Комплексный подход к лечению больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза

Резюме

Цель исследования - сравнение исходов комплексной терапии пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) на фоне применения препарата Лонгидаза® с исходами терапии без использования данного препарата.

Материал и методы. Проведено неинтервенционное открытое сравнительное исследование в 2 клинических центрах, включающее 240 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с установленным диагнозом острого или хронического (в фазе обострения) ВЗОМТ. Женщинам 1-й группы (n=170) в составе комплексной терапии была назначена Лонгидаза® 3000 МЕ в виде суппозиториев 1 раз в 3 сут общим курсом 20 введений. Пациентки 2-й группы (n=70) принимали базисную терапию. Диагностический этап включал обязательные стандартные клинико-лабораторные исследования. Наблюдение пациенток с момента включения в исследования длилось 60 сут с промежуточными этапами оценки на 6-е, 12-е и 30-е сутки.

Результаты. Болевой синдром внизу живота в 1-й группе купировался значительно быстрее и у большего числа пациенток. Через 2 мес лечения боль продолжали отмечать 11 (6,5%) женщин, принимавших в комплексной терапии препарат Лонгидаза®, тогда как во 2-й группе - 56 (80%) (р<0,001). Снижение болезненности при пальпации и тракции шейки матки у пациенток 1-й группы было абсолютным во всех случаях, в то время как во 2-й группе данный симптом продолжали отмечать 25,7% женщин (р<0,001). Доля пациенток после проведенной терапии с увеличением размеров матки в 1-й группе снизилась на 56%, а во 2-й группе - только на 15,7% (р<0,001). За 2 мес наблюдения в 1-й группе количество пациенток с нормальным количеством лейкоцитов в мазке влагалища увеличилось более чем в 3,5 раза, тогда как во 2-й группе - только в 1,1 раза к исходному значению; к концу наблюдения нормальное количество лейкоцитов в 1-й группе отмечалось у 169 (99,4%) пациенток, во 2-й - у 59 (84,3%).

Заключение. Применение препарата Лонгидаза® в составе комплексной терапии ВЗОМТ повышает эффективность лечения, а также способствует значимо раннему улучшению клинического статуса больных, что обусловливает его назначение с начала курса лечения.

Ключевые слова:воспалительные заболевания органов малого таза, Лонгидаза®, терапия, женщины

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4. С. 65-71. doi: 10.24411/2303-9698-2018-14008.


Под воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) подразумевают весь спектр воспалительных процессов верхнего отдела репродуктивного тракта у женщин. Данная патология может быть представлена как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их комбинациями. В отечественной литературе, в отличие от зарубежной, встречается термин "хронические ВЗОМТ". Однако по сути ВЗОМТ - это всегда острый процесс с выраженной или стертой клинической симптоматикой. То, что подразумевают под хроническими эндометритами, сальпингитами и т.д., как правило, является либо малосимптомной формой длительно протекающего заболевания, либо последствием перенесенных острых процессов в виде спаек, образования рубцов и непроходимости маточных труб [1].

ВЗОМТ занимают одно из лидирующих положений в структуре гинекологической заболеваемости и являются наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин. Так, по данным статистики Минздрава России, в 2017 г. частота сальпингитов и оофоритов составила 256 875 случаев, т.е. 326,1 случаев на 100 тыс. женского населения. Эпидемиологическую поддержку хронических ВЗОМТ обеспечивают стертость клинической картины, а также прогрессивно-волновое течение, создающие значительные трудности ранней диагностики воспалительного процесса. Кроме того, ряд исследователей подчеркивают недостаточно высокую эффективность рутинных методов лечения. Все это способствует переходу острой стадии воспаления в хроническую. В частности, причинами затяжного течения воспалительного процесса матки и придатков, а также частого рецидивирования заболевания является несостоятельность защитных систем организма [2]. Несмотря на успехи септической гинекологии в лечении пациенток с хроническим эндометритом, доля обострения заболевания остается достаточновысокой - 15-25% [3].

Наличие микробного агента и развитие воспалительной реакции индуцируют рост соединительной ткани, направленный на изолирование патологического очага. Морфофункциональные изменения в системах организма, ответственных за контроль роста соединительной ткани в очаге воспаления, вызывают гиперпродукцию структурных элементов, приводящих к спайкообразованию, фиброзу и склерозу стромы органов. В итоге развиваются такие осложнения ВЗОМТ, как трубно-перитонеальное бесплодие, внематочная беременность, хроническая тазовая боль, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, перигепатит (синдром Фитца-Хью-Куртиса) [2, 4]. Будучи ответным оградительным буфером, за счет связывающих свойств гиалуроновой кислоты гиперплазия соединительной ткани снижает биодоступность лекарственных препаратов в очаг патологии [5]. Спайки как наиболее типичная форма данного процесса не только нарушают анатомическое взаиморасположение органов малого таза, но и могут содержать частицы болезнетворных бактерий и антигенных комплексов, которые впоследствии поддерживают воспалительный процесс [6].

Назначаемая антибактериальная терапия ВЗОМТ чаще всего является эмпирической, а результаты микробиологических исследований в ряде случаев вводят в заблуждение, так как отражают ложный микробный пейзаж за счет контаминации флорой из нижних половых путей в ходе забора материала. Комплексная терапия включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, воздействующих на активность медиаторов и модуляторов воспаления. Большое значение уделяется восстановлению морфофункционального потенциала поврежденных тканей: коррекции метаболических нарушений и последствий ацидоза, восстановлению гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Важным патогенетическим звеном является подавление синтеза соединительной ткани в очаге хронического воспаления, что предотвращает образование новых и приводит к рассасыванию уже сформированных спаек в малом тазу, а также облегчает проникновение антибактериальных средств в пораженную ткань. К препаратам с указанными фармакологическими свойствами относится Лонгидаза®, обладающая полным спектром гиалуронидазной активности, имеющей выраженный и пролонгированный терапевтический эффект за счет высокомолекулярного носителя [7]. Ее безопасность доказана многолетним опытом применения и подтверждена рядом исследовательских работ [8, 9].

Учитывая вышеизложенное, цель данного исследования - сравнение исходов комплексной терапии пациенток с ВЗОМТ на фоне применения препарата Лонгидаза® с исходами терапии без использования данного препарата.

Материал и методы

Проведено неинтервенционное открытое сравнительное исследование в 2 клинических центрах: ГБУЗ "Краевая клиническая больница № 2" Минздрава Краснодарского края и ГБУЗ Тюменской области "Перинатальный центр". Исходя из цели работы были включены 240 амбулаторных пациенток в возрасте от 18 до 45 лет включительно с установленным диагнозом острого или хронического (в фазе обострения) ВЗОМТ. 1-ю (основную) группу составили 170 женщин: средний возраст - 31,25±5,89 года, средний индекс массы тела (ИМТ) - 23,58±3,5 кг/м2, которым была назначена Лонгидаза® 3000 МЕ в составе комплексной терапии ВЗОМТ в виде суппозиториев 1 раз в 3 сут общим курсом 20 введений. 2-я группа (группа контроля) - 70 человек: средний возраст - 31,66±5,52 года, средний ИМТ - 21,91±3,42 кг/м2, принимала базисную терапию, направленную на лечение ВЗОМТ. В исследование не включали пациенток с острыми воспалительными заболеваниями брюшной полости и органов мочевыделительной системы, удаленной маткой и придатками, врожденными аномалиями развития органов малого таза, эндокринными (сахарный диабет типа 1 и 2, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром тестикулярной феминизации, эндогенный гиперкортицизм, андроген-секретирующая опухоль) и аутоиммунными заболеваниями по данным анамнеза.

Наблюдение пациенток с момента включения в исследования длилось 60 сут с промежуточными этапами оценки на 6-е, 12-е и 30-е сутки. Все обследования пациенток и назначения терапии выполняли врачи-исследователи в рамках рутинной клинической практики исследовательских центров. Диагностический этап включал обязательное клинико-лабораторное обследование (общий и биохимический анализ крови, мазок на степень чистоты влагалища с бактериологическим исследованием, ПЦР-диагностика на хламидиоз, гонорею), а также инструментальное исследование: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и кольпоскопия.

Жалобы на боли внизу живота предъявляли почти все пациентки: в 1-й группе - 166 (97,6%) человек, во 2-й группе -70 (100%) женщин (р=0,325). Пациентки 1-й группы значительно чаще были отягощены заболеваниями репродуктивной системы: киста и синдром поликистозных яичников, бесплодие, полипы эндометрия (10,6 vs 1,4%). Кроме того, в 1-ю группы вошли женщины, чаще переносившие травмы и операции: значимое различие было получено по частоте аппендэктомии, кесареву сечению, резекции яичников и тонзиллэктомии. Обращает на себя внимание, что у пациенток 1-й группы в анамнезе значительно чаще был индуцированный аборт (47,6 vs 22,9%, р=0,002), у них также чаще отмечались осложнения в послеоперационном наблюдении (27,6 vs 0%, р<0,001).

Распределение нозологических форм ВЗОМТ было равномерным по группам. В 1-й группе эндометрит был определен в 45,8% случаев, во 2-й группе - у 42,6%, воспаление придатков матки в 1-й группе наблюдалось у 47,5%, во 2-й -у 39,3%. Результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гонококк оказались положительными у 17 (10%) человек из 1-й группы и у 1 (1,4%) пациентки из 2-й группы (р=0,028), тест на выявление хламидий у всех отрицательный. Температура тела чаще была выше в 1-й группе (36,93±0,5 °C), тогда как во 2-й - 36,46±0,32 °С (р<0,001). Параметры гинекологического осмотра также дают представление о более выраженных клинических проявлениях ВЗОМТ в 1-й группе (табл. 1).

Клинически значимый лейкоцитоз в крови определялся у 45 (26,5%) пациенток 1-й группы и у 6 (8,6%) 2-й (р<0,001). Нормальное количество лейкоцитов в мазке влагалища детектировалось у 48 (28,2%) женщин 1-й группы и у 55 (78,6%) 2-й (р<0,001). Таким образом, клинико-анамнестические данные демонстрируют, что пациентки 1-й группы имели исходно более тяжелую клиническую картину.

Базисная терапия включала назначение антибактериальной терапии фторхинолонами, макролидами, цефалоспоринами III поколения и препаратами тетрациклинового ряда, а также нестероидных противовоспалительных препаратов в соответствии со стандартами терапии (приказ Минздрава России России от 24.12.2012 № 1502н).

Сравнение непрерывных переменных выполнено с помощью критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни (в зависимости от результатов предварительной оценки нормальности распределения). Для сравнения вторичных параметров эффективности, представленных в виде долей использовали критерий х2 Пирсона или точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали результаты при уровне ошибки р<0,05.

Результаты

Оценка клинической картины и объективных параметров обследования по результатам проведенного лечения представлена в табл. 2. Основной критерий клинической эффективности - болевой синдром - в 1-й группе прогрессивно снижался с начала терапии до конца наблюдения, тогда как во 2-й группе в течение 1-го месяца позитивной динамики не выявлялось, и лишь к концу 2-го месяца снизилось число пациенток, предъявляющих данную жалобу (см. рисунок).

Таким образом, купирование боли в 1-й группе было наибольшим и оставалось лишь у 11 (6,5%) женщин, принимавших препарат Лонгидаза®, по сравнению со 2-й группой, в которой 56 (80%) человек продолжали отмечать выраженный болевой синдром (р<0,001).

Исходя из того что изначально основная группа имела более тяжелое клиническое течение ВЗОМТ, более репрезентативно представление изменения того или иного показателя по отношению к исходному значению в каждой группе. Анализ результатов бимануального влагалищного исследования продемонстрировал динамическое снижение болезненности при пальпации и тракции шейки матки (минимального критерия ВОЗ для постановки диагноза ВЗОМТ) в обеих группах. Однако у пациенток, принимавших препарат Лонгидаза®, уже через 1 мес достигнута абсолютная результативность, причем динамика снижения составила 82,4%, в то время как во 2-й группе - лишь на 47,1% от начала лечения (р<0,001). Снижение доли пациенток с увеличенными размерами матки, являющимися частым признаком эндометрита, также значительно быстрее наблюдалось в 1-й группе, и к 30-м суткам не определялось ни у одной женщины. Таким образом, динамика снижения в 1-й группе составила 56%, а во 2-й группе - только 15,7% (р<0,001). Оценка результатов прочих параметров гинекологического исследования: болезненность и увеличение правых и левых придатков матки также имели достоверно большее снижение в группе больных, использовавших препарат Лонгидаза®.

Число пациенток с нормальным количеством лейкоцитов в мазке влагалища за 2 мес наблюдения увеличилось в 1-й группе более чем в 3,5 раза, тогда как во 2-й группе -в 1,1 раза к исходному значению: к концу наблюдения нормальное количество лейкоцитов отмечалось в 1-й группе у 169 (99,4%) пациенток, во 2-й - у 59 (84,3%). Лейкоцитоз в крови был полностью нивелирован к 12-м суткам наблюдения в обеих группах. Таким образом, динамика снижения за весь курс лечения составила 26,5% в 1-й группе и 8,6% - во 2-й.

Обсуждение

Проведенное исследование позволило определить роль включения в комплекс терапии больных c ВЗОМТ препарата Лонгидаза® - лекарственного средства, обладающего пролонгированным протеолитическим свойством, действие которого направлено на очаг хронического воспаления. Терапия ВЗОМТ является многокомпонентной: необходимо не только применять этиотропную терапию, но и включать препараты, направленные на разрешение патологического процесса в органах. Применение болеутоляющих средств связано с тем, что болевой синдром является наиболее частым и беспокоящим женщин признаком, особенно в период обострения заболевания. Наблюдаемая динамика снижения данного клинического проявления показала закономерную связь с разрешением хронического воспалительного процесса, причем больший регресс был достигнут в группе принимавших препарат Лонгидаза®, в отличие от пациенток, которым назначали стандартную базисную терапию. Полученное различие по клиниколабораторным параметрам подчеркивает недостаточную эффективность рутинной терапии. Высокая клиническая эффективность в 1-й группе объясняется аннотированными противовоспалительными свойствами препарата: его регуляцией на синтез медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли а), а также антирадикальной активностью [7].

Более быстрый регресс показателей, полученных в ходе бимануального влагалищного исследования, также подтверждает эффективное разрешение хронического воспаления в органах малого таза в основной группе. Важным свойством препарата Лонгидаза® является ее противофиброзное свойство: за счет деполимеризации ряда структур межклеточного матрикса в фиброзно-гранулематозных образованиях, а также способности подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. В результате этого снижается вязкость матрикса, уменьшается способность связывать воду гиалуроновой кислотой, временно увеличивается проницаемость тканевых барьеров, что облегчает движение жидкости в межклеточном пространстве и приводит к уменьшению отечности ткани. При этом особое место занимает предупреждение формирования и уменьшение спаечного процесса - характерной продуктивной составляющей хронического воспалительного процесса, что отражено в ряде исследовательских работ [7, 10].

Обращает на себя внимание рост числа пациенток во 2-й группе, у которых на 30-е и 60-е сутки наблюдения отмечались клинические симптомы в ходе проведения бимануального влагалищного исследования (табл. 2). Данная динамика, вероятнее всего, объясняется возвратом воспалительного процесса после прекращения стандартной терапии ВЗОМТ: назначение препаратов на период, не превышающей 2 нед, тогда как курс препарата Лонгидиза® в 1-й группе составил 2 мес, и это позволило стабилизировать состояние женщин.

Несмотря на то что пациентки основной группы исходно имели более тяжелое состояние, включение препарата Лонгидаза® в состав комплексной терапии показало большую эффективность и более быстрое наступление клинического эффекта в лечении ВЗОМТ. Быстрая нормализация лабораторных параметров (лейкоциты в мазке влагалища и в крови) является объективным доказательством важности комплексного лечения с применением препарата, обладающего длительной гиалуронидазной активностью. Высокая эффективность в группе пациенток, использовавших препарат Лонгидаза®, также объясняется ее способностью усиливать действие антибактериальных лекарственных средств. Это объясняется ее противоотечным эффектом и гидролизом продуктов патологической гиперплазии соединительной ткани, что облегчает проникновение препаратов в очаг воспаления.

Заключение

Таким образом, включение препарата Лонгидаза® в состав комплексной терапии ВЗОМТ патогенетически обосновано, имеет доказанно большую эффективность, а также значимо раннее улучшение клинического статуса больных за счет противовоспалительного, противофиброзного и проводниковых свойств активного вещества - бовгиалуронидазы азоксимера, что обусловливает назначение препарата с 1-го дня курса лечения.

Литература

1. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // Morbid. Mortal. Weekly Report. 2010. Vol. 59, RR-12. Р. 110.

2. Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки. М. : МЕДпресс-информ, 2006. 296 с.

3. Макаров К.Ю., Ефремов А.В., Трунов А.Н. Медико-социальная характеристика женщин с хроническими воспалительными заболеваниями // Здравоохр РФ. 2006. № 2. С. 37-39.

4. Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Степанян Л.В., Эльдерова К.С. и др. Некоторые современные аспекты воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2015. Т. 17, № 6.

5. Хабриев Р.У., Камаев Н.О., Данилова Т.И., Кахоян Е.Г. Особенности действия гиалуронидаз различного происхождения на соединительную ткань // Биомед. химия. 2016. Т. 62, № 1. С. 82-88.

6. Линева О.И., Шатунова Е.П., Коханова М.А. Патологоиммунологические аспекты развития хронического сальпингоофорита и пути их коррекции // Рус. мед. журн. 2006. Т. 14 (18). С. 13011303.

7. Некрасов А.В., Иванова А.С. Лонгидаза - современный подход в лечении заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани // Signatura. 2006. № 1. 2006. Р. 43-52.

8. Петрович Е.А., Колесов А.А., Манухин И.Б. Безопасность и эффективность препарата Лонгидаза 3000 МЕ при спаечном процессе в малом тазу у гинекологических больных // Вопр. гин., акуш. и пери-натол. 2006. Т. 5, № 1. С. 53-55.

9. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-химические принципы создания Лонгидазы // Иммунология. 2006. Т. 27, № 2. С. 1-5.

10. Сулима А.Н., Давыдова А.А., Рыбалка А.Н., Беглицэ Д.А. и др. Особенности профилактики и лечения спаечного процесса у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза // Гинекология. 2018. Т. 20, № 1. С. 62-67.

References

1. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Morbid Mortal Weekly Report. 2010. VoL 59, RR-12. Р. 110.

2. Krasnopoisky V.I., Buyanova S.N., Shchukina N.A. Purulent inflammatory diseases of the uterine appendages. Moscow: MEDpress-Inform, 2006. 296 p. (in Russian)

3. Makarov K.Yu., Yefremov A.V., Trunov A.N.Sociomedical characteristics of females with chronic inflammatory diseases. Zdravoohranenie Rossiyskoy Federatsii [Public Health of the Russian Federation]. 2006; (2): 37-3. (in Russian)

4. Sinchikhin S.P., Mamiev O.B., Stepanyan L.V., Elderova K.S., Magakyan O.G. Some contemporary issues inflammatory diseases of the pelvic organs. Consilium Medicum. 2015; 17 (6). (in Russian)

5. Habriyev R.U., Kamayev N.O., Danilova T.I., Kakhoyan E.G. Peculiarities of the action of hyaluronidase of different origin to the connective tissue. Bio-meditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2016; 62 (1): 82-8. (in Russian)

6. Lineva O.I., Shatunova E.P., Kokhanova M.A. Pathological immunological aspects of development of chronic salpingo-oophoritis and ways of their correction. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2006; 14 (18): 1301-3. (in Russian)

7. Nekrasov A.V., Ivanova A.S. Longitude - a modern approach in the treatment of diseases accompanied by hyperplasia of connective tissue. Signatura. 2006; (1): 43-52. (in Russian)

8. Petrovich О.А., Kolesov А.А., Manukhin I.B. Longidasa 3000 МЕ: safety and effectiveness in gynecological patients with adhesive processes in a small pelvis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynaecology, Obstetrics and Perinatology]. 2006; 5 (1): 53-6. (in Russian)

9. Nekrasov A.V., Puchkova N.G., Karaputadze N.T. The physical-chemical principles of Longidaza creation. Immunologiya [Immunology]. 2006; 27 (2): 1-5. (in Russian)

10. Sulima A.N., Davydova A.A., Rybalka A.N., Beglitse D.A., Baskakov P.N. The features of adhesions' prevention and treatment in patients with chronic inflammatory pelvic diseases. Ginekologiya [Gynecology]. 2018; 20 (1): 62-7. (in Russian)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»