Российская научно-практическая конференция "Гинекологическая эндокринология в возрастном аспекте: проблемы и решения"

Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2018. № 1. С. 103-108.

Патология молочной железы -перспективы диагностики и лечения

Высокий уровень заболеваемости раком молочной же­лезы (РМЖ) по-прежнему остается актуальной медико-соци­альной проблемой. Ежегодно в мире регистрируется более 1,5 млн новых случаев злокачественных новообразований молочной железы, причем все чаще заболевание обнаружи­вается у молодых активных женщин в возрасте 19-39 лет.

Почему растет заболеваемость РМЖ? На какие факторы риска развития РМЖ можно повлиять? Есть ли методы про­филактики РМЖ, учитывающие молекулярные механизмы развития опухолевого процесса? Эти и другие вопросы были рассмотрены в рамках сателлитного симпозиума компании "ИльмиксГрупп", посвященного перспективам диагностики и лечения доброкачественных и злокачественных заболе­ваний молочной железы.

Генетика и эпигенетика раннего канцерогенеза

Всеволод Иванович Киселев, доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель директора по науке Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр аку­шерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кула­кова" Минздрава России, в своем докладе подробно обсудил генетику и эпигенетику раннего канцерогенеза.

В начале своего доклада он отметил, что молочная же­леза - это своеобразный интракринный гормональный орган, в котором есть все необходимые ферменты для ло­кального синтеза и метаболизма эстрогенов. Как известно, эстрогены играют ключевую роль в малигнизации клеток молочной железы.

Главные метаболиты эстрадиола представлены в орга­низме в форме двух гидроксипроизводных эстрона: 2-гидро-ксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16-альфа-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1), - которые характеризуются противоположными биологическими свойствами. 2-ОНЕ1 обладает антипролиферативным эффектом, 16а-ОНЕ1, наоборот, стимулирует аномальный клеточный рост. Для поддержания нормального гормонального баланса необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16а-ОНЕ1 как минимум в 2 раза. При повышении уровня агрессивного метаболита 16а-ОНЕ1, интенсивно воздействующего на гормон-чув­ствительные ткани и расшатывающего систему гомеостаза, значимо возрастает риск возникновения РМЖ и рака шейки матки. Снизить уровень канцерогенного метаболита и нормализовать соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 в организме можно с помощью препаратов на основе индол-3-карбинола. Это вещество обладает уникальной избирательной противо­опухолевой активностью, влияющей на многие типы транс­формированных (опухолевых) клеток, включая трансформи­рованные клетки молочной железы. Результаты целого ряда исследований продемонстрировали эффективность индол-3-карбинола в лечении мастопатии, масталгии и других па­тологий молочной железы.

Необходимо понимать, что формирование злокаче­ственных изменений в молочной железе происходит на фоне патологических состояний (мастопатии, масталгии, мастодинии, повышенной маммографической плотности) -доказанных факторов риска РМЖ и первых предвестников тканевого неблагополучия в молочной железе. Доказано, что индол-3-карбинол после перорального приема в течение 3-6 мес нормализует соотношение метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, снижая риск малигнизации доброкаче­ственных дисплазий и развития РМЖ [1].

Потенциальными мишенями индол-3-карбинола на ранних стадиях перехода доброкачественного процесса в злокачественный также являются аномальные эпигене­тические изменения в клетках молочной железы. С нако­пления генетических и эпигенетических изменений начи­нается любое клинически регистрируемое злокачественное новообразование. В настоящее время известны 3 механизма эпигенетической регуляции, не затрагивающие первичную структуру ДНК, но существенно влияющие на экспрессию генов, контролирующих канцерогенез: онкогенов и генов противоопухолевой защиты. Это метилирование ДНК, моди­фикация гистонов хроматина и экспрессия некодирующих молекул микроРНК. За эпигенетическими нарушениями сле­дуют метаболические изменения (аномальный синтез сиг­нальных белков, кодируемых эпигенетически измененными генами).

Следующий этап, ведущий к канцерогенезу, - это нару­шение структуры/морфологии эпителиальной клетки, или эпителиально-мезенхимальный переход, - процесс, игра­ющий ключевую роль в опухолевой прогрессии и метастазировании. Трансформируясь в мезенхимальный фенотип, опу­холевые клетки становятся низкодифференцированными, утрачивают клеточную полярность (приобретают эллипти­ческую форму), а также способность прочно контактировать между собой (клеточную адгезию). Одновременно с этим они приобретают подвижность и миграционную активность (способность проникать в окружающие ткани), а также пре­одолевать барьер эндотелия, поступая в кровеносные или лимфатические сосуды. Запуск данной программы, способствующей эффективной инвазии и метастазированию в уда­ленные органы и ткани, дает опухолевым клеткам явные пре­имущества для выживания и распространения в организме.

Связь аномальных эпигенетических изменений, опос­редующих эпителиально-мезенхимальный переход, с по­следующим развитием злокачественных очагов доказана [2]. Важно учитывать, что эпигенетические модификации являются обратимыми, а следовательно, потенциально ре­гулируемыми. Эффективными модуляторами процесса эпителиально-мезенхимального перехода и одновременно веществами с доказанной эпигенетической активностью являются вещества природного происхождения - индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат.

Экспериментально установлено, что индол-3-карбинол, а также его физиологический метаболит - дииндолилметан подавляют эпителиально-мезенхимальный переход, таким образом, ингибируя миграцию опухолевых клеток и после­дующее метастазирование. Известно также, что индол-3-карбинол демонстрирует выраженную противоопухолевую эпигенетическую активность, воздействуя на все 3 меха­низма эпигенетической регуляции. Он ингибирует фермент ДНК-метилтрансферазу, а физиологический метаболит индол-3-карбинола (дииндолилметан) селективно ингибирует фермент гистондеацетилазу I типа. Оба индола мо­дулируют экспрессию микроРНК. Как отметил докладчик, под воздействием индол-3-карбинола клетка, попавшая в состояние мезенхимального статуса, не только останавли­вается в своем злокачественном развитии, но и с высокой вероятностью может вернуться к менее агрессивному эпи­телиальному фенотипу. "Благодаря препаратам на основе индол-3-карбинола мы можем остановить начальные про­цессы канцерогенеза и вернуться к здоровой физиологии молочной железы", - заключил профессор В.И. Киселев.

Рак молочной железы: первичная опухоль, метастатическая болезнь, прогноз

По словам академика РАН, доктора медицинских наук, профессора Льва Андреевича Ашрафяна, директора Инсти­тута онкогинекологии и маммологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинеко­логии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, несмотря на многолетние значительные усилия кли­нической онкологии, смертность от РМЖ во всем мире про­должает неуклонно расти, и прогнозы на ближайшее деся­тилетие неутешительны. В то же время сегодня обнаружены и хорошо изучены молекулярно-генетические и клеточные механизмы РМЖ, лежащие в основе опухолевой трансфор­мации и прогрессии; воздействуя на них можно значительно улучшить результаты лечения и существенно продлить жизнь онкобольных.

Согласно описанной более полувека назад математиче­ской модели канцерогенеза в молочной железе, среднее время удвоения эпителиальной опухолевой клетки состав­ляет 100 дней, а средний клеточный диаметр - 10 мкм. Сле­довательно, опухоль, имеющая диаметр 1-2 мм, будет раз­виваться в молочной железе в течение 5-10 лет, а объема, равного 1 см3 (именно такие опухоли в большинстве случаев диагностирует врач-онколог), опухоль достигнет за 10-15 лет. При этом важно, что уже на раннем доклиническом этапе опухоль существует и функционирует как полноценный зло­качественный процесс. Известно, что сосудистая система опухоли, обеспечивающая условия для развития метастати­ческой болезни, начинает формироваться уже вокруг микро­опухолей размером 103 клеток. Поэтому когда онколог при­ступает к лечению опухоли, достигшей массы 109-1013 клеток, он фактически имеет дело со злокачественным опухолевым процессом, который приобрел хроническое течение и устой­чивый системный характер.

Известно, что в основе опухолевой трансформации и прогрессии лежит совокупность базовых проканцерогенных биологических процессов, таких как неконтроли­руемая клеточная пролиферация, сниженный апоптоз, па­тологический неоангиогенез, инвазия, метастазирование и воспаление. В последние годы обозначились еще 2 горячие темы в фундаментальной онкологии: эпигенетика рака, описывающая аномальные эпигенетические нарушения в ходе процесса канцерогенеза, и опухолевые стволовые клетки. Согласно современным представлениям, активация минорной популяции туморогенных опухолевых ство­ловых клеток, устойчивых к стандартной химио- и радио­терапии, является главной причиной образования опухо­левых рецидивов и метастазов, а также развития опухолевой резистентности.

Академик Л.А. Ашрафян заострил внимание слушателей на двух важных патогенетических звеньях, опосредующих опухолевый процесс: на нестабильности генома (мутации, эпигенетические модификации) и на воспалении, без кото­рого невозможно развитие первичного опухолевого очага и метастатических опухолевых ниш и которое называют "дровами, брошенными в костер канцерогенеза". "Если воздействовать на эти механизмы с помощью средств пато­генетической терапии, в значительной степени можно регу­лировать и контролировать канцерогенез, а в идеале - бло­кировать его на длительное время", - пояснил докладчик.

Далее академик Л.А. Ашрафян коснулся важнейшего вопроса, касающегося процесса метастазирования РМЖ. Он отметил, что развитие метастатической болезни в целом характеризуется формированием 3 типов метастатических ниш: ниш с активной клеточной пролиферацией (клини­чески определяемый метастаз); ниш, в которых процессы пролиферации и апоптоза опухолевых клеток уравно­вешены (фаза развития опухоли без неоангиогенеза), и ниш в состоянии покоя, или дормантности (клиническая манифестация дормантных метастазов обычно наступает не ранее чем через 2 года после их образования). При этом тремя основными действующими компонентами злокаче­ственного процесса являются первичный опухолевый очаг, метастазы и циркулирующие опухолевые клетки, облада­ющие совокупностью генетических мутаций и эпигенетиче­ских нарушений. Эти компоненты способны формировать множество альтернативных сигнальных каскадов, обеспечи­вающих образование резистентных опухолевых клеточных клонов и, как следствие, развитие опухолевой химиорезистентности. Л.А. Ашрафян подчеркнул, что, как правило, при хирургическом вмешательстве удаляют все видимые очаги опухолевого процесса, однако нетронутым остается большой пласт канцерогенных механизмов, опосредованных цирку­лирующими опухолевыми клетками и дормантными микро­метастазами.

Почему же формируется опухолевый рецидив после успешно проведенного стандартного лечения - хирургиче­ской операции и химио-/радиотерапии? По мнению доклад­чика, это происходит потому, что между первичной опухолью и дормантным метастатическим очагом нарушается инфор­мационно-сигнальный баланс, что способствует усиленной экспрессии провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь формируют мощный пролиферативный импульс в дормантной метастатической нише [3].

Известно, что в большинстве случаев метастазирование РМЖ наблюдается через 24-28 мес после проведенного стандартного лечения. Второй пик обнаружения мета­статической болезни отмечается по прошествии 60 мес. "Мы блокируем только 1 удвоение опухолевых клеток, про­исходящее в течение 100 дней, а, для того чтобы прервать весь каскад предполагаемого метастатического процесса, нужно заблокировать как минимум 5-6 клеточных удвоений. Таким образом, мы не до конца реализуем математическую модель канцерогенеза", - пояснил академик Л.А. Ашрафян.

Докладчик подчеркнул, что в связи со всем вышеизло­женным особый интерес вызывает доказанная мультитаргетная противоопухолевая активность двух уникальных мо­лекул - индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата. Совместный противоопухолевый эффект индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата - активных компонентов пре­парата Промисан® - выражается в эффективном блокиро­вании всех основных механизмов канцерогенеза. При этом подавляется эстроген-зависимая и эстроген-независимая пролиферация, стимулируется избирательный апоптоз опу­холевых клеток, подавляется патологический неоангиогенез и воспаление. Кроме того, активируются процессы стабили­зации генома, восстанавливается нормальный уровень ДНК-метилирования опухоль-супрессорных генов, нормализу­ются процессы клеточной дифференцировки, уменьшается пул и снижается активность туморогенных опухолевых ство­ловых клеток. Таким образом, можно говорить о системном мультитаргетном и противоопухолевом действии препарата Промисан®, направленном на регуляцию ключевых меха­низмов канцерогенеза.

Далее Л.А. Ашрафян заметил: согласно результатам постмортального исследования 1993 г., рак in situ можно обна­ружить в молочной железе у 39% женщин в возрасте 40­50 лет, хотя клинически в этом возрастном диапазоне РМЖ диагностируется только у 1% больных. Это происходит, по­тому что опухоль растет поэтапно - этап активной клеточной пролиферации сменяется спящим, дормантным, состоянием опухолевого очага. Есть все основания ожидать, что своев­ременное назначение эффективных и безопасных препа­ратов с мультитаргетной противоопухолевой активностью, таких как Промисан®, позволит существенно повысить эф­фективность химиопрофилактики РМЖ, а также снизить уровень рецидивов и метастазов при данной опухолевой патологии.

"Необходимо в полной мере использовать шанс, который предоставляет нам современная наука, чтобы помочь нашим пациенткам сохранить жизнь и здоровье на как можно более долгий срок", - отметил академик Л.А. Ашрафян, завершая свое выступление.

Маммологический скрининг в клинической практике

Сергей Павлович Прокопенко, кандидат медицинских наук, заведующий отделением комплексной диагностики и интервенционной радиологии в маммологии Нацио­нального центра онкологии репродуктивных органов Мо­сковского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ "Научный меди­цинский исследовательский центр радиологии" Минздрава России, в начале своего доклада отметил, что раннее выяв­ление РМЖ увеличивает 5-летнюю выживаемость при первой стадии данного онкозаболевания до 94%. Это способствует органосохраняющему, функционально щадящему лечению, обеспечивая пациенткам высокое качество жизни, а также экономит расходы на последующее лечение. По данным Го­родского фонда обязательного медицинского страхования г. Москвы, стоимость лечения запущенного рака в 14 раз выше стоимости лечения рака стадии.

Современный алгоритм диагностики заболеваний мо­лочных желез регулируется рядом нормативных документов, согласно которым скрининг доброкачественных онкологи­ческих заболеваний делегирован врачам женских консуль­таций и смотровых кабинетов. Молодые женщины от 19 до 39 лет проходят клиническое обследование молочной железы в смотровом кабинете, женщины старше 39 лет - в рентге­новском маммографическом кабинете. При выявлении па­тологии проводится дообследование с применением инвазивных технологий. Если результаты оказываются в норме, женщин в возрасте 19-39 лет приглашают на повторный осмотр через 2 года, женщин старше 39 лет - через 1 год. В рамках рентгенологической маммографии оценивается один из общепризнанных факторов риска РМЖ - маммогра­фическая плотность.

Известно, что высокая маммографическая плотность об­наруживается в 71% от всех случаев пролиферативной масто­патии и в 64% случаев от всех случаев РМЖ [4]. При маммо­графической плотности >75% риск РМЖ повышен в 4-6 раз.

До внедрения маммографии на поликлиническом этапе в России число ошибок при распознавании РМЖ достигало 36%. При этом РМЖ стадии выявляли только в 13-16% случаев, 50% больных погибали в первые 5 лет. В настоящее время маммографический скрининг обеспечивает органосберегающее лечение и высокую продолжительность жизни пациенток в 92-98% случаев диагностированного РМЖ. Благодаря скринингу выявляемость I-II стадии РМЖ по­высилась до 69,5% [5]. Так, из 68 тыс. вновь выявленных больных РМЖ в 2016 г. опухоль категории T1 (диаметром 1 см) (согласно Международной TNM-классификации злока­чественных опухолей) была диагностирована в 25% случаев, категории Т2 (диаметром от 2 см) - в 45% случаев, категории Т3 - в 21,5%, категории Т4 - в 8,2% случаев [6]. При этом у 70% обследованных были выявлены доброкачественные заболевания, своевременное лечение которых позволило снизить риск развития РМЖ.

Завершая выступление, С.П. Прокопенко перечислил 3 простых действия акушера-гинеколога, которые, по его мнению, позволят эффективно бороться с добро- и злокаче­ственными заболеваниями молочной железы. Во-первых, на приеме акушер-гинеколог должен спрашивать каждую паци­ентку, беспокоит ли ее молочная железа. Во-вторых, направ­лять женщин моложе 39 лет для клинического обследования в смотровой кабинет, а старше 39 лет - на маммографию. И в-третьих, назначать пациенткам, в том числе имеющим высокие показатели маммографической плотности, препа­раты оптимальной патогенетической терапии.

Профилактика рака молочной железы: мифы и реалии

Различают необратимые (пол, возраст, генетические нарушения) и обратимые (образ жизни, метаболический синдром, пролиферативные процессы в молочной железе, повышенная маммографическая плотность и др.) факторы риска развития РМЖ. По мнению доктора медицинских наук Валерия Витальевича Родионова, заведующего отделением патологии молочной железы ФГБУ "Национальный медицин­ский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, наибольшее значение из всех факторов риска имеют генети­ческий фактор, пролиферативные процессы и повышенная маммографическая плотность. Установлено, что врожденные и наследуемые мутации в гене BRCA1 повышают риск раз­вития злокачественных опухолей молочной железы на 67­87%, а атипичная гиперплазия молочной железы - в 4-5 раз.

Математическое моделирование играет важную роль в прогнозировании развития опухолевого процесса в мо­лочной железе. Самая известная модифицированная NSABP-модель Гейла оценивает риск развития РМЖ по таким пара­метрам, как возраст пациентки, ее расовая принадлежность, возраст менархе и первых родов, число родственников первой линии родства с инвазивным РМЖ, количество био­псий молочной железы, наличие атипичной гиперплазии молочной железы. Если при предполагаемой продолжитель­ности жизни в 10 лет 5-летний риск развития РМЖ >1,7%, женщина входит в группу высокого риска РМЖ.

Что можно порекомендовать женщине с высоким риском развития РМЖ? Выбор метода онкопрофилактики зависит от факторов риска, возраста, менопаузального статуса, сопут­ствующих заболеваний и предпочтений самой пациентки. В.В. Родионов подчеркнул, что в каждом конкретном случае врач обязан информировать пациентку о риске развития РМЖ, а также правдиво и всесторонне ознакомить больную с преимуществами и недостатками риск-редуцирующей те­рапии и хирургии.

Известно, что в 70-75% случаев РМЖ является гормонозависимой опухолью, поэтому блокирование рецепторов эстрогенов или прогестеронов с помощью соответствующих препаратов гормональной терапии может затормозить прогрессирование опухолевого заболевания. В настоящее время для лечения РМЖ применяются селективные моду­ляторы эстрогеновых рецепторов (ЭР) - препараты тамоксифен и ралоксифен. Согласно обновленным рекоменда­циям Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений (National Comprehensive Cancer Network - NCCN, 2017), химиопрофилактика показана женщинам ≥35 лет в пре- и постменопаузе с высоким 5-летним риском развития РМЖ ≥1,7% (по модели Гейла) и наличием дольковой гипер­плазии (Lobular Carcinoma in situ - LCIS) [7].

По данным метаанализа тамоксифен уменьшает риск прогрессирования РМЖ на 33%, а ралоксифен - на 59% [8]. Однако тамоксифен может назначаться женщинам как в пре-, так и в постменопаузе в отличие от ралоксифена, ко­торый разрешен только в постменопаузе. Ралоксифен имеет более благоприятный профиль безопасности, но не снижает риск развития неинвазивного рака. Тамоксифен в свою очередь не уменьшает риск развития ЭР-негативного РМЖ. В целом риск-редуцирующая терапия снижает риск развития РМЖ на 44%, а ЭР-положительного РМЖ - на 57%. Для про­филактики РМЖ также могут быть использованы ингибиторы ароматазы - экземестан и анастрозол. 2 крупных клиниче­ских исследования продемонстрировали, что экземестан уменьшает риск развития РМЖ на 65%, а анастрозол - на 53% [9]. Эти препараты внесены в рекомендации Североа­мериканской ассоциации онкологов для профилактики РМЖ, однако FDA не зарегистрировало профилактику РМЖ в каче­стве показания для данных препаратов.

Данные метаанализа 4 масштабных исследований с участием 2,5 тыс. женщин с мутациями генов BRCA1/2 сви­детельствуют о том, что риск-редуцирующая мастэктомия снижает риск развития РМЖ на 93% [10]. Согласно реко­мендациям NCCN (2017), риск-редуцирующая мастэктомия показана женщинам с мутациями генов, ассоциированными с высоким риском развития РМЖ (BRCA1/2, CDH1, АТМ), жен­щинам с отягощенным семейным анамнезом при наличии LCIS или ранее проведенной лучевой терапии на грудную клетку в возрасте до 30 лет.

В целом ряде исследований оценивалась эффективность риск-редуцирующей овариэктомии у носительниц мутаций генов BRCA1/2. На основе полученных данных был сделан вывод о том, что риск-редуцирующая овариэктомия ста­тистически достоверно снижает риск РМЖ у носительниц мутаций гена BRCA2 моложе 50 лет [11]. Если оптимальный возраст для проведения риск-редуцирующей мастэктомии не определен, то риск-редуцирующую овариэктомию можно проводить женщинам 35-40 лет после реализации репро­дуктивной функции. Для носительниц мутаций гена BRCA2 возрастной ценз увеличен до 45 лет.

Необходимо помнить, что, как и любое хирургическое вмешательство, риск-редуцирующие операции могут ослож­няться развитием нежелательных явлений. В исследованиях показано, что ранние хирургические осложнения после риск-редуцирующей мастэктомии с одномоментной рекон­струкцией регистрировались в 11% случаев, поздние - в 12% случаев, при этом в 9% случаев приходилось проводить по­вторную операцию.

Оценивая психологические аспекты, связанные с про­ведением риск-редуцирующей мастэктомии, исследователи методом анкетирования опросили 572 женщины, которым была выполнена профилактическая мастэктомия. Согласно полученным данным, 74% опрошенных не жалели о своем решении, 11% имели определенные сомнения в отношении правильности сделанного выбора, а 19% женщин сожалели о проведенной операции [12].

В своем выступлении В.В. Родионов также сделал акцент на безлекарственном методе профилактики РМЖ, который показан абсолютно всем женщинам. Он заключается в сле­довании принципам здорового образа жизни. Установлено, что нормализация массы тела, повышение физической ак­тивности и уменьшение употребления алкоголя на 40% сни­жают риск РМЖ у женщин в постменопаузе.

Заключение

Профилактика РМЖ включает немедикаментозные ме­тоды (нормализация веса, физическая активность, маммо­логический скрининг), а также медикаментозную терапию и риск-редуцирующую хирургию. Риск-редуцирующая те­рапия рекомендована женщинам с атипической пролифера­цией молочной железы, дольковым раком LCIS, повышенной маммографической плотностью, а также носителям мутации гена BRCA2. Риск-редуцирующая хирургия показана носи­телям мутаций гена BRCA1 и женщинам с чрезвычайно отя­гощенным анамнезом.

Среди средств медикаментозной терапии особый ин­терес представляют препараты патогенетического действия, например, Индинол® Форто.

Активный компонент препарата индол-3-карбинол об­ладает выраженной эпигенетической противоопухолевой активностью. Установлено, что он обращает эпителиально-мезенхимальный переход, нормализует состояние молочных желез при мастопатии/повышенной маммографической плот­ности и препятствует развитию РМЖ. Препарат назначают по 1 капсуле 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 6 мес. (Впервые материал опубликован: Патология молочной железы - перспективы диагностики и лечения // Эффективная фармакотер. 2017. Вып. 44. Акуш. и гин. № 4. С. 34-40.)

Муйжнек Е.Л., кандидат биологических наук, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В. и др. Индолкарбинол (Индинол Форто) - метод мультитаргетной терапии при циклической мастодинии // Акуш. и гин. 2013. № 7. С. 56-62.

2. Kalluri R., Weinberg R.A.The basics of epithelial-mesenchymal transition // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119 (6). Р. 1420-1428.

3. Retsky M., Demicheli R., Hrushesky W.J., Forget P., De Kock M., Gukas I., Rogers R.A., Baum M., Sukhatme V., Vaidya J.S. Reduction of breast cancer relapses with perioperative non-steroidal anti-inflammatory drugs: new findings and a review // Curr. Med. Chem. 2013. Vol. 20 (33). Р. 4163-4176.

4. Stone J., Dite G.S., Gunasekara A., English D.R., McCredie M.R., Giles G.G., Cawson J.N., Hegele R.A., Chiarelli A.M., Yaffe M.J., Boyd N.F., Hopper J.L. The heritability of mammographically dense and nondense breast tissue // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. Vol. 15 (4). Р. 612-617.

5. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017.

6. Национальное руководство по маммологии/ под ред. А.Д. Ка­прина, Н.И. Рожковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016.

7. Daly M.B., Pilarski R., Berry M. et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/ Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017 // J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2017. Vol. 15 (1). Р. 9-20.

8. Cummings S.R., Tice J.A., Bauer S. et al. Prevention of breast cancer in postmenopausal women: approaches to estimating and reducing risk // J. Natl. Cancer Inst. 2009. Vol. 101 (6). Р. 384-398.

9. Goss P.E., Ingle J.N., Ales-Martinez J.E. et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364 (25). Р. 2381-2391.

10. Cuzick J., Sestak I., Forbes J.F., et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 383 (9922). Р. 1041-1048.

11. Hartmann L.C., Lindor N.M. The Role of Risk-Reducing Surgery in Hereditary Breast and Ovarian Cancer // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374 (5). Р. 454-468.

12. Kotsopoulos J., Huzarski T., Gronwald J. et al. Bilateral oopho-rectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Natl. Cancer Inst. 2016. Vol. 109 (1). pii: djw177. doi: 10.1093/jnci/ djw177.

13. Hennekens C.H., DeMets D. The need for large scale randomized evidence without undue emphasis on small trials, their meta-analyses or subgroup analyses // JAMA. 2009. Vol. 302. 2361-2362.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»