В настоящее время вопросы лечения супружеских пар с привычным выкидышем (ПВ) продолжают активно обсуждаться. Согласно публикациям последних лет, среди причин, ведущих к бесплодию и ПВ, много общих факторов: анатомические, эндокринные, генетические, иммунные нарушения, мужской фактор бесплодия и ПВ [1].
Известно, что пациентки с ПВ составляют группу риска развития вторичного бесплодия после 3-й потери беременности. Реализация акушерских, так называемых плацента-ассоциированных осложнений, - еще одна проблема женщин с повторными потерями беременности. Прежде всего речь идет о преждевременных родах, отслойках плаценты, плацентарной недостаточности, задержке роста, антенатальной гибели плода, возможны также потери II триместра из-за истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) [1, 2].
В то же время при многоплодной беременности риски ранних и поздних выкидышей, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии также заметно возрастают. Сочетание ПВ и многоплодной беременности - актуальная проблема в связи с субфертильностью женщин с ПВ, частым вторичным бесплодием и проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у данной группы женщин [13]. Подобной ситуации способствует также тенденция к планированию беременности в старшем репродуктивном возрасте и неоднократные репродуктивные неудачи [1, 4].
Одним из методов лечения пациенток с ПВ является терапия препаратами прогестерона [1, 3]. В настоящее время убедительно доказано, что дидрогестерон достоверно снижает частоту ранних потерь беременности у женщин с ПВ [5, 6]. Это послужило основанием для включения дидрогестерона в рекомендации Европейского общества по изучению репродукции человека и эмбриологии (ESHRE -European Society of Human Reproduction and Embryology) для лечения женщин с ПВ [4]. Авторы рекомендаций, опираясь на результаты проведенных исследований и мета-анализов, утверждают, что вагинальный прогестерон не показал эффективности в лечении женщин с неоднократными потерями беременностей [4, 7, 8, 10]. Доказательная база по эффективности дидрогестерона у беременных с угрожающим и с привычным выкидышем свидетельствует о достоверных положительных результатах в пролонгировании беременностей [5, 8-12]. Это послужило основанием для авторов рекомендаций включить именно дидрогестерон как наиболее эффективный гестаген в алгоритм лечения женщин с ПВ.
В отделении профилактики и терапии невынашивания беременности ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2007 по 2017 г. проведено проспективное исследование.
Цель исследования - проанализировать частоту осложнений одноплодных и дихориальных многоплодных беременностей у женщин с ПВ на фоне приема дидрогестерона при самопроизвольном наступлении беременностей и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Вне беременности всем парам проведено полное обследование, отбор пациенток осуществляли на основании критериев включения/исключения.
Обследование супругов проводилось по следующей программе:
■ кариотип супругов;
■ гормональное обследование;
■ ультразвуковое исследование органов малого таза;
■ обследование на антифосфолипидный синдром: проба на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, β2-гликопротеину, аннексину, протромбину;
■ исследование на гистосовместимость супругов (антигены системы HLA II класса);
■ генетическая предрасположенность к развитию тромбофилий.
Критерии включения: возраст женщин от 20 до 40 лет; ≥3 самопроизвольных прерываний беременностей от одного и того же партнера до 20 нед беременности или ≥2, если в каждом случае был доказан нормальный кариотип абортуса; нормальный кариотип партнеров; нормозооспермия супруга; регулярный менструальный цикл; отсутствие грубых гормональных нарушений и анатомических факторов потерь беременности; нормальный уровень антикардиолипиновых антител, отрицательная проба на волчаночный антикоагулянт, отсутствие антител к β2-гликопротеину; подписанная пациенткой форма информированного согласия на проведение исследования.
Критерии исключения: невозможность продолжить проведение всех мероприятий, запланированных в данном исследовании, со стороны пациента; желание пациента добровольно прекратить участие в исследовании.
Пациентки с ПВ были разделены на 2 группы в зависимости от наличия одно- или многоплодной беременности. 1-ю группу составили 118 женщин с ПВ и одноплодной беременностью [самопроизвольно наступившей (n=64) и после ЭКО (n=54)], 2-ю группу с двойнями [наступивших самопроизвольно (n=28) и в результате использования ВРТ (n=84)].
Дизайн исследования представлен на рисунке.
Все беременные наблюдались в научно-поликлиническом отделении, при необходимости госпитализировались в акушерские отделения центра. Были проведены мониторинг течения и исходов беременностей, анализ возникающих осложнений.
Все беременные до 20 нед получали дидрогестерон в дозе от 20 до 40 мг: профилактический прием в дозе 20 мг, при наличии угрозы прерывания беременности суточная доза увеличивалась до 40 мг. Препарат отменяли после 20 нед, постепенно, по 5 мг в неделю, согласно инструкции [14]. У 73% женщин с многоплодной беременностью и у 37,3% пациенток с одноплодной по заключению врачебной комиссии и после подписания информированного согласия прием дидрогестерона был продолжен до 36 нед беременности.
Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 32,3±3,6 года. Всего в анамнезе было 5307 беременностей, из них 4920 выкидышей, в среднем - 4,4 потери на пациентку. В I триместре беременности суммарно произошло 91,7% всех потерь. Средний срок беременности, в котором произошли выкидыши, составил 7,2±2,8 нед. У 77,7% женщин было 3-4 выкидыша, у 22,3% - 5-7 выкидышей. У 72,7% женщин, включенных в исследование, никогда не было родов (первичный ПВ), в 27,3% случаев имели место роды (вторичный ПВ).
Были проанализированы течение и исходы беременностей у женщин исследуемых групп.
Обращало на себя внимание, что не было достоверных различий в частоте угрожающего выкидыша, ранних выкидышей, частоте анеуплоидных беременностей у женщин со спонтанным наступлением беременности и пациентками после программ ВРТ.
По-видимому, наличие ПВ в анамнезе в большей мере определяет частоту осложнений I триместра беременности, а не способ достижения беременности. Неразвивающиеся беременности у женщин с ПВ встречались с частотой от 11,9 до 14,3%, причем более чем в половине случаев имели место анеуплоидии абортусов, установленные по данным цитогенетического анализа погибшего плодного яйца. Пациентки исследуемых групп получали терапию дидрогестероном, что не воспрепятствовало элиминации генетически неполноценных эмбрионов (табл. 1).
При анализе частоты прерывания беременностей с нормальным кариотипом эмбриона установлено, что она колебалась от 4,7 до 7,1%, достигая наибольшей частоты в подгруппе со спонтанным наступлением дихориальной двойни. В этой же подгруппе частота самопроизвольной редукции эмбрионов была выше (7,1%) по сравнению с беременностями, наступившими после ЭКО.
Ожидаемо достоверно выше была частота ИЦН при многоплодной беременности. Такая высокая частота, по-видимому, была обусловлена неоднократными внутриматочными вмешательствами у женщин с ПВ в сочетании с многоплодием [1, 4].
В целом, обобщая данные результаты, можно утверждать, что доля анеуплоидных беременностей в группах с одно-и многоплодной беременностью у женщин с ПВ достоверно не отличалась и составила 7,6 и 7,1% соответственно. Суммарно неразвивающиеся беременности в группах при одно-и многоплодной беременностях встречались с равной частотой - 12,7 и 12,5%, при этом самопроизвольные потери с нормальным кариотипом составили 5,1 и 5,4% соответственно. Полученные данные согласуются с нашими предыдущими результатами: на фоне проводимой терапии гестагенами (дидрогестероном) удается достичь минимизации потерь беременностей с нормальным кариотипом. Суммарно ИЦН встречалась в 2,4 раза чаще в группе с многоплодием (26,5 и 62,5% соответственно, р<0,001).
Была проанализирована частота осложнений второй половины беременности и ее исходы у женщин исследуемых групп.
Как следует из данных, представленных в табл. 2, частота осложнений и исходов беременностей у женщин с ПВ и дихориальными двойнями в группах спонтанного наступления беременности и после ЭКО достоверно не отличалась. Вероятно, многоплодие и ПВ являются двумя факторами, определяющими частоту осложнений в большей мере, чем способ наступления беременности. Необходимо отметить, что бесплодие у женщин, обратившихся для проведения программы ЭКО, было вторичным - во всех случаях ему предшествовало привычное невынашивание, а иногда и рождение ребенка. В этой связи фактор проведения ВРТ в нашем исследовании не оказал значимого воздействия на течение и исходы беременностей. Данная тенденция прослеживалась и в группе с одноплодной беременностью.
Частота преждевременных родов была достоверно выше в группе с многоплодием, однако благодаря проводимой терапии (дидрогестерон, своевременная хирургическая коррекция ИЦН) сроки родоразрешения варьировали в интервале от 33 до 36 нед, что позволило достичь благоприятных перинатальных исходов.
Процент преэклампсии и плацентарной недостаточности был, как и ожидалось, достоверно выше в группе с многоплодием, как и частота оперативного родоразрешения.
Высокая частота проведения кесарева сечения была обусловлена возрастом первородящих женщин, сроками родоразрешений и другими относительными показаниями (тазовое предлежание плода, офтальмологические заболевания и др.).
В целом, частота поздних гестационных осложнений была достоверно выше в группе с многоплодной беременностью (табл. 3), однако проведение терапии позволило достичь своевременных родов у 78% женщин с одноплодной и у 63,4% пациенток с многоплодной беременностью. Преждевременные роды отмечены в интервале 33-36 нед, т.е. в группах не было ранних преждевременных родов, что обусловлено наблюдением, терапией и мониторингом показателей в течение всего гестационного процесса.
Обобщая результаты проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:
1. Кровотечения в I триместре беременности - частое осложнение у женщин с ПВ: оно отмечено в 71-86% наблюдений. Тем не менее на фоне проводимой терапии дидрогестероном в подавляющем большинстве случаев удается пролонгировать беременность.
2. Частота ранних потерь беременностей у пациенток с ПВ составляет 12-14% и достоверно не отличается у женщин с дихориальными двойнями и одноплодной беременностью.
3. У женщин с ПВ нет достоверных различий в частоте выкидышей между индуцированными и самопроизвольными беременностями как при одноплодных, так и при многоплодных беременностях.
4. Анеуплоидии встречались с равной частотой во всех группах женщин с ПВ. Использование гестагенной поддержки (дидрогестероном) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей.
5. ИЦН, преэклампсия и преждевременные роды наиболее часто отмечены у женщин с многоплодной беременностью и ПВ.
Таким образом, пациентки с ПВ составляют группу риска по развитию поздних гестационных осложнений, частота которых достоверно выше при многоплодии. При тщательном мониторинге показателей и гестагенной поддержке дидрогестероном в течение первых 20 нед беременности можно предотвратить очень ранние и ранние преждевременные роды, а также тяжелые формы плацентарной недостаточности. В то же время использование гестагенов (дидрогестерона) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей как одноплодных, так и многоплодных; среди новорожденных не было детей с хромосомными аномалиями.
Требуются дальнейшие исследования в данной области для определения роли терапии гестагенами на различных гестационных сроках в пролонгировании беременностей у женщин с ПВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гинекология : национальное руководство. 2-е изд. / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, И.Б. Манухина, В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1048 с.
2. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для практикующих врачей. М. : МИА, 2011. 516 с.
3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)"".
4. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 154 p. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx.
5. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 2. P. 97-106.
6. Kumar A. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 5. P. 1357-1363.
7. Coomarasamy A. et al A Randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages (PROMISE) // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2141-2148.
8. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M. et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 2. P. 430-438.
9. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 6. Р. 422-430. [PMID: 13042138] 10. Carp H.J. Progestogens in the prevention of miscarriage // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 27, N 2. P. 55-62.
11. Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss // Climacteric. 2018 March 22. doi: 10.1080/13697137.2018.1436166.
12. Lee H.J., Park T.C., Kim H.J. et al. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A Systematic Review and Meta-Analysis // BioMed Res. Int. 2017. Article ID 3616875. 10 p. doi. org/10.1155/2017/3616875.
13. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 5. P. 1019-1027.
14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон® от 26.02.2018. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%94%D1%8E%D1%84%D0%B0%D1%81%D1%82%D0 %BE%D0%BD