Рецидивирование ВПЧ-инфекиии после комбинированного лечения заболевании шейки матки

В последнее десятилетие в ряд приоритетных медикосоциальных проблем вошла папилломавирусная инфекция [ВПЧ (Human papillomavirus infection, HPV)] - в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозностью, полиорганностью вызываемых заболеваний и высоким онкогенным потенциалом возбудителя [6, 7].

Некоторые вопросы профилактики и лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний не имеют окончательного ответа в связи с противоречивыми результатами исследований и отсутствием единого патогенетического подхода к этим проблемам. До сих пор дискутируется влияние изменений вагинальной микробиоты и иммунного статуса на активность ВПЧ [9, 12]. Большинство этих исследований дают оценку микробиоты и иммунного статуса без учета стадии процесса, нет исследований влагалищного микробиома при латентных формах ВПЧ и факторов, определяющих переход бессимптомных вирусоносителей в истинную неоплазию [4].

Методов лечения ВПЧ гениталий много, но частота рецидивов этого заболевания высока, и ни один из предложенных методов ее лечения не является достаточно эффективным и безопасным [5]. Тем не менее, несмотря на то что интерес к ВПЧ возрос, на сегодняшний день недостаточно работ, где бы отражались вопросы комплексного подхода к лечению ВПЧ гениталий. Вероятно, поэтому, эффективность терапии остается низкой, а частота рецидивов высокой [8].

По поводу терапии ВПЧ-обусловленных заболеваний тоже до сих пор нет единого мнения: некоторые авторы не считают латентные формы ВПЧ заболеванием и рекомендуют пассивную тактику, вплоть до отказа от динамического наблюдения [1], другие, наоборот, призывают к активному лечению вирусоносительства, вплоть до применения иммуномодуляторов и даже профилактических деструктивных методов [11].

В настоящее время специфические препараты против ВПЧ отсутствуют, поэтому попытки полного излечения от вируса пока безуспешны. По мнению некоторых авторов, при полной ремиссии инфекции прекращаются репликация ВПЧ и его накопление в поверхностных слоях эпителия, вирус перемещается в базальный слой, распространение ВПЧ прекращается. Окончательно ли элиминируется ВПЧ из организма хозяина на фоне длительной ремиссии, не ясно, так как даже после лечения контагиозность может оставаться [9].

Эффективность лечения деструктивными методами, по данным разных авторов, колеблется от 45 до 97%, а частота рецидивирования достигает 50% [10]. Помимо различных методик деструкции арсенал медикаментозных средств лечения может включать антисептики, антибактериальные и противовирусные препараты для ликвидации воспалительного процесса шейки матки и влагалища, гормональные препараты при сопутствующих нарушениях функции яичников, а также иммуномодуляторы [14]: появилось много данных об успешном их использовании для лечения ВПЧ-инфекции (интерферона-α и -β, индукторов интерферона, синтетических иммуномодуляторов, иммуноглобулинов и т.д.) [13].

Исходя из этого перспективно изучение комплексной терапии с целью профилактики рецидивирования ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.

Цель настоящего исследования - определить частоту рецидивов ВПЧ-инфекции после комбинированного лечения заболеваний шейки матки.

Были обследованы 80 пациенток репродуктивного возраста с заболеваниями шейки матки с персистирующей в течение >3 лет ВПЧ-инфекцией, которые получили комплексное лечение (радиоволновая конизация шейки матки и 3 курса Инозин пранобекса).

Для определения степени поражения эпителия шейки матки мы использовали разработанную и предложенную в Национальном институте рака (США) классификацию Bethesda system, согласно которой изменения в шейке матки, связанные с дисплазией и преинвазивной карциномой, объединены в термине "плоскоклеточные интраэпителиальные поражения" низкой и высокой степени (SIL - squamous intraepithelial lesions low and high grade) - LSIL и HSIL. Оценка эффективности лечения, как и первичная диагностика, включала несколько методов: кольпоскопический динамический контроль изменений эпителия, цитологическое и бактериологическое обследование, исследование мазков, диагностику урогенитальных инфекций с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также определение динамики изменений по ВПЧ-нагрузке. Для качественного и количественного выявления ДНК ВПЧ был использован метод Digenе.

Частоту рецидивов ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки после лечения оценивали через 3 года.

Критерии включения: женщины репродуктивного возраста (19-47 лет) с доброкачественными заболеваниями шейки матки.

Критерии исключения: беременность, рак шейки матки.

При исследовании возрастного ценза обследованного контингента установлено, что средний возраст пациенток с заболеваниями шейки матки с персистенцией ВПЧ-инфекции составил 27,6+3,9 года.

Из 80 обследованных женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции у 35 (43,8%) выявлены пролиферативные изменения в эндоцервиксе, из них у всех 20 - с цервицитами, у 9 из 38 (23,7%) - с лейкоплакией, у 4 из 18 (22,2%) - с LSIL и у 2 из 4 (50%) - с HSIL.

Диагностика персистенции ВПЧ-инфекции была основана на ее типировании: ВПЧ 16-го типа выявлен у 32 (40%) женщин с доброкачественными заболеваниями матки, ВПЧ 31 и 33-го типа - у 27 (33,8%). Что касается ВПЧ 18-го типа, данный тип выявлен у 15 (18,8%) женщин, а в сочетании с ВПЧ 31 и 33-го типа - у 6 (7,5%). Таким образом, наиболее высокой была частота ВПЧ 16 (у каждой 4-й) и 18-го типа (у каждой 3-й).

У всех 80 пациенток с заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции проводили оценку количественной нагрузки ВПЧ методом Digena-test. Результаты были представлены числовыми значениями: 1 ЕД соответствовала 10⁵ вирусным геномам на 1 мл (рис. 1). Для оценки персистенции ВПЧ-инфекции мы использовали концентрацию геномов от 10⁵ до 10⁸ в 1 мл. Установлено, что 57 (71,3%) пациенток имели концентрацию ВПЧ выше клинически значимого уровня, т.е. 10^5-6, а 23 (28,7%) - 10^7-8 геномов на 1 мл.

Анализ результатов цитологического исследования (рис. 2): у 14 (17,5%) обнаружены признаки ASC-H (значение не нормы, но некоторых признаков атипии); у 35 (43,8%) - LSIL (атипия, означающая низкий уровень поражения) и у 31 (38,8%) - HSIL (атипия, означающая возможность высокого уровня поражения).

При кольпоскопическом исследовании (рис. 3) ни у одной пациентки не определена нормальная кольпоскопическая картина. Аномальная кольпоскопическая картина получена у 78 (97,5%) обследованных женщин: преобладали ацетобелый эпителий - 41 (51,3%), пунктация - 25 (31,3%), мозаичность - 14 (17,5%), лейкоплакия - 23 (28,8%), а также атипические сосуды - 9 (11,3%), которые соответствовали II степени выраженности поражения. Йод-негативная зона, соответствующая неспецифическим признакам аномальной кольпоскопической картины, определена у 12 (15%) обследованных женщин.

Выбор метода комбинированного лечения основывался на разработанном нами алгоритме.

Комбинированная терапия включала:

1. Противовирусное лечение ВПЧ-инфекции. Инозин пранобекс назначали в стандартной дозировке: 1 таблетка (500 мг) на 10 кг массы тела больной, обычная суточная доза - 6-8 таблеток с разделением ее на 3 приема в течение 10 сут, далее перерыв - 14 сут. Всего 3 курса, один из них совпадал с хирургическим лечением шейки матки. Если дисплазия шейки матки была ассоциирована с ВПЧ, использовали специальный режим дозирования. При данном сочетании назначали по 2 таблетки препарата 3 раза в сутки в течение 10 сут, после чего проводили 2-3 аналогичных курса с интервалом в 10-14 сут.

2. Радиоволновая деструкция. Мы считаем принципиальным моментом использование именно радиоволновой методики на 5-9-й день менструального цикла, учитывая ее следующие преимущества:

После лечения пациенток осматривали на 8 и 45-е сутки. Заживление проходило под фибриновой пленкой. Сроки отторжения струпа и фибриновой пленки значительно варьировали и были существенно короче у больных, получавших комплексное лечение (8 сут) после радиоволнового воздействия и противовирусной терапии. На 45-е сутки процесс эпителизации был завершен у 75 (93,8%) пациенток после радиоволнового лечения и 3 курсов противовирусной терапии.

Исходы и эффективность лечения поражений шейки матки, ассоциированных с персистирующей ВПЧ-инфекцией, оценивали через 30 сут по следующим критериям: полный эффект после комплексного лечения отмечен у 78 (97,5%) по данным кольпоскопии, PAP-test и Digenc-test, неполный эффект - у 2 (2,5%) женщин. При неполном эффекте ДНК ВПЧ определялись в клинически значимой концентрации.

Через 3 года всем пролеченным пациенткам было проведено контрольное обследование, включающее Digenе-test, кольпоскопическое и цитологическое исследование.

Установлено, что только 2 (2,5%) пациенток имели концентрацию ВПЧ (Digenе-test) ниже клинически значимого уровня, т.е. 10⁵ геномов на 1 мл. Анализ результатов цитологического исследования: у 77 (96,3%) обнаружены признаки ASCUS (значение не нормы, но нет признаков атипии) и у 3 (3,8%) - LSIL (атипия, означающая низкий уровень поражения).

При исследовании у 23 (28,8%) пациенток определена нормальная кольпоскопическая картина. Аномальная кольпоскопическая картина получена у 57 (71,3%) обследованных женщин: преобладали воспаление - 43 (53,8%), ацетобелый эпителий - 5 (6,3%) и йод-негативная зона трансформации 9 (11,3%).

Таким образом, в течение 3 лет нами было оценено качество лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией с приемом Инозин пранобекса. Результаты исследования подтверждают, что при полной ремиссии инфекции на фоне комбинированной терапии прекратились репликация ВПЧ и его накопление в поверхностных слоях эпителия (2 пациентки имели концентрацию ВПЧ ниже клинически значимого уровня, т.е. 105 геномов на 1 мл), а также перемещение вируса в базальный слой (у 2 пациенток с LSIL и концентрацией ВПЧ 105 геномов на 1 мл через 3 года была повторно проведена радиоволновая конизация шейки матки). Иначе говоря, отсутствие рецидивирования ВПЧ-инфекцией после комбинированного лечения составило 97,5%.

Понимание особенностей персистенции ВПЧ-инфекции в эпителии шейки матки и связанного с ней процесса развития доброкачественных заболеваний данной области определяет тактику терапии повреждений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ. Один из наиболее детально апробированных в нашей стране и в мировой практике системных иммуномодуляторов с прямым противовирусным действием - Инозин пранобекс (Изопринозин, компания "Тева").

Наш выбор иммуномодулятора основывался на клиническом опыте применения Инозин пранобекса, который показал, что препарат имеет широкий спектр противовирусной активности. Его использование в терапии доброкачественных заболеваний шейки матки, ассоциированных с персистирующей ВПЧ-инфекцией, в комбинации с радиоволновой деструкцией позволяет сократить сроки эпителизации после деструкции, повысить эффективность терапии, определяемую через 6 мес по данным кольпоскопии, цитологии и определению ДНК ВПЧ и максимально снизить вероятность рецидивов в течение последующих 3 лет (97,5%).

Литература

1. Белоцерковцева Л.Д. и др. Сравнительный анализ различных методов лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с HPV-инфекцией // Акуш. и гин. 2015. № 5. С. 55-60.

2. Боровиков И.О. Дифференцированный подход к профилактике и лечению ассоциированных с вирусом папилломы человека цервикальных интраэпителиальных неоплазий : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Волгоград, 2017. 42 с.

3. Жубатова Л. Папилломавирусная инфекция женских гениталий: отдельные грани проблемы (обзор литературы) // Вестн. КазНМУ. 2013. № 4 (1). С. 103-106.

4. Кедрова А.Г. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2015. № 7. С. 170-174.

5. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Буянова Н.В., Побединская О.С. Тактика ведения пациенток с заболеваниями шейки матки при перси-стирующей ВПЧ-инфекции: возможности комбинированного лечения // Гинекология. 2014. Т. 16, № 6. С. 12-15.

6. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Цервикальная Папилломавирусная инфекция. Возможности комбинированной терапии // Акуш. и гин. 2016. № 10. С. 26-32.

7. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. 2-е изд. / под ред. В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 944 с.

8. Sokolovsky E.V., Ignatovsky A.V. Immunomodulatory therapy of papillomavirus infection.Voprosy ginekologii, akusherstva i perina-tologii [Problems of Gynaecology, Obstetrics and Perinatology]. 2015; 4 (4): 27-30. (in Russian)

9. Tsygankova O.Yu., Kravchenko E.N., Kuklina L.V., Filatova S.I., et al. The prospects of using the combined preparation of colpocid in the treatment of cervical pathology associated with the human papillomavirus. Mat' i ditya v Kuzbasse [Mother and Child in Kuzbass]. 2018; 1 (72): 27-31. (in Russian)

10. ACOG Practice bulletin No. 157: Cervical cancer screening and prevention. Obstet Gynecol. 2016; 127 (1): e1-20. [PMID: 26695583]

11. Benton E., Arends M. Human papillomavirus in the immunosup-pressed. In: C. Lacey (ed.). Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses. Leeds: Leeds University Press, 2016: 271-97.

12. Burk R., Kelly P., Feldman J., et al. Declining prevalence of cervico-vaginal human papillomavirus infection with age is independent of other risk factors. Sex Transm Dis. 2016; 3: 333-41.

13. Gross G., Ikenberg H., Roussaki A., Drees N., et al. Systemic treatment of condyloma acuminata with recombinant interferon-a 2a: low dose superior to high dose regime. Chemotherapy. 2016; 32: 537-41.

14. Rogovskaya S.I. Topical issues of diagnosis and treatment of cervical pathology. Meditsinskie aspekty Zdorov'ya zhenshchiny [Medical Aspects of Women's Health]. 2012; 5 (57): 5-8. (in Russian)

References

1. Belotserkovtseva L.D., Orudzhova E.A., Shakhlamova M.N., Pashkov V.M. A comparative analysis of different methods of treatment of cervical intraepithelial neoplasia associated with HPV infection. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2015; 14 (5): 55-60. (in Russian)

2. Borovikov I.O. A differentiated approach to the prevention and treatment of cervical intraepithelial neoplasia associated with the human papilloma virus. Autoabstract of Diss. Volgograd, 2017. 42 р. (in Russian)

3. Zhubatova L. Papillomavirusny infection of woman genitalia: separate verges of problem (review of literature). Vestnik Kazakhskogo natsional'nogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of Kazakh National Medical University]. 2013; 4 (1): 103-6. (in Russian)

4. Kedrova A.G., et al. Role of the antiviral therapy in the comprehensive therapy treatment of patients with epithelial dysplasia and pre-invasive cervical cancer. Ginekologiya [Gynecology]. 2015; (7): 170-4. (in Russian)

5. Radzinsky V.E., Ordiyants I.M., Buyanova N.V., Pobedinskaya O.S. Tactics of management of patients with cervical disease with persistent HPV infection: the possibility of combined treatment. Ginekologiya [Gynecology]. 2014; 16 (6): 12-5. (in Russian)

6. Rogovskaya S.I., Bebneva T.N. Cervical Papillomavirus infection. Возможности комбинированной терапии. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2016; (10): 26-32. (in Russian)

7. A guide to outpatient care in obstetrics and gynecology. 2nd ed. Ed. by V.E. Radzinsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2014. 944 р. (in Russian)

8. Соколовский Е.В., Игнатовский А.В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2015. Т. 4, № 4. С. 27-30.

9. Цыганкова О.Ю., Кравченко Е.Н., Куклина Л.В., Филатова С.И. и др. Перспективы применения комбинированного препарата коль-поцид в лечении патологии шейки матки ассоциированной с вирусом папилломы человека // Мать и дитя в Кузбассе. 2018. № 1 (72). С. 27-31.

10. ACOG Practice bulletin No. 157: Cervical cancer screening and prevention // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 127, N 1. Р. e1-e20. [PMID: 26695583]

11. Benton E., Arends M. Human papillomavirus in the immunosup-pressed // Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses / ed. C. Lacey. Leeds : Leeds University Press, 2016. P. 271-297.

12. Burk R., Kelly P., Feldman J. et al. Declining prevalence of cervico-vaginal human papillomavirus infection with age is independent of other risk factors // Sex. Transm. Dis. 2016. Vol. 3. P. 333-341.

13. Gross G., Ikenberg H., Roussaki A., Drees N. et al. Systemic treatment of condyloma acuminata with recombinant interferon-a 2a: low dose superior to high dose regime // Chemotherapy. 2016. Vol. 32. P. 537541.

14. Роговская С.И. Актуальные вопросы диагностики и лечения патологии шейки матки // Мед. аспекты здоровья женщины. 2012. № 5 (57). С. 5-8.