Патология молочной железы -перспективы диагностики и лечения
Высокий уровень заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) по-прежнему остается актуальной медико-социальной проблемой. Ежегодно в мире регистрируется более 1,5 млн новых случаев злокачественных новообразований молочной железы, причем все чаще заболевание обнаруживается у молодых активных женщин в возрасте 19-39 лет.
Почему растет заболеваемость РМЖ? На какие факторы риска развития РМЖ можно повлиять? Есть ли методы профилактики РМЖ, учитывающие молекулярные механизмы развития опухолевого процесса? Эти и другие вопросы были рассмотрены в рамках сателлитного симпозиума компании "ИльмиксГрупп", посвященного перспективам диагностики и лечения доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы.
Генетика и эпигенетика раннего канцерогенеза
Всеволод Иванович Киселев, доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по науке Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, в своем докладе подробно обсудил генетику и эпигенетику раннего канцерогенеза.
В начале своего доклада он отметил, что молочная железа - это своеобразный интракринный гормональный орган, в котором есть все необходимые ферменты для локального синтеза и метаболизма эстрогенов. Как известно, эстрогены играют ключевую роль в малигнизации клеток молочной железы.
Главные метаболиты эстрадиола представлены в организме в форме двух гидроксипроизводных эстрона: 2-гидро-ксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16-альфа-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1), - которые характеризуются противоположными биологическими свойствами. 2-ОНЕ1 обладает антипролиферативным эффектом, 16а-ОНЕ1, наоборот, стимулирует аномальный клеточный рост. Для поддержания нормального гормонального баланса необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16а-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. При повышении уровня агрессивного метаболита 16а-ОНЕ1, интенсивно воздействующего на гормон-чувствительные ткани и расшатывающего систему гомеостаза, значимо возрастает риск возникновения РМЖ и рака шейки матки. Снизить уровень канцерогенного метаболита и нормализовать соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 в организме можно с помощью препаратов на основе индол-3-карбинола. Это вещество обладает уникальной избирательной противоопухолевой активностью, влияющей на многие типы трансформированных (опухолевых) клеток, включая трансформированные клетки молочной железы. Результаты целого ряда исследований продемонстрировали эффективность индол-3-карбинола в лечении мастопатии, масталгии и других патологий молочной железы.
Необходимо понимать, что формирование злокачественных изменений в молочной железе происходит на фоне патологических состояний (мастопатии, масталгии, мастодинии, повышенной маммографической плотности) -доказанных факторов риска РМЖ и первых предвестников тканевого неблагополучия в молочной железе. Доказано, что индол-3-карбинол после перорального приема в течение 3-6 мес нормализует соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, снижая риск малигнизации доброкачественных дисплазий и развития РМЖ [1].
Потенциальными мишенями индол-3-карбинола на ранних стадиях перехода доброкачественного процесса в злокачественный также являются аномальные эпигенетические изменения в клетках молочной железы. С накопления генетических и эпигенетических изменений начинается любое клинически регистрируемое злокачественное новообразование. В настоящее время известны 3 механизма эпигенетической регуляции, не затрагивающие первичную структуру ДНК, но существенно влияющие на экспрессию генов, контролирующих канцерогенез: онкогенов и генов противоопухолевой защиты. Это метилирование ДНК, модификация гистонов хроматина и экспрессия некодирующих молекул микроРНК. За эпигенетическими нарушениями следуют метаболические изменения (аномальный синтез сигнальных белков, кодируемых эпигенетически измененными генами).
Следующий этап, ведущий к канцерогенезу, - это нарушение структуры/морфологии эпителиальной клетки, или эпителиально-мезенхимальный переход, - процесс, играющий ключевую роль в опухолевой прогрессии и метастазировании. Трансформируясь в мезенхимальный фенотип, опухолевые клетки становятся низкодифференцированными, утрачивают клеточную полярность (приобретают эллиптическую форму), а также способность прочно контактировать между собой (клеточную адгезию). Одновременно с этим они приобретают подвижность и миграционную активность (способность проникать в окружающие ткани), а также преодолевать барьер эндотелия, поступая в кровеносные или лимфатические сосуды. Запуск данной программы, способствующей эффективной инвазии и метастазированию в удаленные органы и ткани, дает опухолевым клеткам явные преимущества для выживания и распространения в организме.
Связь аномальных эпигенетических изменений, опосредующих эпителиально-мезенхимальный переход, с последующим развитием злокачественных очагов доказана [2]. Важно учитывать, что эпигенетические модификации являются обратимыми, а следовательно, потенциально регулируемыми. Эффективными модуляторами процесса эпителиально-мезенхимального перехода и одновременно веществами с доказанной эпигенетической активностью являются вещества природного происхождения - индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат.
Экспериментально установлено, что индол-3-карбинол, а также его физиологический метаболит - дииндолилметан подавляют эпителиально-мезенхимальный переход, таким образом, ингибируя миграцию опухолевых клеток и последующее метастазирование. Известно также, что индол-3-карбинол демонстрирует выраженную противоопухолевую эпигенетическую активность, воздействуя на все 3 механизма эпигенетической регуляции. Он ингибирует фермент ДНК-метилтрансферазу, а физиологический метаболит индол-3-карбинола (дииндолилметан) селективно ингибирует фермент гистондеацетилазу I типа. Оба индола модулируют экспрессию микроРНК. Как отметил докладчик, под воздействием индол-3-карбинола клетка, попавшая в состояние мезенхимального статуса, не только останавливается в своем злокачественном развитии, но и с высокой вероятностью может вернуться к менее агрессивному эпителиальному фенотипу. "Благодаря препаратам на основе индол-3-карбинола мы можем остановить начальные процессы канцерогенеза и вернуться к здоровой физиологии молочной железы", - заключил профессор В.И. Киселев.
Рак молочной железы: первичная опухоль, метастатическая болезнь, прогноз
По словам академика РАН, доктора медицинских наук, профессора Льва Андреевича Ашрафяна, директора Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, несмотря на многолетние значительные усилия клинической онкологии, смертность от РМЖ во всем мире продолжает неуклонно расти, и прогнозы на ближайшее десятилетие неутешительны. В то же время сегодня обнаружены и хорошо изучены молекулярно-генетические и клеточные механизмы РМЖ, лежащие в основе опухолевой трансформации и прогрессии; воздействуя на них можно значительно улучшить результаты лечения и существенно продлить жизнь онкобольных.
Согласно описанной более полувека назад математической модели канцерогенеза в молочной железе, среднее время удвоения эпителиальной опухолевой клетки составляет 100 дней, а средний клеточный диаметр - 10 мкм. Следовательно, опухоль, имеющая диаметр 1-2 мм, будет развиваться в молочной железе в течение 5-10 лет, а объема, равного 1 см3 (именно такие опухоли в большинстве случаев диагностирует врач-онколог), опухоль достигнет за 10-15 лет. При этом важно, что уже на раннем доклиническом этапе опухоль существует и функционирует как полноценный злокачественный процесс. Известно, что сосудистая система опухоли, обеспечивающая условия для развития метастатической болезни, начинает формироваться уже вокруг микроопухолей размером 103 клеток. Поэтому когда онколог приступает к лечению опухоли, достигшей массы 109-1013 клеток, он фактически имеет дело со злокачественным опухолевым процессом, который приобрел хроническое течение и устойчивый системный характер.
Известно, что в основе опухолевой трансформации и прогрессии лежит совокупность базовых проканцерогенных биологических процессов, таких как неконтролируемая клеточная пролиферация, сниженный апоптоз, патологический неоангиогенез, инвазия, метастазирование и воспаление. В последние годы обозначились еще 2 горячие темы в фундаментальной онкологии: эпигенетика рака, описывающая аномальные эпигенетические нарушения в ходе процесса канцерогенеза, и опухолевые стволовые клетки. Согласно современным представлениям, активация минорной популяции туморогенных опухолевых стволовых клеток, устойчивых к стандартной химио- и радиотерапии, является главной причиной образования опухолевых рецидивов и метастазов, а также развития опухолевой резистентности.
Академик Л.А. Ашрафян заострил внимание слушателей на двух важных патогенетических звеньях, опосредующих опухолевый процесс: на нестабильности генома (мутации, эпигенетические модификации) и на воспалении, без которого невозможно развитие первичного опухолевого очага и метастатических опухолевых ниш и которое называют "дровами, брошенными в костер канцерогенеза". "Если воздействовать на эти механизмы с помощью средств патогенетической терапии, в значительной степени можно регулировать и контролировать канцерогенез, а в идеале - блокировать его на длительное время", - пояснил докладчик.
Далее академик Л.А. Ашрафян коснулся важнейшего вопроса, касающегося процесса метастазирования РМЖ. Он отметил, что развитие метастатической болезни в целом характеризуется формированием 3 типов метастатических ниш: ниш с активной клеточной пролиферацией (клинически определяемый метастаз); ниш, в которых процессы пролиферации и апоптоза опухолевых клеток уравновешены (фаза развития опухоли без неоангиогенеза), и ниш в состоянии покоя, или дормантности (клиническая манифестация дормантных метастазов обычно наступает не ранее чем через 2 года после их образования). При этом тремя основными действующими компонентами злокачественного процесса являются первичный опухолевый очаг, метастазы и циркулирующие опухолевые клетки, обладающие совокупностью генетических мутаций и эпигенетических нарушений. Эти компоненты способны формировать множество альтернативных сигнальных каскадов, обеспечивающих образование резистентных опухолевых клеточных клонов и, как следствие, развитие опухолевой химиорезистентности. Л.А. Ашрафян подчеркнул, что, как правило, при хирургическом вмешательстве удаляют все видимые очаги опухолевого процесса, однако нетронутым остается большой пласт канцерогенных механизмов, опосредованных циркулирующими опухолевыми клетками и дормантными микрометастазами.
Почему же формируется опухолевый рецидив после успешно проведенного стандартного лечения - хирургической операции и химио-/радиотерапии? По мнению докладчика, это происходит потому, что между первичной опухолью и дормантным метастатическим очагом нарушается информационно-сигнальный баланс, что способствует усиленной экспрессии провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь формируют мощный пролиферативный импульс в дормантной метастатической нише [3].
Известно, что в большинстве случаев метастазирование РМЖ наблюдается через 24-28 мес после проведенного стандартного лечения. Второй пик обнаружения метастатической болезни отмечается по прошествии 60 мес. "Мы блокируем только 1 удвоение опухолевых клеток, происходящее в течение 100 дней, а, для того чтобы прервать весь каскад предполагаемого метастатического процесса, нужно заблокировать как минимум 5-6 клеточных удвоений. Таким образом, мы не до конца реализуем математическую модель канцерогенеза", - пояснил академик Л.А. Ашрафян.
Докладчик подчеркнул, что в связи со всем вышеизложенным особый интерес вызывает доказанная мультитаргетная противоопухолевая активность двух уникальных молекул - индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата. Совместный противоопухолевый эффект индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата - активных компонентов препарата Промисан® - выражается в эффективном блокировании всех основных механизмов канцерогенеза. При этом подавляется эстроген-зависимая и эстроген-независимая пролиферация, стимулируется избирательный апоптоз опухолевых клеток, подавляется патологический неоангиогенез и воспаление. Кроме того, активируются процессы стабилизации генома, восстанавливается нормальный уровень ДНК-метилирования опухоль-супрессорных генов, нормализуются процессы клеточной дифференцировки, уменьшается пул и снижается активность туморогенных опухолевых стволовых клеток. Таким образом, можно говорить о системном мультитаргетном и противоопухолевом действии препарата Промисан®, направленном на регуляцию ключевых механизмов канцерогенеза.
Далее Л.А. Ашрафян заметил: согласно результатам постмортального исследования 1993 г., рак in situ можно обнаружить в молочной железе у 39% женщин в возрасте 4050 лет, хотя клинически в этом возрастном диапазоне РМЖ диагностируется только у 1% больных. Это происходит, потому что опухоль растет поэтапно - этап активной клеточной пролиферации сменяется спящим, дормантным, состоянием опухолевого очага. Есть все основания ожидать, что своевременное назначение эффективных и безопасных препаратов с мультитаргетной противоопухолевой активностью, таких как Промисан®, позволит существенно повысить эффективность химиопрофилактики РМЖ, а также снизить уровень рецидивов и метастазов при данной опухолевой патологии.
"Необходимо в полной мере использовать шанс, который предоставляет нам современная наука, чтобы помочь нашим пациенткам сохранить жизнь и здоровье на как можно более долгий срок", - отметил академик Л.А. Ашрафян, завершая свое выступление.
Маммологический скрининг в клинической практике
Сергей Павлович Прокопенко, кандидат медицинских наук, заведующий отделением комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Национального центра онкологии репродуктивных органов Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ "Научный медицинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, в начале своего доклада отметил, что раннее выявление РМЖ увеличивает 5-летнюю выживаемость при первой стадии данного онкозаболевания до 94%. Это способствует органосохраняющему, функционально щадящему лечению, обеспечивая пациенткам высокое качество жизни, а также экономит расходы на последующее лечение. По данным Городского фонда обязательного медицинского страхования г. Москвы, стоимость лечения запущенного рака в 14 раз выше стоимости лечения рака стадии.
Современный алгоритм диагностики заболеваний молочных желез регулируется рядом нормативных документов, согласно которым скрининг доброкачественных онкологических заболеваний делегирован врачам женских консультаций и смотровых кабинетов. Молодые женщины от 19 до 39 лет проходят клиническое обследование молочной железы в смотровом кабинете, женщины старше 39 лет - в рентгеновском маммографическом кабинете. При выявлении патологии проводится дообследование с применением инвазивных технологий. Если результаты оказываются в норме, женщин в возрасте 19-39 лет приглашают на повторный осмотр через 2 года, женщин старше 39 лет - через 1 год. В рамках рентгенологической маммографии оценивается один из общепризнанных факторов риска РМЖ - маммографическая плотность.
Известно, что высокая маммографическая плотность обнаруживается в 71% от всех случаев пролиферативной мастопатии и в 64% случаев от всех случаев РМЖ [4]. При маммографической плотности >75% риск РМЖ повышен в 4-6 раз.
До внедрения маммографии на поликлиническом этапе в России число ошибок при распознавании РМЖ достигало 36%. При этом РМЖ стадии выявляли только в 13-16% случаев, 50% больных погибали в первые 5 лет. В настоящее время маммографический скрининг обеспечивает органосберегающее лечение и высокую продолжительность жизни пациенток в 92-98% случаев диагностированного РМЖ. Благодаря скринингу выявляемость I-II стадии РМЖ повысилась до 69,5% [5]. Так, из 68 тыс. вновь выявленных больных РМЖ в 2016 г. опухоль категории T1 (диаметром 1 см) (согласно Международной TNM-классификации злокачественных опухолей) была диагностирована в 25% случаев, категории Т2 (диаметром от 2 см) - в 45% случаев, категории Т3 - в 21,5%, категории Т4 - в 8,2% случаев [6]. При этом у 70% обследованных были выявлены доброкачественные заболевания, своевременное лечение которых позволило снизить риск развития РМЖ.
Завершая выступление, С.П. Прокопенко перечислил 3 простых действия акушера-гинеколога, которые, по его мнению, позволят эффективно бороться с добро- и злокачественными заболеваниями молочной железы. Во-первых, на приеме акушер-гинеколог должен спрашивать каждую пациентку, беспокоит ли ее молочная железа. Во-вторых, направлять женщин моложе 39 лет для клинического обследования в смотровой кабинет, а старше 39 лет - на маммографию. И в-третьих, назначать пациенткам, в том числе имеющим высокие показатели маммографической плотности, препараты оптимальной патогенетической терапии.
Профилактика рака молочной железы: мифы и реалии
Различают необратимые (пол, возраст, генетические нарушения) и обратимые (образ жизни, метаболический синдром, пролиферативные процессы в молочной железе, повышенная маммографическая плотность и др.) факторы риска развития РМЖ. По мнению доктора медицинских наук Валерия Витальевича Родионова, заведующего отделением патологии молочной железы ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, наибольшее значение из всех факторов риска имеют генетический фактор, пролиферативные процессы и повышенная маммографическая плотность. Установлено, что врожденные и наследуемые мутации в гене BRCA1 повышают риск развития злокачественных опухолей молочной железы на 6787%, а атипичная гиперплазия молочной железы - в 4-5 раз.
Математическое моделирование играет важную роль в прогнозировании развития опухолевого процесса в молочной железе. Самая известная модифицированная NSABP-модель Гейла оценивает риск развития РМЖ по таким параметрам, как возраст пациентки, ее расовая принадлежность, возраст менархе и первых родов, число родственников первой линии родства с инвазивным РМЖ, количество биопсий молочной железы, наличие атипичной гиперплазии молочной железы. Если при предполагаемой продолжительности жизни в 10 лет 5-летний риск развития РМЖ >1,7%, женщина входит в группу высокого риска РМЖ.
Что можно порекомендовать женщине с высоким риском развития РМЖ? Выбор метода онкопрофилактики зависит от факторов риска, возраста, менопаузального статуса, сопутствующих заболеваний и предпочтений самой пациентки. В.В. Родионов подчеркнул, что в каждом конкретном случае врач обязан информировать пациентку о риске развития РМЖ, а также правдиво и всесторонне ознакомить больную с преимуществами и недостатками риск-редуцирующей терапии и хирургии.
Известно, что в 70-75% случаев РМЖ является гормонозависимой опухолью, поэтому блокирование рецепторов эстрогенов или прогестеронов с помощью соответствующих препаратов гормональной терапии может затормозить прогрессирование опухолевого заболевания. В настоящее время для лечения РМЖ применяются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (ЭР) - препараты тамоксифен и ралоксифен. Согласно обновленным рекомендациям Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений (National Comprehensive Cancer Network - NCCN, 2017), химиопрофилактика показана женщинам ≥35 лет в пре- и постменопаузе с высоким 5-летним риском развития РМЖ ≥1,7% (по модели Гейла) и наличием дольковой гиперплазии (Lobular Carcinoma in situ - LCIS) [7].
По данным метаанализа тамоксифен уменьшает риск прогрессирования РМЖ на 33%, а ралоксифен - на 59% [8]. Однако тамоксифен может назначаться женщинам как в пре-, так и в постменопаузе в отличие от ралоксифена, который разрешен только в постменопаузе. Ралоксифен имеет более благоприятный профиль безопасности, но не снижает риск развития неинвазивного рака. Тамоксифен в свою очередь не уменьшает риск развития ЭР-негативного РМЖ. В целом риск-редуцирующая терапия снижает риск развития РМЖ на 44%, а ЭР-положительного РМЖ - на 57%. Для профилактики РМЖ также могут быть использованы ингибиторы ароматазы - экземестан и анастрозол. 2 крупных клинических исследования продемонстрировали, что экземестан уменьшает риск развития РМЖ на 65%, а анастрозол - на 53% [9]. Эти препараты внесены в рекомендации Североамериканской ассоциации онкологов для профилактики РМЖ, однако FDA не зарегистрировало профилактику РМЖ в качестве показания для данных препаратов.
Данные метаанализа 4 масштабных исследований с участием 2,5 тыс. женщин с мутациями генов BRCA1/2 свидетельствуют о том, что риск-редуцирующая мастэктомия снижает риск развития РМЖ на 93% [10]. Согласно рекомендациям NCCN (2017), риск-редуцирующая мастэктомия показана женщинам с мутациями генов, ассоциированными с высоким риском развития РМЖ (BRCA1/2, CDH1, АТМ), женщинам с отягощенным семейным анамнезом при наличии LCIS или ранее проведенной лучевой терапии на грудную клетку в возрасте до 30 лет.
В целом ряде исследований оценивалась эффективность риск-редуцирующей овариэктомии у носительниц мутаций генов BRCA1/2. На основе полученных данных был сделан вывод о том, что риск-редуцирующая овариэктомия статистически достоверно снижает риск РМЖ у носительниц мутаций гена BRCA2 моложе 50 лет [11]. Если оптимальный возраст для проведения риск-редуцирующей мастэктомии не определен, то риск-редуцирующую овариэктомию можно проводить женщинам 35-40 лет после реализации репродуктивной функции. Для носительниц мутаций гена BRCA2 возрастной ценз увеличен до 45 лет.
Необходимо помнить, что, как и любое хирургическое вмешательство, риск-редуцирующие операции могут осложняться развитием нежелательных явлений. В исследованиях показано, что ранние хирургические осложнения после риск-редуцирующей мастэктомии с одномоментной реконструкцией регистрировались в 11% случаев, поздние - в 12% случаев, при этом в 9% случаев приходилось проводить повторную операцию.
Оценивая психологические аспекты, связанные с проведением риск-редуцирующей мастэктомии, исследователи методом анкетирования опросили 572 женщины, которым была выполнена профилактическая мастэктомия. Согласно полученным данным, 74% опрошенных не жалели о своем решении, 11% имели определенные сомнения в отношении правильности сделанного выбора, а 19% женщин сожалели о проведенной операции [12].
В своем выступлении В.В. Родионов также сделал акцент на безлекарственном методе профилактики РМЖ, который показан абсолютно всем женщинам. Он заключается в следовании принципам здорового образа жизни. Установлено, что нормализация массы тела, повышение физической активности и уменьшение употребления алкоголя на 40% снижают риск РМЖ у женщин в постменопаузе.
Заключение
Профилактика РМЖ включает немедикаментозные методы (нормализация веса, физическая активность, маммологический скрининг), а также медикаментозную терапию и риск-редуцирующую хирургию. Риск-редуцирующая терапия рекомендована женщинам с атипической пролиферацией молочной железы, дольковым раком LCIS, повышенной маммографической плотностью, а также носителям мутации гена BRCA2. Риск-редуцирующая хирургия показана носителям мутаций гена BRCA1 и женщинам с чрезвычайно отягощенным анамнезом.
Среди средств медикаментозной терапии особый интерес представляют препараты патогенетического действия, например, Индинол® Форто.
Активный компонент препарата индол-3-карбинол обладает выраженной эпигенетической противоопухолевой активностью. Установлено, что он обращает эпителиально-мезенхимальный переход, нормализует состояние молочных желез при мастопатии/повышенной маммографической плотности и препятствует развитию РМЖ. Препарат назначают по 1 капсуле 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 6 мес. (Впервые материал опубликован: Патология молочной железы - перспективы диагностики и лечения // Эффективная фармакотер. 2017. Вып. 44. Акуш. и гин. № 4. С. 34-40.)
Муйжнек Е.Л., кандидат биологических наук, Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В. и др. Индолкарбинол (Индинол Форто) - метод мультитаргетной терапии при циклической мастодинии // Акуш. и гин. 2013. № 7. С. 56-62.
2. Kalluri R., Weinberg R.A.The basics of epithelial-mesenchymal transition // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119 (6). Р. 1420-1428.
3. Retsky M., Demicheli R., Hrushesky W.J., Forget P., De Kock M., Gukas I., Rogers R.A., Baum M., Sukhatme V., Vaidya J.S. Reduction of breast cancer relapses with perioperative non-steroidal anti-inflammatory drugs: new findings and a review // Curr. Med. Chem. 2013. Vol. 20 (33). Р. 4163-4176.
4. Stone J., Dite G.S., Gunasekara A., English D.R., McCredie M.R., Giles G.G., Cawson J.N., Hegele R.A., Chiarelli A.M., Yaffe M.J., Boyd N.F., Hopper J.L. The heritability of mammographically dense and nondense breast tissue // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. Vol. 15 (4). Р. 612-617.
5. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017.
6. Национальное руководство по маммологии/ под ред. А.Д. Каприна, Н.И. Рожковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.
7. Daly M.B., Pilarski R., Berry M. et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/ Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017 // J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2017. Vol. 15 (1). Р. 9-20.
8. Cummings S.R., Tice J.A., Bauer S. et al. Prevention of breast cancer in postmenopausal women: approaches to estimating and reducing risk // J. Natl. Cancer Inst. 2009. Vol. 101 (6). Р. 384-398.
9. Goss P.E., Ingle J.N., Ales-Martinez J.E. et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364 (25). Р. 2381-2391.
10. Cuzick J., Sestak I., Forbes J.F., et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 383 (9922). Р. 1041-1048.
11. Hartmann L.C., Lindor N.M. The Role of Risk-Reducing Surgery in Hereditary Breast and Ovarian Cancer // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374 (5). Р. 454-468.
12. Kotsopoulos J., Huzarski T., Gronwald J. et al. Bilateral oopho-rectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. 2016. Vol. 109 (1). pii: djw177. doi: 10.1093/jnci/ djw177.
13. Hennekens C.H., DeMets D. The need for large scale randomized evidence without undue emphasis on small trials, their meta-analyses or subgroup analyses // JAMA. 2009. Vol. 302. 2361-2362.