of a prior preterm birth predict risk in a subsequent pregnancy Am J Obstet Gynecol. 2015; 213: 686.e1-7.

21. Esplin M.S., O'Brien E., Fraser A., et al. Estimating recurrence of spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol. 2008; 112: 516-23.

22. Getahun D., Strickland D., Ananth C.V., et al. Recurrence of preterm premature rupture of membranes in relation to interval between pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202: 570.e1-6.

23. Goldenberg R.L., Andrews W.W., Faye-Petersen O., Cliver S., et al. The Alabama Preterm Birth Project: placental histology in recurrent spontaneous and indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 792-6.

24. Gonzalez-Quintero V.H., Cordova Y.C., Istwan N.B., et al. Influence of gestational age and reason for prior preterm birth on rates of recurrent preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205: 275.e1-5.

25. Koullali B., Ravelli A.C.J., Kazemier B.M., Pajkrt E., et al. Recurrence rate of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214: S443-4.

26. Laughon S.K., Albert P.S., Leishear K., Mendola P. The NICHD Consecutive Pregnancies Study: recurrent preterm delivery by subtype. Am J Obstet Gynecol. 2014; 210: 131.e1-8.

27. Manuck T.A., Henry E., Gibson J., et al. Pregnancy outcomes in a recurrent preterm birth prevention clinic. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 320.e1-6.

28. Mazaki-Tovi S., Romero R., Kusanovic J.P., et al. Recurrent preterm birth. Semin Perinatol. 2007; 31: 142-58.

29. Yang J., Baer R.J., Berghella V., et al. Recurrence of preterm birth and early term birth. Obstet Gynecol. 2016; 128: 364-72.

30. Phillips C., Velji Z., Hanly C., Metcalfe A. Risk of recurrent spontaneous preterm birth: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017; 7: e015402.

31. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Lancet. 2008; 371: 75. [PubMed].

32. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P., et al. The preterm parturition syndrome. BJOG. 2006; 113, suppl. 3: 17-42.

33. Renthal N.E., Williams K.C., Mendelson C.R. Nat Rev Endocrinol. 2013; 9: 391. [PubMed].

34. Mahendroo M. Reproduction. 2012; 143: 429. [PubMed].

35. Romero R., Gomez R., Chaiworapongsa T., Conoscenti G., et al. Pae-diatr Perinat Epidemiol. 2001; 15 (suppl. 2): 41. [PubMed].

36. Madianos P.N., Bobetsis Y.A., Offenbacher S. J Periodontol. 2013; 84: S170. [PubMed].

37. Carroll S.G., Ville Y., Greenough A., Gamsu H., et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995; 72: F43.[PMC free article] [PubMed].

38. Gomez R., Romero R., Ghezzi F., Yoon B.H., et al. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 194. [PubMed].

39. Kannan S., Dai H., Navath R.S., Balakrishnan B., et al. Science translational medicine. 2012; 4: 130ra46.[PMC free article] [PubMed].

40. Macones G.A., Parry S., Elkousy M., Clothier B., et al. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190: 1504. [PubMed].

41. Racicot K., Cardenas I., Wunsche V., Aldo P., et al. J Immunol. 2013; 191: 934. [PMC free article][PubMed].

42. Romero R., Hassan S., Gajer P., Tarca A.L., et al. Microbiome. 2014; 2. [PMC free article] [PubMed].

43. Hyman R.W., Fukushima M., Jiang H., Fung E, et al. Reprod Sci. 2014; 21: 32. [PMC free article][PubMed].

44. Genbacev O., Zhou Y., Ludlow J.W., Fisher S.J. Science. 1997; 277: 1669. [PubMed].

45. Whidbey C., Harrell M.I., Burnside K., Ngo L., et al. J Exp Med. 2013; 210: 1265. [PMC free article][PubMed].

46. Anstee D.J. Blood. 2010; 115: 4635. [PubMed].

47. McDonagh S., Maidji E., Ma W., Chang H.T., et al. J Infect Dis. 2004; 190: 826. [PubMed].

48. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., et al. Sci Transl Med. 2014; 6.

49. Iams J.D., Goldenberg R.L., Mercer B.M., et al. The Preterm Prediction Study: recurrence risk of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 1998; 178: 1035-40.

50. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T., Korzeniewski S.J., et al. Am J Reprod Immunol. 2014; 72: 458-74. [PMC free article] [PubMed].

51. Elovitz M.A., Saunders T., Ascher-Landsberg J., Phillippe M. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: 799.[PubMed].

52. Han C.S., Schatz F., Lockwood C.J. Clin Perinatol. 2011; 38: 407. [PMC free article] [PubMed].

53. Kim Y.M., Bujold E., Chaiworapongsa T., Gomez R., et al. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189: 1063.[PubMed].

54. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 193.[PMC free article] [PubMed].

55. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., et al. N Engl J Med. 2004; 350: 672. [PubMed].

56. Chaiworapongsa T., Romero R., Tarca A., Kusanovic J.P., et al. J Ma-tern Fetal Neonatal Med. 2009; 22: 1122. [PMC free article] [PubMed].

57. Lu P., Weaver V.M., Werb Z. J Cell Biol. 2012; 196: 395. [PMC free article] [PubMed].

58. Elovitz M.A., Wang Z., Chien E.K., Rychlik D.F., et al. Am J Pathol. 2003; 163: 2103. [PMC free article][PubMed].

59. Mold J.E., Michaelsson J., Burt T.D., Muench M.O., et al. Science. 2008; 322: 1562. [PMC free article][PubMed].

60. Rowe J.H., Ertelt J.M., Xin L., Way S.S. Nature. 2012; 490: 102. [PMC free article] [PubMed].

61. Kim C.J., Romero R., Kusanovic J.P., Yoo W., et al. Mod Pathol. 2010; 23: 1000. [PMC free article][PubMed].

62. Lee J., Romero R., Xu Y., Kim J.S., et al. PLoS One. 2011; 6: e16806. [PMC free article] [PubMed].

63. Lee J., Romero R., Xu Y., Miranda J., et al. Am J Reprod Immunol. 2013; 70: 162. [PMC free article][PubMed].

64. Lee J., Romero R., Chaiworapongsa T., Dong Z., et al. Am J Reprod Immunol. 2013; 70: 265.[PMC free article] [PubMed].

65. Wegorzewska M., Nijagal A., Wong C.M., Le T., et al. J Immunol. 2014; 192: 1938. [PMC free article][PubMed].

66. Condon J.C., Hardy D.B., Kovaric K., Mendelson C.R. Mol Endocrinol. 2006; 20: 764. [PubMed].

67. Tan H., Yi L., Rote N.S., Hurd W.W., et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: E719. [PMC free article][PubMed].

68. Shynlova O., Tsui P., Jaffer S., Lye S.J. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 144 (suppl 1): S2.[PubMed].

69. Conde-Agudelo A., Romero R., Nicolaides K., et al. Vaginal progesterone vs. cervical cerclage for the prevention of preterm birth in women with a sonographic short cervix, previous preterm birth, and singleton gestation: a systematic review and indirect comparison metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2013; 208: 42.e1-18.

70. Romero R., Yeo L., Miranda J., Hassan S.S., et al. J Perinat Med. 2013; 41: 27. [PMC free article][PubMed].

71. Owen J., Yost N., Berghella V., et al. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA. 2001; 286: 1340-8.

72. Berghella V., Rafael T.J., Szychowski J.M., Rust O.A., et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2011; 117: 663-71.

73. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A., Tabor A., et al. Am J Obstet Gynecol. 2017; 206: 124e1. [PMC free article] [PubMed].

74. Hung T.H., Chen S.F., Wu C.P., Li M.J., et al. Micronized progesterone pretreatment affects the inflammatory response of human gestational tissues and the cervix to lipopolysaccharide stimulation. Placenta. 2017 Sep. [PubMed].

75. Romero R., Conde-Agudelo A., Da Fonseca E., O'Brien J.M., et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (2): 161-80. [PubMed].

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)