В настоящее время известно, что рак шейки матки (РШМ) является длительно текущим процессом, которому предшествует стойкое персистирование инфекций нижних отделов половых путей, а именно вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска - основная этиологическая причина заболевания. Из ежегодных 530 тыс. новых случаев РШМ ВПЧ 16-го и 18-го типа обнаруживается у 71% женщин, 31, 33, 45, 52 и 58-го - еще у 19% [1, 2].
Успешно документировано, что у 90% женщин ВПЧ не определяется в течение 2 лет от заражения и/или персистирует в небольшом количестве. До сих пор дискутируется вопрос, может ли вирус полностью элиминироваться из организма или он остается латентным в базальных клетках эпителия с возможной его реактивацией. Стойкая, персистирующая инфекция ВПЧ означает наличие ДНК ВПЧ одного и того же типа при повторном динамическом контроле через 6-12 мес. Только 1/10часть всех инфекций становится персистирующей, что может привести к развитию предраковых заболеваний шейки матки. Эти знания привели к новым путям раннего выявления и профилактики РШМ. 2 основных подхода для скрининга РШМ включают профилактику инвазивного рака с помощью вакцинации от ВПЧ и скрининга на предраковые заболевания.
Предотвращение и ликвидация РШМ - потенциальные возможности, но трагедия заключается в том, что во многих странах с уровнем дохода ниже среднего это еще не может быть реализовано в желаемых масштабах ввиду отсутствия эффективных и действенных государственных медицинских программ. Недавно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призвала к всемирной элиминации РШМ. Это можно осуществить с помощью внедрения успешных масштабных программ в области здравоохранения.
Первичная профилактика рака шейки матки с помощью вакцинации от вируса папилломы человека
Тот факт, что более 80% женщин в течение жизни приобретут хотя бы один высокоонкогенный тип ВПЧ, отражает вездесущий характер этой инфекции и легкость ее передачи.
У 25% женщин в возрасте до 25 лет обнаруживается ВПЧ, что свидетельствует о том, что инфекция преимущественно передается половым путем. Таким образом, вакцинация против ВПЧ с целью профилактики РШМ должна быть ориентирована на женщин до начала половой жизни. Оптимальный возраст для вакцинации - 10-14 лет. В настоящее время доступны 3 профилактические вакцины против ВПЧ, их можно начинать вводить девочкам и мальчикам от 9 лет для профилактики предраковых заболеваний и рака, в частности рака шейки матки, вульвы, влагалища, ануса, вызванных ВПЧ высокоонкогенного риска. Имеется двухвалентная вакцина против ВПЧ 16-го и 18-го типа, четырехвалентная - против ВПЧ 6-го и 11-го типа в дополнение к ВПЧ 16-го и 18-го типа, девятивалентная - против ВПЧ 31, 33, 45, 52, 58-го типов в дополнение к ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов. Все ВПЧ вакцины являются синтез-рекомбинантными, состоят из вирусоподобных частиц и не являются контагиозными, поскольку они не содержат ДНК.
Для девочек и мальчиков 9-14 лет применяются 2 дозы препарата - 0,5 мл с интервалом в 5-13 мес. Если вторая доза вакцины вводится ранее чем через 5 мес после первой, рекомендуется введение третьей дозы. Для лиц в возрасте 15 лет и старше, а также для пациентов с ослабленной иммунной системой независимо от возраста вакцинация проводится 3 дозами по 0,5 мл в режиме 0-1-6 мес [3]. ВОЗ рассмотрела последние данные по вакцинам против ВПЧ и пришла к выводу, что их применение безопасно [3].
Имеются данные об эффективности вакцинации в популяции в условиях сниженной распространенности ВПЧ высокоонкогенного риска и снижении аногенитальных папиллом и высокодифференцированных новообразований шейки матки, вызванных различными типами вируса у молодых женщин. Имеются некоторые сведения о перекрестной защите от типов вируса, не покрываемых вакциной [4-6].
Последние исследования доказали эффективность предотвращения ВПЧ высокого риска онкогенности после однократной дозы при вакцинации, а дальнейшее наблюдение прояснит роль введения единственной дозы вакцины против ВПЧ в профилактике цервикальной неоплазии [7, 8].
Необходимо отметить, что вакцинация сама по себе не решит проблему РШМ. На то имеется несколько причин:
1) эффективной вакцинации (до начала половой жизни) не может быть подвергнуто большинство женщин: даже в развитых странах охват вакцинацией не превышает 80%;
2) вакцины не охватывают все онкогенные штаммы; 3) ныне живущие поколения женщин, вступившие в репродуктивный возраст, не успели получить вакцину. В связи с вышеизложенным в настоящее время особое значение имеет организация эффективной вторичной профилактики.
Вторичная профилактика рака шейки матки при помощи цервикального скрининга
Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике изменений шейки матки при помощи молекулярных, цитологических методов и визуального скрининга (теста с уксусной кислотой при осмотре в зеркалах).
Повторим, что вакцинация в ближайшие десятилетия не отменит цервикального скрининга прежде всего потому, что эффективной вакцинации (до начала половой жизни) не может быть подвергнуто большинство живущих на Земле женщин. Например, только 19 стран из 29 в Европейском союзе имеют программы вакцинации. При этом целевой возраст варьирует от 9 до 18 лет. Согласно рекомендациям ВОЗ, визуальный скрининг можно использовать в условиях недостатка средств, однако он носит субъективный характер, не позволяет архивировать результат и выявляет патологию только на макроскопическом уровне. Преимуществами являются цена и скорость. Напротив, при неограниченном доступе к ресурсам рекомендуется проводить молекулярные тесты на ВПЧ. Необходимо помнить, что даже персистирующая инфекция ВПЧ еще не эквивалентна предраковым изменениям, в связи с чем молекулярное тестирование приводит к избыточным затратам как на сам тест, так и на последующие исследования. Субстратом для канцерогенеза является клетка, поэтому оптимальным скрининговым методом следует считать цитологический. Дискутируются эффективность и целесообразность совместного и последовательного молекулярного и цитологического методов, тогда как необходимость цитологического скрининга не вызывает сомнений у медицинской общественности. Контраверсии касаются не факта потребности, но и методологии. Таким образом, все технологии скрининга будут востребованы. Этот аспект был хорошо освещен на конгрессах FIGO-2018 (Рио-де-Жанейро) и COGI-2018 (Лондон), где было сделано однозначное заключение о необходимости скрининга даже для вакцинированных против ВПЧ женщин. Эффективность различных технологий подлежит дальнейшему обсуждению на ближайших международных форумах, ибо консенсус по этому вопросу пока не достигнут. Тем не менее уже сейчас можно утверждать, что причины ложноотрицательных цитологических исследований могут быть нивелированы правильными техниками забора материала (только cervix-brush), тонким мазком, оценкой препарата квалифицированным цитологом. Все это позволяет повысить точность диагностики до 88%. Переход на прогрессивный метод жидкостной цитологии (ЖЦ) обеспечивает еще более впечатляющие результаты, приближающие эффективность к 98-99%.
Жидкостная цитология
ЖЦ представляет собой усовершенствование цитологического исследования мазков с шейки матки, оно было предложено в середине 1990-х гг. и все шире применяется в учреждениях со средним и высоким уровнем материальнотехнического обеспечения.
Вместо нанесения клеток на стекло медицинский работник переносит щетку с материалом в контейнер со стабилизирующим раствором. При этом потери диагностически значимых клеток сводятся к нулю, минимизируется содержание слизи, клеток воспаления и периферической крови, сохраняются морфологические и молекулярно-биологические свойстава материала. Образец отправляют в лабораторию, где с использованием уникальной технологии клеточного обогащения готовят монослойные препараты гарантированно высокого качества [15].
Цитологическое исследование жидкостных препаратов мазков с шейки матки дороже исследования стандартных препаратов и требует специального обучения медицинского персонала, однако оно имеет ряд преимуществ:
1. Препараты лучше отражают состояние участков, с которых они получены. Ниже частота ложноотрицательных результатов.
2. Снижение частоты получения препаратов неудовлетворительного качества.
3. Ускорение исследования отдельно взятого препарата, в том числе за счет автоматизации процесса, что повышает производительность и рентабельность скрининга.
4. Длительный срок хранения препарата за счет консерванта с возможным дальнейшим использованием для дополнительных исследований: повторных цитологических, ПЦР-диагностики и ВПЧ-тестирования, иммуноцитохимии. Возможность проведения цитологического исследования и тестирования на ВПЧ одного образца способствует повышению точности исследований и сокращению расходов.
5. Исследование жидкостных препаратов чувствительнее исследования стандартных, но имеет ту же специфичность.
Технологически очень удобной следует считать возможность одновременного забора материала и погружения его в один флакон и для жидкостной цитологии, и для тестирования на ВПЧ. В результате повышается точность скрининга и удешевляется исследование.
Контраверсии и перспективы развития цервикального скрининга
О контраверсиях скрининговых исследований, мировом и европейском опыте будет подготовлена статья в журнал "Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение" № 3, 2019. Но нельзя не сказать уже сегодня о важной роли выявления носительства онкогенных ВПЧ-серотипов для прогнозирования диспластических процессов шейки матки с одним существенным дополнением: это касается женщин старше 30 лет! До этого возраста он может выявляться у 80-90% сексуально активных женщин, а после 30 лет должен элиминироваться.
Контраверсии и подходы к контраверсиям: каждый врач должен владеть методом кольпоскопии, но пока что это удел узких специалистов или специалистов по кольпофотографии, а потому больные должны направляться в центр для квалифицированной оценки препаратов. Также постоянно возникают новые и старые вопросы: растет ли титр ВПЧ при неясной цитологической картине и кольпоскопическом "благополучии"? Сколько времени необходимо проводить клиническое наблюдение? До какого возраста? Проблемы остаются, но скрининг сохраняет свое решающее значение в прогнозировании, ранней диагностике и лечении дисплазии шейки матки. Вплоть до рекомендованного вышеупомянутыми форумами визуального определения ацетобелого эпителия на шейке матки у женщин в странах с низким уровнем социально-экономического развития.
Таким образом, многие вопросы, касающиеся ВПЧ, остаются дискуссионными. Это прежде всего связано с возможностью самопроизвольной элиминации вируса. Основными проблемами ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, являются несвоевременная либо некачественная диагностика. Согласно требованиям ВОЗ (2010): "Скрининговые мероприятия эффективны только в том случае, если существует хорошо организованная система наблюдения и лечения. Независимо от используемого метода, основной принцип эффективной программы скрининга - охват целевой аудитории (не менее 80%)". При соблюдении этого требования частота встречаемости рака в обследуемой популяции снижается в 5 раз, а смертность - в 10 раз. Преимущества рассматриваемого метода были подтверждены еще в 2005 г. экспертами из ФГБУ "Научный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России [16]. Однако в настоящее время в России даже существующая программа скрининга не является обязательной, поэтому ее фактический охват составляет <30% женщин [17].
Разумное сочетание вакцинации и скрининга имеет высокий потенциал к элиминации РШМ в будущем.