Особенности прегравиларной подготовки и профилактики репродуктивных потерь при нарушениях фолатного метаболизма

Резюме

Одна из самых актуальных проблем современного акушерства - адекватная прегравидарная подготовка и профилактика врожденных пороков развития плода, признанным методом которых является прием витаминно-минеральных комплексных препаратов, содержащих фолиевую кислоту. Но часто стандартный прием фолиевой кислотой оказывается неэффективным. В статье рассматривается оптимальный подход к профилактике нарушений фолатного метаболизма - комбинированный прием синтетической фолиевой кислоты и метафолина.

Ключевые слова:метилирование ДНК, метионин, гомоцистеин, MTHFR, метафолин

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4. С. 59-64. doi: 10.24411/2303-9698-2018-14007.


Одной из серьезных акушерско-гинекологических проблем остается привычное невынашивание беременности и рождение детей с врожденными пороками развития. Особенную сложность представляет невозможность установления причины подобных нарушений. В определенной мере улучшает исход беременности профилактическая прегравидарная подготовка, поэтому закономерно возникает вопрос о ее полноте и адекватности. Признанным методом прегравидарной подготовки является прием витаминно-минеральных комплексных препаратов, содержащих фолиевую кислоту. Неоднократные исследования по эффективности фолиевой профилактики акушерских осложнений, врожденных аномалий плода обосновывают клинические рекомендации по назначению профилактической дозы фолиевой кислоты на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности в дозе не менее 400 мкг/сут (в соответствии с рекомендациями ВОЗ и приказом Минздрава России № 572н от 2012 г.) [1-3].

Эффективность профилактического приема фолиевой кислоты основана на участии фолатов в процессах синтеза и эпигенетического регулирования ДНК, заключающегося в структурной организации хроматина, регуляции экспрессии генов. Также важно участие фолатов в процессах клеточного деления при метилировании белков и фосфолипидов клеточных мембран. Фолиевая кислота и ее производные участвуют во множестве метаболических процессов организма, таких как регенерация тканей, гемопоэз, иммунный ответ, синтез аминокислот и нуклеотидов, в том числе и в процессе эмбриогенеза. Учитывая важную роль фолиевой кислоты и ее производных в эпигенетической системе, в процессах метилирования ДНК и РНК, исследование дефектов метаболизма фолатов может выявить причины пороков развития плода и спонтанных абортов.

Метилирование ДНК является одним из основных эпигенетических механизмов регуляторной функции человеческого генома. Процесс основан на добавлении метильной группы к цитозину (к 5-му атому углерода) с образованием 5-метилцитозина. В большинстве клеток млекопитающих основное количество 5-метилцитозина обнаружено непосредственно перед 5' гуаниновыми остатками и упоминается как "метилирование CpG". В геноме человека области с высокой плотностью CpG формируют CpG-острова (CGI), которые перекрывают области промотора приблизительно у 70% генов. Кроме CpG метилирования, в человеческом геноме также обнаружено и не-CpG метилирование (CpA, CpT и CpC), впервые описанное в геноме растений. Не-CpG-метилирование происходит в разных типах клеток на определенных стадиях их развития, однако функциональное значение этого типа метилирования в геноме млекопитающих пока недостаточно изучено [4].

Носителем и донором необходимой метилированию группы CH3 является метионин, незаменимая аминокислота, поступающая с пищей. Метионин, участвуя в процессе метилирования ДНК, преобразуется в гомоцистеин, который посредством фермента цистатион-синтетазы и витамина В6 частично преобразуется в цистатион и выводится из организма [5]. Однако метионин имеет ограниченные ресурсы потребления, и для обеспечения организма требуемым количеством метильных групп употребляемого метионина недостаточно. Для восполнения необходимого количества метионина существует дополнительный механизм: реметилирование гомоцистеина и эндогенное синтезирование метионина. Другое важное значение синтеза метионина - снижение концентрации гомоцистеина в организме, обладающего тромбогенным и тератогенным эффектом [6, 7].

Ключевое звено процесса реметилирования гомоцистеина - метаболический фолатный путь. Это каскадный управляемый процесс с вовлечением ферментов, аминокислот, витаминов и микроэлементов. Поступающая в организм фолиевая кислота (водорастворимый витамин B9) в виде полиглутаматов проходит несколько этапов преобразования, превращаясь в тонком кишечнике в биодоступные для всасывания моно- и диглутаматы под воздействием фермента гаммаглутамилгидролазы. Далее фолиевая кислота поэтапно преобразуется в дигидро- и тетрагидрофолат, 5,10-метилентетрагидрофолат и в виде активной формы -5-метилтетрагидрофолата попадает внутрь клетки. Затем в процессе деметилирования-реметилирования происходит преобразование различных форм фолатов: с помощью фермента MTHFR 5,10-метилентетрагидрофолат преобразуется в 5-метилтетрагидрофолат (метилфолат), который участвует в цикле обмена гомоцистеин-метионин, отдавая метильную группу и превращаясь в тетрагидрофолат (образуется цикл обмена фолатов и акцепции-донации метильных групп). Последний, в свою очередь, является источником метильных групп, которые посредством фермента MTR (метионинсинтетаза) с непосредственным участием витамина B12 производят процесс реметилирования биохимического субстрата гомоцистеина, преобразуя его в метионин.

Одноименный ферменту MTHFR ген имеет в популяции несколько аллелей - неизмененный (дикий) тип гена и довольно часто встречающиеся полиморфные аллели MTHFR: C677T (ALa222VaL) rs 1801133 и A1298C (GLu429ALa) rs 1801131. При этом функциональная активность фермента в полиморфных аллелях зависит не только от локализации нуклеотидной замены в гене, но и от варианта аллельного представления (гетерозиготное, гомозиготное). Проведенные в группе пациенток с привычным невынашиванием беременности исследования частот полиморфизмов генов фолатного метаболизма (MTHFR, MTR, MTRR) показали существенное превышение частоты полиморфизмов в данной группе относительно популяционных частот. Частота встречаемости каждого из аллелей, по нашим данным, составляет для полиморфизмов гена MTHFR C677Tи A1298C49,6 и 54,8% соответственно [8].

Проведенные у пациентов с полиморфизмами гена MTHFR, в том числе и нами, исследования при назначении препаратов фолиевой кислоты не показывают ожидаемой высокой эффективности (стойкого снижения уровня гомоцистеина, снижения вероятности врожденных пороков развития плода) [9, 10]. В случае выявленной гипергомоцистеинемии рекомендуемая доза фолиевой кислоты составляет 500-1000 мкг/сут. При стойкой гипергомоцистеинемии существует практика назначения фолиевой кислоты в дозах более 5000 мкг/сут [11-14]. В случае выраженной ферментопатии оптимальным считается профилактическое применение метаболизированной формы фолатов: 5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ) (метафолина как синтетической формы метилфолата, L-метилфолата) [15-17].

Кроме того, по данным ряда авторов, назначение избыточных доз фолатов приводит к парадоксальному снижению фолатного статуса. Это связывают с реакцией "фолатных" клеточных рецепторов на сверхизбыточные дозы фолиевой кислоты, что приводит как к снижению усвояемости фолиевой кислоты, так и к депрессии ферментов фолатного метаболизма [18]. Подобная профилактика может не только оказаться неэффективной, но и усилить нежелательные последствия фолатного дефицита (увеличение уровня гомоцистеина в крови, нарушения свертывающей системы крови со склонностью к тромбоэмболическим осложнениям, повышения вероятности невынашивания беременности, врожденных пороков плода, увеличение риска онкозаболеваний и др.).

Другим нежелательным аспектом избыточного потребления фолиевой кислоты беременной является увеличение поступления фолатов в организм плода, что определяет риск рождения ребенка с избыточной массой тела, склонностью к ожирению, повышенным риском сахарного диабета, разнообразными нарушениями высшей нервной деятельности (эмоциональная нестабильность, младенческая гипервозбудимость, гиперактивность, снижение внимания, задержка психоречевого развития, аутизм и т.п.) [19, 20].

Материал и методы

Для оценки возможного влияния витаминно-минерального комплекса, содержащего 5-МТГФ, на исходы беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией и гестозами нами было проведено обследование 65 беременных в сроке 28-39 нед с гестозами с выделением 2 групп: группа сравнения - получавшие комплексную терапию в сочетании с 5-МТГФ-содержащим витаминно-минеральным комплексом (30 человек) и контрольная группа - получавшие комплексную терапию с применением стандартных витаминноминеральных препаратов (35 человек). Всем беременным проведено полное клинико-лабораторное обследование, включающее стандартное обследование, согласно приказу № 572н, троекратные ультразвуковые скрининги, УЗДГ во II и III триместрах беременности. Кроме общепринятых методов, определялись уровень гомоцистеина в крови и коагулограмма, проводилось молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов гена фолатного обмена: MTHFR Ala222Val (C-677-T). До и после лечения применялись инструментальные и клинические методы обследования: реовазография, конъюнктивальная биомикроскопия, кардиотокография, использовались эхографические методы (ультразвуковое исследование, ультразвуковая допплерография), биохимические тесты, оценка гемостаза. Проводился анализ осложнений беременности и родов, состояния новорожденного, морфологии последов в основной и контрольной группах.

Результаты и обсуждение

У 12 беременных (18,5% из общего числа обследуемых) выявлена умеренная гипергомоцистеинемия (ГГЦ) на уровне от 11 до 17 мкмоль/л (12,62 + 0,87 мкмоль/л), являющаяся независимым фактором риска тромбоваскулярной патологии. Признаками поражения сосудистой стенки у беременных служили геморрагические флебиты, мигренеподобный синдром, синкопальные состояния, микротромбозы сетчатки, вплоть до хориоретинальной дистрофии. В группе беременных с ГГЦ 41,66% (5 из 12 женщин) имели гомозиготную мутацию, а 58,33% (7 из 12 женщин) - гетерозиготную мутацию гена MTHFR Ala222Val (C-677-T). Частота встречаемости бессимптомного полиморфизма в гене MTHFR составила 4 пациентки из 12 - 33,33% (8,33% - 1 носительница гомозиготной мутации и 25% - 3 носительницы гетерозиготной мутации MTHFR). ГГЦ усугубляла течение гестоза, о чем свидетельствовала большая прибавка массы тела - 12,6 кг, по сравнению с 11,4 кг у беременных без ГГЦ. Уровень артериального давления у беременных составил 134/83 и 132/81 мм рт.ст., протеинурия отмечена на уровне 0,08 и 0,065 г/л в группах с ГГЦ и без ГГЦ. Течение беременности у женщин с ГГЦ чаще осложнялось угрозой невынашивания [10 (83,3%) пациенток из 12], развитием фетоплацентарной недостаточности, которая отмечена у каждой четвертой пациентки с ГГЦ [3 (25%) пациентки из 12]. При низком уровне гомоцистеина данные показатели составили соответственно 47,2% (25 из 53 пациенток без ГГЦ) и 18,87% (10 из 53 пациенток без ГГЦ). Ультразвуковые критерии фетоплацентарной недостаточности без изменения допплерометрических индексов кровотоков (микрокальцинаты, расширение межворсинчатых пространств, диффузная неоднородность, преждевременное созревание плаценты) также отмечались чаще среди беременных с ГГЦ (8,33% при ГГЦ и 3,77% пациенток без ГГЦ). Показаниями к досрочному родоразрешению при гипергомоцистеинемии чаще служила прогрессирующая гипоксия плода, реже - нарастающий гестоз второй половины беременности.

Облитерационная ангиопатия и диссоциированное созревание ворсин в плаценте, свидетельствующие о токсическом влиянии на сосудистую стенку, были зарегистрированы у 3 (25%) женщин при ГГЦ (из 12 пациенток) и у 10 (18,9%) женщин при гестозах без ГГЦ (из 53 пациенток без ГГЦ).

Тетраполярная грудная реовазография продемонстрировала преобладание переменного капиллярного тонуса и затруднения венозного оттока - до 58,33% (7 из 12 беременных с ГГЦ) при гипергомоцистеинемии, при нормальном уровне гомоцистеина в 60,4% (у 32 из 53 беременных без ГГЦ) отмечалась асимметрия кровенаполнения. При повышенном гомоцистеине конъюнктивальная биомикроскопия чаще подтверждала агрегацию, крупнозернистый ток крови, "слайдж-синдром", а при норме гомоцистеина в картине микроциркуляции до 58,5% (у 31 пациентки из 52 без ГГЦ) преобладали явления спазма и перифокального отека.

Комплексная терапия в основной группе с назначением спазмолитиков, дезагрегантов и низкомолекулярных гепаринов способствовала восстановлению тонуса крупных сосудов, нормализации венозного оттока у 5 из 17 пациенток с указанными отклонениями (16,7%). Наиболее значимо на фоне применения витаминно-минерального комплексас 5-МТГФР снижался сывороточный уровень гомоцистеина до 6,8 мкмоль/л (в сравнении с контролем - 9,2 мкмоль/л). Положительная динамика лабораторных показателей отмечена также на примере тромбоцитарного звена, D-димеров и протромбинового индекса (ПТИ). Остальные показатели гемостазиограммы не подтвердили статистически достоверных различий между основной и контрольной группами (см. таблицу).

Анализ исходов беременностей в основной и контрольной группах не выявил значимых различий в частоте преждевременных родов (13,33% в основной и 14,3 % в контрольной группе), объема кровопотери (387,3 мл в основной, 368 мл в контрольной группе), реализации внутриутробной инфекции. Однако при сохраняющейся гипергомоцистеинемии чаще рождались дети с признаками гипоксии на фоне фетоплацентарной недостаточности. Выраженные нарушения гемостаза с фатальными осложнениями (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода от декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности, тяжелая преэклампсия) не встречались ни в одной группе. Все беременности закончились родами в 38-39 нед (38,5 нед в основной; 38,19 нед в контрольной группе). Отмечено, что, несмотря на компенсацию гомоцистеина в процессе патогенетически обоснованной терапии препаратами, содержащими 5-МТГФ, наблюдалось повышение частоты хронической фетоплацентарной недостаточности, подтвержденное функциональными методами исследования, состоянием новорожденных и патоморфологией последов у беременных с ГГЦ. Гемореологические и акушерские осложнения имеют взаимоухудшающий характер при комбинации полиморфизмов генов гемостаза и патологии периферических сосудов у беременной.

В основной и контрольной группах не было пациенток с декомпенсированной фетоплацентарной недостаточностью, задержкой развития плода II-III степени, преждевременной отслойкой плаценты, тяжелыми гестозами, антенатальной гибелью плода, потребовавшими экстренного или досрочного родоразрешения. Также не было пациенток с выраженными изменениями показателей гемостаза, тяжелой гипергомоци-стеинемией, что может объясняться отсутствием клинически значимых полиморфизмов генов гемостаза, своевременным консультированием гематолога и поддержкой фолатного обмена назначением фолатсодержащих витаминно-минеральных комплексов на этапе предгравидарной подготовки.

Выводы

1. Обоснование выбора препарата, формы и дозы фолиевой кислоты должно учитывать индивидуальные особенности метаболизма и клинические проявления фолатного дефицита: гипергомоцистеинемия, состояние гемостаза у конкретной пациентки.

2. Применение уникальной формы L-метилфолата, используемого метионинсинтетазой для обратного реметилирования гомоцистеина в метионин, патогенетически обосновано при беременности, осложненной гипергомо-цистеинемией, способствует нормализации повышенного уровня гомоцистеина и устранению связанных с этим акушерских осложнений.

3. Следует учитывать, что с учетом особенностей метаболизма фолиевой кислоты прием исключительно L-метилфолата может усугубить ферментопатию и привести к вторичному фолатному дефициту.

Рекомендации

Для большинства случаев можно считать оптимальной схему профилактики нарушений фолатного метаболизма у носителей полиморфизмов гена MTHFR в виде комбинированного приема синтетической фолиевой кислоты и L-метилфолата (метафолина) в равных соотношениях (1:1). Рекомендуемые дозы компонентов: 200+200 мкг в случае профилактического приема или 400+400 мкг заместительной терапии при выявленных симптомах фолатного дефицита соответственно. В данном случае предпочтение следует отдавать комбинированным препаратам, содержащим одновременно синтетическую фолиевую кислоту и метафолин (например, Фемибион Наталкер 1, Фемибион Наталкер 2), чтобы обеспечить одновременное и адекватное поступление активных фракций фолатов. Также необходимо учитывать, что усвояемость фолиевой кислоты и метафолина может снижаться при одновременном приеме с некоторыми другими лекарственными средствами. Рекомендуется избегать одновременного приема фолат-содержащих препаратов и антибиотиков, противосудорожных, некоторых гормональных препаратов, препаратов, применяемых при сахарном диабете и некоторых других - необходимо уточнять взаимодействие конкретного препарата по прилагаемой к препарату инструкции.

Литература

1. Линева О.И., Романова Е.Ю., Михальченко С.В., Казакова А.В. Оксидативный стресс и гипергомоцистеинемия: профилактика гестационных осложнений // Материалы XXIII Всерос. конгр. с междунар. участием "Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья". М., 4-6 апреля 2017 г.

2. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1999. Vol. 10, N 5. Р. 417-428.

3. Shane B. Folic acid, vitamin Bl2, and vitamin B6. In: Stipanuk M., ed. Biochemical and Physiological aspects of Human Nutrition. Philadelphia, PA6: WB Saunders Co, 2000. Р. 483-518.

4. Wald N. Sneddon J. Prevention of neural tube defects: results of the medical research council vitamin study // Lancet. 1991. Vol. 338. Р. 131-137.

5. Patil V., Ward R.L., Hesson L.B. The evidence for functional non-CpG methylation in mammalian cells // Epigenetics. 2014. Vol. 9, N 6. Р. 823-828. doi: 10.4161/epi.28741.

6. Марри Р., Греннер Д., Мейес П. и др. Биохимия человека. М. : Мир, 1993. 305 с.

7. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М. : Триада-Х, 2005. 220 с.

8. Щелочков А.М., Величко Х.А., Гребенскова К.С., Базитова А.А. Оптимизация профилактики ВПР плода и невынашивания беременности в ассоциации с полиморфизмами гена MTHFR. В кн.: Молекулярная диагностика : сб. трудов / под ред. В.И. Покровского. Т. 2. Тамбов: Юлис, 2017. С. 119-120.

9. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neuronal tube defects // Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 71. Р. 1308S-1311S.

10. Daly L.E., Kirke P.N., Molloy A., Weir D.G., Scott J.M. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention // JAMA. 1995. Vol. 274, N 21. Р. 1698-1702.

11. Morris J.K., Springett A.L., Greenlees R., Loane M., Addor M.C., Arriola L., Barisic I., Bergman J.E.H., Csaky-Szunyogh M., Dias C., Draper E.S., Garne E., Gatt M., Khoshnood B., Klungsoyr K., Lynch C., McDonnell R., Nelen V., Neville A.J., O'Mahony M., Pierini A., Queisser-

Luft A., Randrianaivo H., Rankin J., Rissmann A., Kurinczuk J., Tucker D., Verellen-Dumoulin C., Wellesley D., Dolk H. Trends in congenital anomalies in Europe from 1980 to 2012 // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 4. Р. e0194986. doi: 10.1371/journal.pone.0194986. eCollection 2018.

12. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике : пособие для врачей. М., 2003.

13. Петриков А.С., Шойхет Я.Н., Белых В.И., Костюченко Г.И. Фармакологическая коррекция гипергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями // Флебология. 2012. № 4. С. 24-27.

14. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция // Клин. геронтология. 2007. № 4. С. 32-40.

15. Homocysteine-lowering trials for prevention of cardiovascular events: a review of the design and power of the large randomized trials // Am. Heart J. 2006. Vol. 151. Р. 282-287.

16. Щелочков А.М, Сараева Н.В. Селективная профилактика репродуктивных потерь и неудач применения ВРТ у пациентов с полиморфизмами гена MTHFR. Сб. тезисов докладов XXVII Ежегод. междунар. конф. РАРЧ "Репродуктивные технологии сегодня и завтра" (симпозиум РАРЧ/ IFFS). Санкт-Петербург, 6-9 сентября 2017 г. С. 285-288.

17. Ших Е.В., Махова А.А. Преимущества проведения коррекции фолатного статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего метафолин // Трудный пациент. 2013. № 8-9. С. 26-31.

18. Nijhout H.F., Reed M.C., Budu P., Ulrich C.M. A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis. J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279, N 53. Р. 55008-55016.

19. Miller A.L. The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases // Altern. Med. Rev. 2003. Vol. 8, N 1. Р. 7-19.

20. McKee S.E., Zhang S., Chen L., Rabinowitz J.D., Reyes T.M. Perinatal high fat diet and early life methyl donor supplementation alter one carbon metabolism and DNA methylation in the brain // J. Neurochem. 2018. Vol. 145, N 5. Р. 362-373. doi: 10.1111/jnc.14319. Epub 2018 Apr 16.

References

1. Lineva O.I., Romanova E.Yu., Mikhalchenko S.V., Kazakova A.V. Oxidative stress and hyperhomocysteinemia: prevention of gestational complications. Materials XXIII All-Russian Congress with international participation "Out-Patient Care in the Epicenter of Women's Health". Moscow, April 4-6, 2017. (in Russian)

2. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 1999. 10 (5): 417-28.

3. Shane B. Folic acid, vitamin Bl2, and vitamin B6. In: Stipanuk M., ed. Biochemical and Physiological aspects of Human Nutrition. Philadelphia, PA6: WB Saunders Co, 2000. Р. 483-518.

4. Wald N. Sneddon J. Prevention of neural tube defects: results of the medical research council vitamin study. Lancet. 1991; (338): 131-7.

5. Patil V., Ward R.L., Hesson L.B. The evidence for functional non-CpG methylation in mammalian cells. Epigenetics; 2014. 9 (6): 823-8. doi: 10.4161/epi.28741.

6. Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. Moscow: Mir, 1993. 305 p. (in Russian)

7. Makatsariya A.D., Beloborodova E.V., Baymuradova S.M. Hyperhomocysteinemia and complications of pregnancy. Moscow: Triada-Х, 2005. 220 р. (in Russian)

8. Shchelochkov A.M., Velichko Kh.A., Grebenskova K.S., Bazitova A.A. Optimization of prophylaxis of fetal fertility and miscarriage in association with polymorphisms of the MTHFR gene. In: Molecular diagnostics: a collection of works. Ed. by V.I. Pokrovsky. Vol. 2. Tambov: Yulis, 2017: 119-20 (in Russian)

9. McNulty H., Cuskelly G.J., Ward M. Response of red blood cell folate to intervention: implications for folate recommendations for the prevention of neuronal tube defects. Am J Clin Nutr. 2000; (71): 1308S-11S.

10. Daly L.E., Kirke P.N., Molloy A., Weir D.G., Scott J.M. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA. 1995; 274 (21): 1698-702.

11. Morris J.K., Springett A.L., Greenlees R., Loane M., Addor M.C., Arriola L., Barisic I., Bergman J.E.H., Csaky-Szunyogh M., Dias C., Draper E.S., Garne E., Gatt M., Khoshnood B., Klungsoyr K., Lynch C., McDonnell R., Nelen V., Neville A.J., O'Mahony M., Pierini A., Queisser-Luft A.,

Randrianaivo H., Rankin J., Rissmann A., Kurinczuk J., Tucker D., Verellen-Dumoulin C., Wellesley D., Dolk H. Trends in congenital anomalies in Europe from 1980 to 2012. PLoS One. 2018; 13 (4): e0194986. doi: 10.1371/ journal.pone.0194986. eCollection 2018.

12. Kostyuchenko G.I., Barkagan Z.S. Diagnosis and methods of correction of hyperhomocysteinemia in cardiac practice: a manual for physicians. Moscow, 2003. (in Russian)

13. Petrikov A.S., Shoykhet Ya.N., Belykh V.I., Kostyuchenko G.I. Pharmacological correction of hyperhomocysteinemia in the patients with venous thromboembolism Flebologiya [Phlebology]. 2012; (4): 24-7. (in Russian)

14. Kostyuchenko G.I. Hyperhomocysteinemia: clinical significance, age features, diagnosis and correction Klinicheskaya gerontologiya [Clinical Gerontology]. 2007; (4): 32-40. (in Russian)

15. Homocysteine-lowering trials for prevention of cardiovascular events: a review of the design and power of the large randomized trials. Am Heart J. 2006; 151: 282-7.

16. Schelochkov A.M., Sarayeva N.V. Selective prevention of reproductive losses and failures of ART in patients with polymorphisms of the MTHFR gene. Proceedings of the XXVII Annual international conference "Reproductive Technologies Today and Tomorrow" (symposium RAHR/IFFS). St. Petersburg, September 6-9, 2017: 285-88. (in Russian)

17. Shikh E.V., Makhova A.A. Benefits of folate status correction using metafolin-contained vitamin-mineral complex. Trudny patsient [Difficult Patient]. 2013; (8-9): 26-31. (in Russian)

18. Nijhout H.F., Reed M.C., Budu P., Ulrich C.M. A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis. J Biol Chem. 2004; 279 (53): 55008-16.

19. Miller A.L. The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases. Altern Med Rev. 2003; 8 (1): 7-19.

20. McKee S.E., Zhang S., Chen L., Rabinowitz J.D., Reyes T.M. Perinatal high fat diet and early life methyl donor supplementation alter one carbon metabolism and DNA methylation in the brain. J Neurochem 2018; 145 (5): 362-73. doi: 10.1111/jnc.14319.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»