Натуральный микронизированный прогестерон в комплексной терапии угрожающих преждевременных родов

Резюме

Микронизированный натуральный прогестерон является действующим веществом препарата Ипрожин, применяемого для профилактики преждевременных родов (ПР) в европейских странах уже более 20 лет. В России препарат зарегистрирован с 2011 г. Эффективность и безопасность поддержи­вающей терапии препаратами прогестерона при угрожающих ПР и истмико-цервикальной недостаточ­ности доказана в многочисленных контролируемых клинических исследованиях. Лекарственная форма препарата удобна для применения - мягкая желатиновая капсула может применяться как перорально, так и интравагинально, в том числе в качестве средства профилактики ПР. Метаанализы исследований прогестерона демонстрируют его эффективность у пациенток с высоким риском ПР, включая снижение частоты рождения недоношенных детей, неонатальной заболеваемости и смертности.

Препарат Ипрожин содержит натуральный микронизированный прогестерон, идентичный эндоген­ному прогестерону человека. Прогестерон в составе препарата характеризуется высокой биодоступно­стью. Ипрожин может считаться препаратом выбора для профилактического токолиза и использования в комбинации с адреномиметиками и селективными блокаторами кальциевых каналов II класса.

Необходимы дальнейшие исследования для углубленного анализа применения препаратов микронизированного прогестерона в качестве средства профилактики ПР.

Ключевые слова:преждевременные роды, прогестерон, токолиз

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 83-87. doi: 10.24411/2303-9698-2018-00020

Преждевременными (ПР) считаются роды в сроке от 22 полных до 36 нед беременности. ПР - одна из важнейших медико-социальных проблем акушер­ской практики, перинатальной медицины и обществен­ного здоровья в целом. ПР являются причиной 75-80% всех смертей новорожденных и неонатальной заболевае­мости [2].

В последние годы отмечается снижение числа ПР в США и странах Европейского союза (ЕС). Это можно объяснить появлением в арсенале врачей лекарственных препаратов, содержащих прогестерон, влияющий на сократительную активность матки. Эффективность прогестерона для про­филактики ПР была подтверждена в контролируемых кли­нических исследованиях, в первую очередь у пациенток с высоким риском ПР [3-6].

Среди этиологических факторов ПР большое значение имеет истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) как одна из главных причин прерывания беременности в сроке 22-28 нед. По данным разных авторов, частота данной пато­логии в популяции беременных составляет 15-20%, а среди женщин с привычным невынашиванием - 18-37% [6-11]. Кроме случаев с явно выраженными клиническими призна­ками ИЦН и данных анамнеза с указанием на наличие при­вычного невынашивания, особенно в поздние сроки бере­менности, в настоящее время возросло число беременных, которых можно отнести к группе риска по развитию данной патологии. Среди них - женщины с многоводием (на фоне хронического инфицирования), многоплодием (увеличение частоты успешного экстракорпорального оплодотворения с развитием многоплодной беременности), макросомией плода, врожденной недифференцированной дисплазией соединительной ткани с нарушением органической струк­туры шейки матки за счет патологии коллагена и, как след­ствие, снижением запирательной функции внутреннего зева [1, 2, 4, 6, 7, 9].

С целью диагностики ИЦН наиболее значимыми мето­дами являются пальпаторная оценка состояния шейки матки при вагинальном исследовании беременной (расположение, длина, консистенция, состояние наружного зева - наличие старых разрывов, степень его раскрытия) и ультразвуковая диагностика трансвагинальным доступом [8-10, 12]. В допол­нение к указанной методике с целью ранней диагностики у па­циенток с высоким риском развития ИЦН правомочно приме­нение ультразвукового цервикального стрессового теста: при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в течение 15-30 с рукой умеренно надавливают на дно матки по ее оси в направлении влагалища. Тест считается положительным при уменьшении длины шейки матки (ШМ) на ≥2 мм, расширении внутреннего зева ШМ до ≥5 мм ( E.R. Guzman и соавт.).

Согласно международным рекомендациям FIGO 2015 г., длина цервикального канала при трансвагинальной ультра­звуковой цервикометрии <35 мм свидетельствует об угрозе ПР, ≤25 мм - о высоком риске ПР в ближайшее время. Расши­рение внутреннего зева до ≥5 мм, особенно до 10 мм, также указывает на высокий риск ПР.

Согласно рекомендациям конгресса FIGO 2012 г. и резо­люции Экспертного совета в рамках 16-го Всемирного кон­гресса по вопросам репродукции человека 2015 г., показано использование вагинального прогестерона для профилак­тики ПР при одноплодной беременности при длине шейки матки ≤25 мм при трансвагинальной эхографии на сроке гестации 19-24 нед.

Токолитический эффект прогестерона известен с 1960-х гг. Прогестерон ограничивает производство стимулирующих сократительную активность простагландинов и ингибирует экспрессию генов, продуцирующих белки, связанные с со­кращением в пределах миометрия [12].

Прогестерон в зависимости от концентрации может вызы­вать релаксирующее действие на спонтанную сократительную активность миометрия [13, 14]. Прогестерон модулирует ак­тивность калиевых каналов, что приводит к прямому ингибированию сократительной активности. В дополнение этого эффекта на миометрий прогестерон сенсибилизирует ткани матки, улучшая результаты токолиза [4]. Показана большая эффективность использования прогестерона вместе с нифедипином и индометацином для предотвращения ПР [15].

Прогестерон относительно быстро метаболизируется, од­нако его активные метаболиты (20-а-гидроксипрогестерон и 17-α-гидроксипрогестерон) продлевают физиологическое действие гормона. В тканях головного мозга прогестерон превращается в физиологические нейростероиды - прегнанолон и аллопрегнанолон, обладающие некоторым седативным и анксиолитическим действие, что формирует охранительную доминанту психоэмоционального состояния женщины.

На поздних сроках беременности восстановленные 5α-и 5β-метаболиты прогестерона могут значительно влиять на стабильность беременности, обеспечивать защиту против эксайтотоксичности вследствие острого гипоксического стресса, а также на восприятие боли у матери и плода (M. Hill и соавт., 2011).

Достаточная концентрация прогестерона и его ре­цепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократи­тельной активности. Так, прогестерон снижает синтез простагландинов в матке, а основной метаболит про­гестерона - 5α-прегнандиол, блокируя окситоциновые рецепторы, снижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландину F2α, уменьшает количество а-адренорецепторов в миометрии. Происходит ингибирование α-адренорецепторов без одновременной их модифи­кации, в результате чего экспрессия β-адренорецепторов доминирует. Это обстоятельство на фоне применения про­гестерона позволяет существенно снижать дозы использу­емых β2-адреномиметиков, что важно в практическом от­ношении, так как дает возможность избежать характерных для β2-адреномиметиков побочных эффектов при сохра­нении их терапевтических преимуществ.

Не менее важно, что достаточные уровни прогестерона обеспечивают поддержание соответствующей ультраструк­турной организации миометрия - предупреждается форми­рование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется воз­можность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции.

Применение прогестерона при ИЦН имеет принципи­альное значение и обусловлено двумя основными причинами: необходимостью снижения тонуса матки при укорочении ее шейки и создания благоприятных условий для формирования адекватного эпителиального слоя во влагалище за счет его утолщения и увеличения эластичности клеток промежуточ­ного слоя, что создает необходимую среду для существования и размножения лактобактерий [16, 17].

В исследовании S. Chawanpaiboon (2011) беременные с угрожающими ПР получали терапию прогестероном со­вместно с нифедипином. Полученные данные указывают на снижение количества ПР при использовании данной схемы лечения [18, 21, 29].

Сочетание прогестерона с другими препаратами для те­рапии угрожающих ПР на сегодняшний день является наиболее перспективным [22, 28]. Эта комбинация снижает потребность в высокой концентрации β-агонистов, которые могут иметь зна­чительные и потенциально опасные побочные эффекты.

Метаанализ 5 рандомизированных исследований по­казал, что женщины, получавшие вагинальный прогестерон для поддерживающей терапии после предотвращения ПР, достоверно реже имели рецидивы заболевания и были родоразрешены на более поздних сроках беременности по сравнению с пациентками, не получавшими поддержива­ющую терапию прогестероном [23].

Препарат Ипрожин в качестве действующего вещества содержит натуральный микронизированный прогестерон, выпускается итальянской фармацевтической компанией "Италфармако" (Милан, Италия), полный цикл производ­ства препарата осуществляется во Франции (производитель фармацевтическая компания Каталент Франс Бейнхейм С.А./ Капсуджель Плоэрмель для Лаборатории Эффик), зареги­стрирован как в Российской Федерации, так и в ЕС. Про­изводимый препарат в основном реализуется в странах ЕС и одним из первых появился на европейском рынке.

Использование в препарате Ипрожин арахисового масла с самой высокой вязкостью (75,9 мм2/с) обеспечивает вы­сокую биодоступность натурального прогестерона [30]. При вагинальном пути введения удается быстро создать необхо­димые концентрации прогестерона в тканях матки. Bulletti и соавт. подробно описали механизм первичного прохож­дения через матку (непосредственная прямая доставка про­гестерона из влагалища в матку), что объясняет преимуще­ство таргетного действия при вагинальном применении. Это позволяет добиться максимальной эффективности проге­стерона при минимальных побочных эффектах. Уникальный состав препарата Ипрожин способствует максимальной био­доступности прогестерона при интравагинальном введении, а эффективная концентрация поддерживается более ста­бильно и продолжительно.

Во второй половине 1970-х гг. было показано, что умень­шение размера частиц посредством микронизации суще­ственно повышает биодоступность прогестерона. Препараты микронизированного прогестерона широко применяются в гинекологической практике начиная с 1980 г. Необходимо отметить, что благодаря длительному применению препа­ратов микронизированного прогестерона установлена их высокая эффективность и безопасность при применении по зарегистрированным показаниям, терапия хорошо перено­сится большинством пациенток.

Микронизация прогестерона с внесением его в липосферы увеличивает степень абсорбции и решает проблему биодоступности прогестерона.

Препараты микронизированного прогестерона хорошо изучены и с точки зрения безопасности, опыт применения прогестерона для профилактики ПР превышает 30 лет.

Ни в одном рандомизированном контролируемом клини­ческом исследовании не установлено негативного влияния микронизированного прогестерона на неонатальную забо­леваемость и смертность. Наблюдение за детьми до 2-лет­него возраста не изменило выводов о безопасности проге­стерона (Norman et al., 2016).

Показано, что препараты микронизированного проге­стерона не оказывают негативное влияние на массу тела, жировой и углеводный обмен, коагуляционный потенциал крови и артериальное давление.

Заключение

Большое количество научных исследований, посвя­щенных изучению влияния прогестерона на сократительную активность матки, указывают на несомненно важную роль данного препарата в борьбе с ИЦН и ПР.

Высокая биодоступность препарата Ипрожин открывает большие перспективы в российской акушерско-гинекологической практике и репродуктивной медицине. При­менение препарата Ипрожин как в монотерапии, так и со­вместно с другими препаратами из группы адреномиметиков, селективных блокаторов кальциевых каналов II класса пока­зано для проведения длительной поддерживающей терапии. Данная схема позволит добиться наилучших результатов в борьбе с угрожающими ПР и снизить частоту побочных эффектов. Препарат Ипрожин сочетает высокую эффектив­ность применения с доказанной в клинических исследова­ниях и широкой практике безопасностью.

Накопленный международный опыт на сегодняшний день указывает на необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Hamilton B., Martin J., Osterman M., Curtin S. Preliminary data for 2014. National Vital Statistics Reports. 2015; 64.

2. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008; 371:75-84.

3. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E., et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003; 348: 2379-85.

4. da Fonseca E.B., Bittar R.E., Carvalho M.H., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Obstet Gynecol. 2003; 188: 419-24.

5. O'brien J., Adair C., Lewis D., et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:.687-96.

6. Hassan S., Romero R., Vidyadhari D., et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 38:.18-31.

7. Navathe R., Berghella V. Tocolysis for acute preterm labor: where have we been, where are we now, and where are we going? Am J Perinatol. 2016; 33: 229-35.

8. Fuchs F., Stakemann G. Treatment of threatened premature labor with large doses of progesterone. Obstet Gynecol. 1960; 79: 172-6.

9. Hayes E.J., Paul D.A., Stahl G.E., et al. Effect of antenatal corticosteroids on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet Gynecol. 2008; 111: 921-6.

10. Roberts D., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19: CD004454.

11. American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. ACOG practice bulletin no. 127: Management of preterm labor. Obstet Gynecol. 2012; 119: 1308-17.

12. Norwitz E.R., Robinson J.N., Challis J.R. The control of labor. N Engl J Med. 1999; 341: 660-6.

13. Vivat V., Cohen-Tannoudji J., Revelli J.P., et al. Progesterone transcriptionally regulates the beta 2-adrenergic receptor gene in pregnant rat myometrium. J Biol Chem. 1992; 267: 7975-8.

14. Gaspar R., Ducza E., Mihalyi A., et al. Pregnancy-induced decrease in the relaxant effect of terbutaline in the late-pregnant rat myometrium: role of G-protein activation and progesterone. Reproduction. 2005; 130: 113-22.

15. Baumbach J., Shi S., Shi L., et al. Inhibition of uterine contractility with various tocolytics with and without progesterone: in vitro studies. Am J Obstet Gynecol. 2012; 206: 254.e1-254.e5.

16. Romero R., et al. Ultrasound Obstet Gynecol; 2016 [in press].

17. Johnson J.W., Austin K.L., Jones G.S., et al. Efficacy of 17a-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor. N Engl J Med. 1975; 293: 675-80.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»